RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Volume: 20. (4 Suppl.1)

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Atualizaçao Terapêutica

Condicionamento anestésico e cardioproteçao

Anesthetic conditioning and cardioprotection

Leonardo Padovani Trivelato1; Raphael Faria-Silva2; Daniel Câmara de Rezende3

1. Anestesiologista do Hospital Felício Rocho
2. Mestre em Fisiologia e Farmacologia pela UFMG; Especialista em Clínica Médica; ME-CET Hospital Felício Rocho
3. TSA/SBA; Corresponsável CET Hospital Felício Rocho; Especialista em Clínica Médica e Medicina Intensiva

Endereço para correspondência

Av. do Contorno, 9.530 Bairro: Barro Preto
Belo Horizonte, MG - Brasil CEP: 30110-934
E-mail: danielrezende5@hotmail.com

Instituição: Serviço de Anestesiologia do Hospital Felício Rocho Belo Horizonte, MG - Brasil

Resumo

O envelhecimento populacional e suas consequências aumentaram progressivamente a necessidade de o médico anestesiologista realizar técnicas capazes de reduzir o risco cardiovascular durante o per e o pós-operatório. É cada vez mais forte a evidência dos benefícios anestésicos sobre o aparelho cardiovascular, por ativaçao de vias protetoras intracelulares. Esse benefício mimetiza a resposta do organismo frente a um evento isquêmico. Este artigo objetiva a descriçao dos fenômenos de pré e pós-condicionamento isquêmico e anestésico. Aborda as possíveis vias de ativaçao do fenótipo protetor das células, descrevendo e comentando as principais evidências experimentais e clínicas das quais dispomos no momento, tanto para o aparelho cardiovascular, quanto possíveis benefícios em outros órgaos e sistemas.

Palavras-chave: Doenças Cardiovasculares; Isquemia; Comportamento de Reduçao do Risco; Terapêutica; Anestésicos.

 

INTRODUÇAO

A isquemia miocárdica perioperatória e o infarto do miocárdio representam fatores de elevado risco para complicaçoes em pacientes cirúrgicos, incluindo aumento de mortalidade, aumento de tempo de permanência hospitalar, aumento do tempo de terapia intensiva e utilizaçao de recursos.1 O anestesiologista atual depara, muito frequentemente, com o paciente em risco de desenvolvimento de isquemia miocárdica no per ou pós-operatório. O aumento da expectativa de vida de uma populaçao que sofre de comorbidades como hipertensao arterial, diabetes mellitus e obesidade associadas a hábitos de vida como sedentarismo e tabagismo resulta frequentemente em doença coronariana.

Até o momento, o planejamento anestésico para prevençao e/ou reduçao de eventos isquêmicos enfoca medidas terapêuticas que atuam na balança oferta/consumo de oxigênio no miocárdio, como o uso de β-bloqueadores2 e α2-agonistas. Crescentes evidências sao encontradas na literatura, nas últimas duas décadas, de um novo alvo de atuaçao que leva em conta o metabolismo intracelular.

Em 1986, Murry et al.3 demonstraram, em estudo experimental com caes, que curtos períodos de isquemia (5') precedendo período de isquemia letal ou possível de causar necrose muscular miocárdica (40') era capaz de reduzir a área de infarto em 25% comparado a outro grupo submetido diretamente ao período mais longo de isquemia. Esse fenômeno de proteçao foi chamado de pré-condicionamento isquêmico. Os mesmos autores ressaltaram, posteriormente, que um único período de isquemia é suficiente para levar ao condicionamento miocárdico. Mostrou-se, ainda, mais interessante a reduçao da eficácia protetora se o tempo entre o primeiro e o segundo períodos de isquemia é superior a duas horas.4 Entretanto, se o intervalo entre o pré-condicionamento isquêmico e o período de isquemia se estende além de 24 horas, o fenótipo protetor retorna, apesar de com menos intensidade, fenômeno chamado segunda janela5, com duraçao estimada em três a quatro dias.

Dados experimentais reforçados por alguns ensaios clínicos mais recentes indicam que drogas como os anestésicos halogenados6 e a morfina possuem propriedades cardioprotetoras que vao além de seu efeito hemodinâmico. O uso dessas drogas parece induzir nas células do miocárdio uma resposta adaptativa semelhante àquela provocada pelo pré-condicionamento isquêmico. Apesar de ainda nao plenamente compreendido, vias de sinalizaçao celular com características protetoras parecem ser ativadas pelo uso dessas drogas.

