RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Volume: 20. Esp

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Relato de Caso

Doença de Wilson (degeneraçao hepatolenticular): revisao bibliográfica e relato de caso

Wilson's disease (hepatolenticular degeneration): revision and case report

Afonso Carlos da Silva1; Ana Paula Colósimo2; Débora Salvestro3

1. Prof. Titular do Departamento de Clínica Médica do Hospital Escola de Itajubá - MG, Brasil
2. Residente de Clínica Médica do Hospital Escola de Itajubá - MG, Brasil
3. Médica formada pela Faculdade de Medicina de Itajubá

Endereço para correspondência

Ana Paula Colósimo
Rua Miguel Braga, 631, Bairro Boa Vista
Itajubá - MG, Brasil CEP: 37505-030
E-mail: colosimo@uol.com.br

Recebido em: 25/09/2008
Aprovado em: 03/03/2009

Instituiçao: Hospital Escola de Itajubá - MG, Brasil

Resumo

Este estudo faz, inicialmente, revisao dos aspectos mais atuais referentes a conceito, quadro clínico, diagnóstico e tratamento do distúrbio metabólico do cobre, definido como doença de Wilson. E relata o caso clínico de um jovem acometido de uma sequência de sintomas superpostos de origem gastrintestinal, neurológico e psiquiátrico. Pela multiplicidade e gravidade dos sintomas, teve o diagnóstico final de transtorno psicótico agudo polimórfico, com intensa inibiçao psicomotora. A partir de uma análise integrada dos exames já solicitados, suspeitou-se de um distúrbio metabólico de origem hereditária ou adquirida que justificasse simultaneamente os sintomas. O distúrbio da excreçao do cobre, doença de Wilson, veio justificar toda a sintomatologia referida e foi confirmado a partir da dosagem sanguínea baixa de ceruloplasmina e da presença dos anéis de Kaiser-Fleischer na córnea do paciente.

Palavras-chave: Cobre; Degeneraçao Hepatolenticular/diagnóstico; Degeneraçao Hepatolenticular/terapia;

 

O diagnóstico de doença de Wilson em pacientes com distúrbios digestivos (cirrose hepática), disfunçao neurológica e distúrbios psiquiátricos simultâneos inexplicáveis deverá ser sempre aventado porque o tratamento precoce evitará prejuízos orgânicos graves e permanentes, principalmente para o fígado e cérebro. O tratamento específico foi iniciado e a manutençao do mesmo tem provocado melhoras significativas e progressivo recrudescimento dos sintomas, reintegrando o paciente, a família e a sociedade.

 

INTRODUÇAO: ASPECTOS DO METABOLISMO DO COBRE

O estudo do cobre data de 1816, quando Bucholz1 constatou ser este um dos componentes dos tecidos vegetais e animais, porém a prova de sua essencialidade como nutriente foi dada em 1928, quando se demonstrou que ratos desmamados e alimentados exclusivamente com dieta láctea tornavam-se anêmicos e nao reagiam à administraçao terapêutica de ferro se nao recebessem cobre simultaneamente.2 O cobre é absorvido principalmente em nível gástrico e duodenal3 aproximadamente 15 minutos após sua administraçao oral. No sangue, liga-se inicialmente a aminoácidos e albumina, sendo transportado para os diversos tecidos.4

Após a absorçao, 60 a 90% do cobre absorvido serao transportados ao fígado (principal órgao armazenador) e o restante será recolhido por células eritrocitárias, cerebrais (contém grandes quantidades) e renais.5 Nas células hepáticas, uma fraçao menor do cobre será requerida para a síntese de proteínas cúpricas (Tabela 1). Após um a dois dias de sua absorçao o cobre acha-se fortemente ligado, em torno de 93%, à ceruloplasmina6 e os 7% restantes ligados fracamente à albumina e aos aminoácidos7. O cobre viável para as células virá entao da albumina e aminoácidos.