Seguindo a descriçao inicial realizada por Murry et al.3, em 1986, o número de estudos que tratam do assunto na literatura médica ultrapassa 5.000 publicaçoes, o que destaca o interesse em buscar estratégias para lidar com esses pacientes de altíssimo risco e, mais especificamente, estudar o fenômeno do pré-condicionamento. Logo, tornou-se claro que o pré-condicionamento é poderosa ferramenta de proteçao miocárdica, sendo extremamente reprodutível nos diversos estudos e em diferentes espécies.7

Este artigo objetiva a descriçao dos fenômenos de pré e pós-condicionamento isquêmico e anestésico, abordando as possíveis vias de ativaçao do fenótipo protetor celular, descrevendo e comentando as principais evidências experimentais e clínicas de que dispomos no momento.

 

ISQUEMIA-REPERFUSAO

A isquemia reduz a força contrátil dos miócitos em segundos e interrompe a contraçao em poucos minutos. Na persistência da isquemia por mais de 15 minutos, ocorrem necrose e morte celular (apoptose) progressiva, mesmo se o suprimento sanguíneo for restituído. Ainda que o insulto isquêmico nao desencadeie necrose e morte celular, a funçao contrátil nao retorna imediatamente na reperfusao, permanecendo um déficit chamado miocárdio hibernante.

Durante o evento isquêmico, as células cardíacas sao expostas a uma série de eventos sequenciais, deletérios ao parênquima, que podem ser divididos em dois momentos: a isquemia e a reperfusao. Parece que o dano causado pela reperfusao é proporcional ao dano causado pela isquemia.8 A rápida restauraçao do fluxo sanguíneo (reperfusao) do tecido em sofrimento é o tratamento mais eficaz para o salvamento do tecido. Com a interrupçao da isquemia busca-se nao só o salvamento do tecido em sofrimento, como também a prevençao (ou atenuaçao) de todos os processos posteriores a ela, como, por exemplo, a induçao da apoptose celular ou morte celular programada. No entanto, durante o período de reperfusao do tecido isquêmico, existe grande potencial de induçao de lesao adicional, o que ocorre pela liberaçao de elementos tóxicos presentes no parênquima em sofrimento. Apesar de a reperfusao representar o final do processo isquêmico e ser essencial para a restauraçao das funçoes normais da célula, esta pode paradoxalmente amplificar a lesao secundária ao processo isquêmico. Clinicamente, nao é possível distinguir um processo do outro. Além disso, como a isquemia é frequentemente acompanhada de reperfusao, as lesoes celulares sao chamadas indistintamente de lesoes de isquemia-reperfusao.

Em situaçoes de isquemia, a oferta de oxigênio regional está abaixo das necessidades metabólicas teciduais, o que resulta na depleçao de reservas celulares de adenosina trifosfato (ATP). A consequência é a reduçao na eficiência das bombas de sódio (Na+) e potássio (K+) dependentes de ATP, com aumento dos níveis de Na+ intracelular. Hidrogênio iônico (H+) intracelular acumula-se como resultado da diminuiçao na eliminaçao de resíduos metabólicos, da diminuiçao da oxidaçao mitocondrial de NADH2 e da quebra do ATP. O acúmulo de H+ intracelular promove aumento da troca de H+ por Na+ como tentativa de manter o pH celular, elevando os níveis intracelulares de Na+, o que causa aumento nos níveis intracelulares de cálcio (Ca+2) devido à troca de Na+ por Ca+2. Níveis aumentados de Ca+2 intracelular promovem ativaçao de cinases proteicas, com degradaçao de proteínas e fosfolípides e diminuiçao da força máxima dos miofilamentos cálcio-dependentes. A produçao de radicais livres derivados dos neutrófilos e mitocôndrias também contribui para a degradaçao de proteínas e fosfolípides. Na reperfusao, o H+ é rapidamente reduzido, alcançando níveis normais; e o Na+ intracelular é trocado pelo Ca+2 extracelular para equilibrar o potencial eletroquímico transmembrana, acentuando a sobrecarga intracelular de Ca+2. Essa sobrecarga parece ativar enzimas proteolíticas seletivas, resultando em proteólise das miofibrilas. Associadamente, verifica-se importante aumento na produçao de radicais livres de oxigênio (superóxido, hidroxila e peróxido de hidrogênio) devido à reperfusao, com lesao de todos os componentes celulares de maneira indistinta, aumentando as lesoes celulares induzidas pela isquemia.9

 

MECANISMOS DO PRÉ-CONDICIONAMENTO ISQUÊMICO DO MIOCARDICO

Curtos períodos isquêmicos sao capazes de induzir a liberaçao de substâncias como adenosina, bradicinina, endotelina e endorfinas. Essas substâncias ligam-se a seus receptores de membrana acoplados à proteína G (GPCR) nos cardiomiócitos e desencadeiam uma série de processos intracelulares em cascata, que incluem liberaçao de espécies reativas de oxigênio (ROS), ativaçao de fosfatidilinositol-3-cinase (PI-3-K)-Akt e cinase extracelular sinal regulada (Erk 1/2), a transcriçao de fatores induzidos pela hipóxia (HIF 1) e atenuaçao da ativaçao do fator nuclear κβ.10 A ativaçao desses mediadores converge na mitocôndria, onde se abrem canais de potássio ATP-dependentes, um dos componentes principais no processo de condicionamento miocárdico. A abertura desses canais de potássio ATP-dependentes ocasiona o efluxo celular de K+, impedindo o influxo de Ca++ e seu acúmulo no intracelular, um dos principais mecanismos da apoptose celular.10 Outras cinases sinalizadoras, como a proteína cinase C (PKC), sao ativadas. A PKC é uma das responsáveis pelo fenômeno de memória do tecido cardíaco isquêmico, participando, entao, da segunda janela do pré-condicionamento.

 

PRÉ-CONDICIONAMENTO ANESTÉSICO

Apesar de o pré-condicionamento ser inicialmente descrito como resposta a um estímulo isquêmico, logo surgiram estudos mostrando que o fenótipo cardioprotetor poderia ser induzido por outros estímulos.

Diversos agentes farmacológicos parecem estar envolvidos em um processo de proteçao do tecido miocárdico que mimetize o pré-condicionamento isquêmico, muitos dos quais com relevância clínica. Agonistas de GPCR, como a adenosina, bradicinina, agonistas α-adrenérgicos, muscarínicos, endotelina, agonistas opioides, doadores de óxido nítrico e inibidores da fosfodiesterase (PDE) produzem efeito semelhante ao do pré-condicionamento isquêmico.

O pré-tratamento com drogas inibidoras da HMG-CoA-redutase (estatinas) mostrou-se capaz de reduzir a lesao de isquemia-reperfusao em animais submetidos à oclusao de vasos coronarianos, melhorando a funçao ventricular e a perfusao tecidual11, mesmo sem haver reduçao dos níveis séricos de colesterol.

Pelo menos três classes de agentes anestésicos, incluindo os opioides, anestésicos halogenados (AH) e hipnóticos do grupo etanol (hidrato de cloral), apresentaram propriedades como agentes indutores de pré-condicionamento miocárdico. Destacam-se, entre eles, os opioides e anestésicos halogenados em funçao do uso frequente em anestesia clínica, representando poderosa ferramenta de prevençao ou modulaçao de eventos isquêmicos no perioperatório.

O potencial para proteçao miocárdica dos anestésicos halogenados é conhecido antes mesmo do desenvolvimento do conceito de condicionamento miocárdico. Em 1988, Waltier et al.12 demonstraram que o pré-tratamento com halotano ou isoflurano melhorava a funçao ventricular após 15 minutos de oclusao da artéria coronária descendente anterior em caes. Alguns anos depois, Cason et al.13 evidenciaram que a curta exposiçao a concentraçoes clínicas de isoflurano anterior a um período de isquemia desencadeava uma resposta sinalizadora celular que protegia o miocárdio contra a injúria isquêmica, introduzindo o conceito de pré-condicionamento anestésico. Desde entao, crescente número de estudos experimentais salientou, de forma inequívoca, que a exposiçao a anestésicos halogenados previamente a um episódio isquêmico é capaz de proteger o miocárdio contra a injúria de isquemia-reperfusao, com melhor recuperaçao da funçao contrátil e reduçao da área de infarto. Esses efeitos benéficos no miocárdio hibernante ou isquêmico já foram descritos para todos os anestésicos halogenados de uso clínico.