 

 

Cerca de 80% do cobre sao excretados por via biliar8, 16% passam diretamente através da parede intestinal e 4% sao excretados pela urina.7 A reabsorçao do cobre intestinal (circulaçao entero-hepática) é praticamente nula.9

 

DOENÇA DE WILSON (DW)

 

1- DEFINIÇAO

A doença de Wilson, degeneraçao hepatolenticular, é distúrbio do metabolismo do cobre em nível hepático, hereditário, de caráter autossômico recessivo, nao ligado ao sexo, ocorrendo igualmente em homens e mulheres, universalmente distribuída, sendo necessários dois genes defeituosos que foram mapeados no cromossomo 13 e nomeados ATP7B. Estes, provavelmente, codificam uma ATPase transportadora de cobre. Pessoas com apenas um gene defeituoso sao carreadoras, mas nao portadoras da doença e nao necessitam de tratamento. A prevalência é de aproximadamente 1/30.000 pessoas. O acúmulo de cobre se faz inicialmente no fígado e, posteriormente, em diversos órgaos e tecidos, particularmente no cérebro, córnea e rins. É uma das raras doenças dismetabólicas de caráter genético que, com o diagnóstico precoce, tem tratamento eficaz. A moléstia nao tratada tem evoluçao fatal.

A concentraçao de ceruloplasmina sérica, enzima transportadora do cobre, está baixa em 95% dos pacientes com DW.

 

2- MANIFESTAÇOES CLINICAS

Ocorre em qualquer idade, desde os cinco até os 60 anos de vida, sendo o período de maior incidência compreendido entre oito e 20 anos de idade (2/3 dos casos). Deve-se suspeitar desse distúrbio quando pessoas jovens manifestam sinais de disfunçao hepática crônica ou recorrente e distúrbios neuropsiquiátricos. Segundo Bearn6, as manifestaçoes iniciais, em 40% dos casos, relacionam-se com comprometimento hepático, 40% com manifestaçoes neurológicas e 20% com manifestaçoes psiquiátricas.10

Em cerca de 50% dos indivíduos afetados apenas o fígado pode estar acometido. Os sintomas hepáticos sao bastante diversificados: indisposiçao, anorexia, ascite, debilidade, alteraçoes no peso, icterícia e aminotransferases aumentadas. Podem verificar-se em intervalos de meses ou anos, podendo ter período de latência até que os sintomas neurológicos se desenvolvam. Nas formas de acometimento hepático abrupto, a necessidade de diagnóstico precoce é fundamental, pois a falta do tratamento eficaz provavelmente acabará em óbito. Na maioria das vezes, entretanto, o acometimento hepático é gradativo e a doença nao é reconhecida até que apareçam as manifestaçoes neurológicas.

O comprometimento neurológico deve-se principalmente às lesoes de gânglios da base e putâmen. Cerebelo, córtex e substância cinzenta podem também ser envolvidas. Os principais sintomas neurológicos sao: tremor ou coreia, distúrbios da marcha, contratura ou rigidez (distonias), reflexos anormais, anormalidades da fala, dificuldade de deglutiçao, resposta ocular anormal, anormalidades psiquiátricas (depressao, psicoses e comportamento antissocial resultando em isolamento) e sintomas semelhantes ao mal de Parkinson.

Outros sintomas podem ser referidos: distúrbios renais (calciúria, uricosúria e disfunçao tubular), amenorreia, episódios de aborto espontâneo, distúrbios oculares (anéis de Kaiser-Fleicher) e distúrbios músculo-osteoarticulares (decorrentes da imobilizaçao e distonias).

 

3- MÉTODOS DIAGNOSTICOS

O diagnóstico de doença de Wilson, desde que suspeitado, é conseguido a partir de testes laboratoriais relativamente simples (Tabela 2). Esses testes definem o diagnóstico tanto em pessoas já doentes como naquelas ainda sem sintomas evidentes. A precocidade do diagnóstico é fundamental para a recuperaçao do paciente e para se evitarem sequelas graves, principalmente neurológicas e hepáticas.

 

 

4- TRATAMENTO

A doença de Wilson é condiçao tratável. Com terapia própria o progresso da doença pode ser paralisado e a recuperaçao do paciente pode ser total. Aqueles que nao sao prontamente tratados podem sofrer consequências irreversíveis.O tratamento é direcionado para remover o excesso de cobre acumulado e prevenir sua reacumulaçao. A terapia deverá ser mantida por toda a vida.

 

DIETA

A partir do momento em que se define o diagnóstico de DW deve-se iniciar dieta pobre em cobre. Canelas et al.11 demonstraram que a dieta vegetariana promove acentuada reduçao do balanço positivo de cobre em pacientes com DW, mas somente a dieta nao será medida suficiente para remover o excesso de cobre acumulado e sempre se fará necessário algum tipo de tratamento farmacológico. Deverao ser evitados alimentos reconhecidamente ricos em cobre: fígado, chocolate, frutos do mar, feijao, amendoim, castanha de caju e nozes.

 

DROGAS

Dimercaptopropanol (Bal)

Essa droga é um quelante de cobre que, usada por via intramuscular, aumenta consideravelmente a excreçao de cobre por via renal. Requer tratamento diário, sendo muito dolorosa e seu uso frequentemente provoca hematomas e abscessos musculares, além de sérias reaçoes de hipersensibilidade (febre e erupçoes cutâneas), o que acarreta, geralmente, abandono do tratamento. Com os resultados desapontadores, seu uso tem sido praticamente abandonado. Porém, Scheinberg e Sternlieb12 propoem sua utilizaçao temporária em associaçao com a D-penicilamina nos casos da doença com a forma distônica em estágios avançados.

Penicilamina (dp)

A penicilina (dimetilcisteína) foi inicialmente utilizada para o tratamento de DW por Walshe13, em 1956. Seu uso oral acarreta aumento significativo dos níveis séricos de cobre e o incremento de sua eliminaçao por via renal.

A dose preconizada é a de 1 g/dia dividido em quatro tomadas, 30 a 45 minutos antes ou uma a duas horas depois das principais refeiçoes. Para crianças a dose varia de 20 a 30 mg/kg/dia.14 A DP acarreta espoliaçao de piridoxina, que deve ser suplementada na dose de 50 mg/dia.15 Contraindicaçoes e efeitos colaterais encontram-se no Tabela 3.

 

 

 

 

Trientine (dicloridrato de trietilenotetramina)

O trientine é um quelante de cobre que pode ser empregado como alternativa segura nos pacientes que desenvolveram graves efeitos colaterais com a penicilamina. Foi introduzido no tratamento da DW por Walshe16, em 1969. Seus efeitos sobre a cuprúria sao inferiores aos da penicilamina, mas os resultados clínicos têm sido bons.17

A dose é de 1-1,5 g/dia dividido em três tomadas antes das refeiçoes. Contraindicaçoes e efeitos colaterais podem ser vistos no Tabela 3.

Acetato de zinco

O acetato de zinco é uma nova e efetiva arma no tratamento da DW e foi recentemente aprovado pela FDA. Usado tanto na manutençao quanto no tratamento, passou a ser importante alternativa para os pacientes que desenvolvem intolerância aos agentes quelantes de cobre (penicilamina e trientine). Pode ser usado por gestantes e crianças. Estudos em gestantes nao revelaram aumento do risco de malformaçoes fetais. O acetato de zinco eleva consideravelmente a excreçao intestinal de cobre por dois prováveis mecanismos: o bloqueio da absorçao do cobre em nível intestinal por açao competitiva e a induçao da síntese de metalotioneina (proteína com acentuada afinidade com o cobre)18 no fígado, rim e principalmente no intestino.

A dose recomendada é de 50 mg da forma elementar (correspondente a 170 mg de acetato de zinco) em três tomadas precedendo as refeiçoes. Para conhecer as contraindicaçoes e os efeitos colaterais, consultar Tabela 3.

 

TRANSPLANTE DE FIGADO

Sternlieb19 indica o transplante de fígado para os pacientes com DW em três condiçoes:

Pacientes jovens que iniciaram o quadro a partir de hepatite aguda fulminante.

Pacientes jovens, cirróticos, com perfil laboratorial de descompensaçao hepática grave

(hipoalbuminemia grave, hipoprotrombinemia incorrigível, hiperbilirrubinemia progressiva e anemia) que nao melhorou após dois a três meses de tratamento com quelantes de cobre e medidas clássicas para os casos de insuficiência hepática e hipertensao portal.

Pacientes que foram correta e eficazmente tratados e desenvolveram insuficiência hepática

grave associada à hemólise (hepatite aguda fulminante).

Polson et al.20 e Lui et al 27 descreveram casos de pacientes com DW com graves alteraçoes neurológicas (síndrome rígido oligocinética) e hepáticas que nao responderam ao tratamento com quelantes de cobre e tiveram total regressao do quadro neurológico após o transplante de fígado.