O pré-condicionamento anestésico tem comportamento semelhante ao pré-condicionamento isquêmico, verificando-se uma primeira janela (até 2-3 horas) altamente eficaz contra a lesao isquemia-reperfusao e inibiçao da apoptose celular e uma segunda janela (após 24 e até 72 horas), com grande potencial para melhora da funçao contrátil do miocárdio, reduzindo a ocorrência do miocárdio hibernante. Existem fortes indícios de que a proteçao ocasionada pelos agentes anestésicos halogenados é diretamente proporcional ao tempo e concentraçao de exposiçao à droga.14

Aparentemente, a induçao desse fenótipo protetor, tanto pelo estímulo isquêmico como pela exposiçao a agentes halogenados, parece compartilhar várias fases, apesar de nao plenamente compreendidas. A sequência de eventos parece iniciar-se com a produçao de reduzida concentraçao de espécies reativas de oxigênio (ROS), com subsequente ativaçao de várias proteases, como a proteína quinase C (pkC) e MAPK. A açao primária desses mensageiros intracelulares parece ser os canais de potássio ATP-dependentes presentes na membrana celular e na parede mitocondrial, concorrendo para a normalizaçao da homeostase do cálcio nas células.

 

EVIDENCIAS CLINICAS

Uma questao-chave a ser respondida é até que ponto os efeitos cardioprotetores dos anestésicos halogenados observados nos diversos estudos experimentais sao aplicáveis na prática clínica. Um grande obstáculo na realizaçao de trabalhos para resolver tal questao é a necessidade de ocorrência de isquemia miocárdica de maneira previsível e reprodutível para aplicaçao de protocolos de pré-condicionamento miocárdico anestésico. A cirurgia cardíaca representa o modelo mais próximo do ideal para aplicaçao de tais protocolos, apesar das inúmeras variáveis envolvidas.

Em contraste com as fortes evidências encontradas em estudos experimentais, os ensaios clínicos abordando protocolos de pré-condicionamento mostraram resultados variáveis. Em boa parte deles, a análise de parâmetros indiretos - como concentraçao de Ck-MB e troponina I (marcadores de lesao miocárdica), necessidade de suporte inotrópico no pós-operatório, tempo de permanência em terapia intensiva e hospitalar - foi favorável aos anestésicos halogenados em comparaçao com uma técnica de anestesia venosa total (TIVA).15-18 Entretanto, faltam dados que sustentem de maneira inequívoca a reduçao de morbimortalidade com uso de anestésicos halogenados no peroperatório.

Seccareccia et al.19 conduziram estudo longitudinal de 34.310 cirurgias de revascularizaçao miocárdica, realizado em 64 centros italianos de cirurgia cardíaca entre 2002 e 2004. Eles estimaram taxa de mortalidade risco-ajustada para cada centro. Outra pesquisa nacional italiana nos mesmos 64 centros investigou quando o uso de anestésicos voláteis naquele período descrito mostrava correlaçao com a taxa de mortalidade risco-ajustada. Concluíram que a mortalidade risco-ajustada para 30 dias é significantemente menor quando os anestésicos halogenados sao usados durante cirurgia cardíaca. Isoflurano, a droga mais barata e antiga entre aquelas incluídas no estudo, mostrou os resultados mais consistentes. Em particular, a taxa de mortalidade risco-ajustada foi mais baixa naqueles centros que usam anestésicos halogenados na maioria de seus procedimentos cirúrgicos cardíacos e mais alta naqueles centros que usam anestesia venosa total na maioria de seus procedimentos20.

Metanálise recentemente publicada por Landoni et al.21 enfatizou que desflurano e sevoflurano reduzem a mortalidade (4/977[0,4%] no grupo AH x 14/872[1,6%] no grupo TIVA, OR = 0,31[0,12-0,80], p=0,02) e a incidência de infarto do miocárdio (24/979[2,4%] no grupo AH x 45/874[5,1%] no grupo TIVA, OR = 0,51[0,32-0,84], p=0,02) no pós-operatório de cirurgia cardíaca, com significantes vantagens em termos de liberaçao de troponina, necessidade de suporte inotrópico, tempo de ventilaçao mecânica e terapia intensiva e permanência hospitalar. Esse foi o primeiro estudo a mostrar que a escolha de um anestésico específico pode resultar em reduçao na taxa de mortalidade e morbidade em pacientes cirúrgicos. Os autores identificaram 22 estudos randomizados que comparavam anestesia venosa total (TIVA) com um plano que incluía a administraçao de desflurano ou sevoflurano em pacientes candidatos à cirurgia cardíaca sem restriçao de dose e tempo de administraçao. Os 22 trabalhos incluíram 1.922 pacientes (904 randomizados para TIVA e 1.018 randomizados para sevoflurano ou desflurano). Foram realizados 15 estudos em CRVM com CEC, seis em CRVM sem CEC e apenas um em cirurgia de troca mitral.

Entretanto, permanece controverso o quanto os anestésicos halogenados melhoram os resultados em cirurgia cardíaca. Em estudo retrospectivo nao randomizado incluindo 10.535 pacientes de cirurgia cardíaca, Jakobsen et al.22 compararam sevoflurano com TIVA, nao encontrando diferenças entre os grupos. Apenas os pacientes sem angina pré-operatória ou IAM recente tiveram reduçao da mortalidade pós-operatória. Esse estudo carrega uma série de limitaçoes em seu desenho, mas trata de elevado número de pacientes e seus resultados nao podem ser desprezados.

Previamente à publicaçao do estudo de Landoni, outras duas metanálises23, 24 incluindo estudos comparando os resultados em CRVM com uso de anestésicos halogenados nao exibiram benefícios consistentes em termos de mortalidade e ocorrência de IAM pós-operatório. Symons et al.23 identificaram 27 estudos em pacientes submetidos à CRVM com e sem CEC, todos eles comparando uma técnica de TIVA com uso de anestésico halogenado (desflurano, enflurano, isoflurano, sevoflurano). O grupo que recebeu anestésicos halogenados ressaltou índice cardíaco significativamente superior ao grupo TIVA no período pós-CEC, reduçao de necessidade de suporte inotrópico, do tempo de ventilaçao mecânica, do tempo de internaçao hospitalar e da dosagem de troponina no período pós-operatório. Entretanto, nao houve diferença no que se refere à taxa de mortalidade e à ocorrência de IAM pós-operatório. Yu et al.24 encontraram 32 estudos nos quais era possível identificar um ou mais grupos de pacientes candidatos à CRVM com técnica anestésica envolvendo uso de anestésicos halogenados (halotano, enflurano, isoflurano, desflurano e sevoflurano) e grupos-controles de TIVA com o total de 2.841 pacientes alocados. Esses autores referiram reduçao estatisticamente significativa na diminuiçao de dosagem de troponina no pós-operatório no subgrupo de pacientes que usaram desflurano e sevoflurano, suscitando a possibilidade de diferença entre o potencial protetor entre os anestésicos halogenados. No subgrupo que usou enflurano, houve aumento significativo na taxa de IAM pós-operatório, levantando a dúvida se esse halogenado específico é dotado de capacidade de induçao de condicionamento miocárdio e proteçao cardíaca. Houve baixa incidência de mortalidade de todas as causas no grupo randomizado para uso de anestésicos halogenados, mas tal diferença nao atingiu significância estatística.

Todos esses estudos carregam limitaçoes inerentes à metodologia de trabalho utilizada. A agrupaçao de pequenos trabalhos de instituiçoes diferentes, em épocas diferentes, com protocolos de tratamento diversos e a realizaçao de alguns deles mesmo antes do conhecimento da ocorrência de pré-condicionamento anestésico dificultam as conclusoes em relaçao à aplicaçao clínica do fenômeno de condicionamento miocárdico anestésico.

 

POS-CONDICIONAMENTO

Para obtençao de seu potencial cardioprotetor, o pré-condicionamento deve ser implementado antes da injúria isquêmica, o que limita sua aplicaçao a situaçoes em que o período de isquemia possa ser antecipado, como é o caso da cirurgia cardíaca. Grande esforço tem sido despendido no estudo da instituiçao tanto do condicionamento isquêmico como anestésico após o ápice do período isquêmico ou durante a reperfusao. Tal medida terapêutica tem sido chamada de pós-condicionamento, conceito inicialmente introduzido por Zao et al.25, que demonstraram reduçao da área de infarto com a instituiçao de três períodos de 30 segundos de oclusao da artéria descendente anterior posteriormente ao período de oclusao sustentada de uma hora. A aplicaçao desse protocolo proporcionou aos autores resultados em termos de reduçao da área de infarto semelhantes aos encontrados em estudos experimentais com o pré-condicionamento isquêmico.

Analogamente ao condicionamento isquêmico, os anestésicos halogenados têm comprovado potencial cardioprotetor quando instituídos durante o período de reperfusao, o que tem sido chamado de pós-condicionamento anestésico.

O fenômeno de pós-condicionamento acontece num estágio precoce da reperfusao e envolve diversos mediadores: adenosina, a via do óxido nítrico e do GMPc, canais de potássio ATP-dependentes mitocondriais e vias de cinases de reperfusao (através da PI3-K/Akt e MAP cinases) .26 A maioria das intervençoes que minimizam a destruiçao celular causada pela reperfusao parece ser mediada pela induçao da síntese de óxido nítrico. A induçao da via de pós-condicionamento pela bradicinina também parece ser mediada pela ativaçao do óxido nítrico sintase.26

Outro mecanismo de ativaçao do pós-condicionamento depende da ativaçao dos canais de potássio ATP-dependentes nas mitocôndrias. O uso de agentes que bloqueiam esses canais (como a glibenclamida) é capaz de abolir o efeito protetor isquêmico. Outra via fundamental é pela ativaçao da proteína cinase dependente de cGMP (PKG). Os efeitos de muitas intervençoes realizadas no momento de reperfusao baseiam-se na ativaçao dessas chamadas "vias de sobrevivência" dos tecidos em sofrimento. Essas vias incluem a sinalizaçao mediada pela insulina e outros fatores de crescimento. É importante enfatizar a importância da manutençao de um meio ácido durante a reperfusao como mecanismo que reduz a depuraçao de substâncias cardioprotetoras que estao presentes no tecido em sofrimento, evitando a lesao celular irreversível.

Acredita-se que os períodos curtos de isquemia mantêm o pH tecidual baixo enquanto o coraçao passa a ser reoxigenado. Em meio ácido, nao há a formaçao de poros na membrana mitocondrial, que levariam essa estrutura intracelular à destruiçao. O pH baixo inibe a formaçao de poros, enquanto a transduçao de sinais intracelulares ativada pela isquemia pode condicionar o coraçao.

 

ANTICONDICIONAMENTO

Já foram descritos elementos que sao capazes de retardar ou mesmo contrapor o desenvolvimento do pré-condicinamento. O envelhecimento, por exemplo, já foi descrito em algumas espécies animais como um impedimento. No entanto, ainda nao há evidências de que o envelhecimento possa ser um fator restritivo ao pré-condicionamento em humanos.27

Em pacientes diabéticos, comumente encontrados no grupo de coronariopatas, o pré-condicionamento também pode ser inibido. Esses pacientes apresentam mais suscetibilidade do coraçao às lesoes induzidas pelo processo de isquemia/reperfusao, sugerindo interferência do diabetes nas vias da cardioproteçao. Nao está claro se toda a cascata está corrompida nesse perfil de pacientes ou se isso ocorre em apenas um passo do processo. Em trabalhos experimentais, houve a necessidade de expor o coraçao ao maior número de eventos isquêmicos para que o coraçao diabético pudesse adaptar-se e promover o pré-condicionamento.

Também em pacientes diabéticos, o uso de certas classes de drogas pode contrapor-se ao desenvolvimento do fenótipo protetor. A abertura dos canais de potássio ATP-dependentes é um passo crítico na via de sinalizaçao para deflagrar o processo. Muitos coronariopatas também diabéticos sao tratados com bloqueadores dos canais de potássio (glibenclamida, tolbutamida), que estimulam a liberaçao de insulina pelo pâncreas. O uso de secretagogos de insulina pelos diabéticos parece aumentar seu risco cardiovascular. Essas drogas aumentam a mortalidade cardiovascular em pacientes submetidos à angioplastia.26 Esses pacientes seriam resistentes a qualquer técnica de condicionamento que dependesse da ativaçao dos canais de potássio. Ao contrário da glibenclamida, o uso de um antagonista mais seletivo para os canais de potássio nas ilhotas pancreáticas, como a glimepirida, parece promover menos interferência nas vias de sinalizaçao.

Existem diversos agentes que sao capazes de bloquear o pré-condicionamento isquêmico, como inibidores de cinases e antagonistas de receptores opioides.28 Os receptores do subtipo δ1 parecem ser os principais envolvidos no mecanismo de condicionamento.29

Esses agentes podem eliminar a proteçao induzida pelo pré-condicionamento, sem, no entanto, aumentar a área de infarto no coraçao nao pré-condicionado. O coraçao voltaria ao seu estado basal, sujeito a um evento isquêmico sem a adaptaçao, como um estado nao condicionado. É importante salientar o fato de que a ativaçao de um determinado receptor, mesmo que temporária, pode regredir o tecido cardíaco a um estado nao condicionado, aumentando a vulnerabilidade à necrose tecidual.

 

PRÉ-CONDICIONAMENTO ANESTÉSICO EM CIRURGIA NAO CARDIACA

Apesar de a American Heart Association/American College of Cardiology30 indicar o uso de anestésicos halogenados no peroperatório de cirurgia nao cardíaca em pacientes de alto risco para isquemia miocárdia, nao existem dados na literatura que defendam o uso de tal estratégia de maneira definitiva. O benefício demonstrado em pacientes submetidos à CRVM sem CEC com uso de anestésicos halogenados pode inferir a possibilidade de extensao de tal benefício a pacientes submetidos à cirurgia nao cardíaca. Entretanto, essa afirmativa ainda aguarda confirmaçao por ensaios clínicos.

Fochi et al.31, em metanálise incluindo 79 estudos envolvendo 6.219 pacientes em cirurgia nao cardíaca (2.768 pacientes para TIVA e 3.541 para desflurano ou sevoflurano em seu plano anestésico), nao registraram a ocorrência de IAM ou morte no pós-operatório em nenhum dos grupos. Deve ser ressaltado que nenhum dos estudos alocados foi realizado com o intuito de avaliar a ocorrência de eventos cardíacos maiores.

 

PERSPECTIVAS

Sao crescentes as evidências de que a deflagraçao de mecanismos adaptativos em nível celular desencadeados, seja pelo insulto isquêmico seja pelo uso de drogas, é uma via de atuaçao promissora no atendimento a pacientes de alto risco de desenvolvimento de isquemia miocárdica.

Novas linhas de pesquisa indicam que tais mecanismos adaptativos nao estao presentes exclusivamente nos cardiomiócitos, mas em outros tipos de células, como cérebro, retina, medula espinhal, fígado, rim, estômago e intestino.32-35 Sendo assim, a atuaçao pelos mecanismos de pré e pós-condicionamento podem inibir ou atenuar a lesao de isquemia-reperfusao em outros órgaos, o que se tem chamado de condicionamento remoto.

A confirmaçao dessas propriedades em estudos prospectivos randomizados e multicêntricos em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca e nao cardíaca abre inúmeras possibilidades de atuaçao. A aplicaçao de técnicas de pré e pós-condicionamento em transplantes, por exemplo, oferece nova janela de atuaçao, que pode influenciar de maneira objetiva a funçao dos diversos órgaos no receptor.

 

CONCLUSAO

Os anestésicos halogenados, os opioides e as estatinas mimetizam o pré-condicionamento isquêmico, um poderoso fenômeno cardioprotetor descrito há mais de 20 anos, que representa resposta adaptativa celular a curtos períodos de isquemia, promovendo proteçao contra um período de isquemia prolongado subsequente. Uma questao chave é quando os efeitos cardioprotetores desses anestésicos sao clinicamente aplicáveis e associados à melhora da funçao cardíaca e, consequentemente, melhor prognóstico em pacientes com doença coronariana.

Os dados disponíveis na literatura atualmente comprovam a ideia de que esses efeitos protetores dos anestésicos sao dependentes da interaçao de fatores, que incluem protocolos de administraçao, escolha de agentes específicos, uso concomitante de outras drogas e o manuseio adequado das variáveis determinantes da balança oferta/consumo de oxigênio.

Aguarda-se a realizaçao de grandes estudos randomizados e multicêntricos incluindo pacientes submetidos à cirurgia cardíaca e pacientes de alto risco submetidos à cirurgia nao cardíaca, para demonstraçao definitiva da aplicaçao clínica dessas propriedades de cardioproteçao induzidas pelo condicionamento anestésico.

 

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