 

5- RELATO DE CASO

Informante: a mae

W.F.P., 20 anos, masculino, branco, solteiro, balconista de farmácia e primeiro filho de uma família de classe média. Nascido de parto normal, desenvolveu-se nos padroes normais e teve as doenças próprias da infância. Era introvertido, mas teve bom rendimento escolar. Negava qualquer vício e também vida sexual ativa. Havia cumprido suas obrigaçoes militares há um ano, sem intercorrências.

Há sete meses iniciou quadro dispéptico insidioso com náuseas, vômitos alimentares disfagia, sialorreia, constipaçao intestinal e períodos de diarreia. Por várias vezes chegou a ficar com a urina escura. Fez várias consultas médicas, tratado com digestivos e sem melhora. Nessa época foi aventada a hipótese de hepatite, que foi descartada devido à normalidade dos exames laboratoriais. Associado ao quadro digestivo percebeu-se dificuldade crescente para deambulaçao (arrastava os pés para deambular), descoordenaçao motora (disgrafia), alteraçoes da fala e queda significativa no rendimento intelectual (fazer contas e formular frases), o que lhe custou a perda do emprego. Começou a ficar agitado, agressivo com os familiares e a ter insônia. Nessa fase foi encaminhado para avaliaçao neurológica, tendo sido internado para investigaçao diagnóstica. Foram realizados mapeamento cerebral, tomografia cerebral, ressonância magnética cerebral e estudo liquórico, que tiveram laudos normais. Com a piora do quadro psiquiátrico foi solicitada a avaliaçao do serviço de Psiquiatria. Devido ao pleiomorfismo do quadro (descoordenaçao motora, intensa contratura muscular, agitaçao, agressividade, desorientaçao, insônia), teve diagnóstico sindrômico de transtorno psicótico agudo polimórfico com intensa inibiçao psicomotora". Foi medicado com ansiolíticos e antipsicóticos, obtendo melhora do quadro psiquiátrico. Com a piora das queixas neurológicas, digestivas e também psiquiátricas, ocorreu significativa perda de peso e foi entao encaminhado para avaliaçao clínica e para melhora no estado nutricional.

Pais com perfeita saúde e nao eram consanguíneos. Negativa a história de doenças heredodegenerativas e/ou distúrbios psiquiátricos e/ou caso semelhante na família.

Ao exame físico apresentava-se em regular estado geral, emagrecido, hidratado, afebril, anictérico, eupneico, consciente e orientado. Nao conseguia ficar em pé sozinho e quando ajudado tinha muita dificuldade para deambular, o que fazia arrastando os pés. Além disso, manifestava: movimento involuntário dos membros superiores e da cabeça; força muscular diminuída, mas ainda preservada; atrofia muscular generalizada com tendência à contratura e períodos de distonia de torçao (involuntária); muita dificuldade para falar; sialorreia intensa; boca entreaberta; tendência ao equinismo bilateral dos pés; pesquisa dos reflexos miotáticos profundos prejudicados pela contratura muscular; sensibilidade cutânea preservada (barestésica, tato, temperatura e dolorosa); aparelhos cardiovascular e respiratório sem alteraçoes; abdome flácido e ausência de visceromegalias; gânglios nao-palpáveis; tireoide nao-palpável; sem alteraçoes cutâneas.

A partir de anamnese, exame físico e dos exames já realizados, foi aventada a hipótese de distúrbio metabólico de algum oligoelemento. O distúrbio do metabolismo do cobre veio justificar toda a sintomatologia do paciente e foram solicitados exames laboratoriais:

hemácias 4,2 milhoes/mm3, Hb 12,9 g/dL, Ht 38,2%, leucócitos 5.900 mil/mm3, plaquetas 154 mil/mm3, DHL 403 U/L, VHS 1ª hora 27 mm, bilirrubina total 0,6 mg/dL (indireta 0,4 mg/dL e direta 0,2 mg/dL), AST 36,0 U/L, ALT 49,0 U/L, gama glutamil transferase 102,0 U/L, fosfatase alcalina 251,0 U/L, ureia 29 mg/dL, creatinina 0,9 mg/dL, cobre sérico 47 mcg/dL (normal: 70 a 140 mcg/dL), cobre urinário 144,2 mcg/dl (normal: 2 a 80 mcg/24 h), ceruloplasmina 4,2 mg/dL (normal: 21 a 53 mg/dL). A ultrassonografia revelou sinais de hipertensao portal com veia porta principal com 17 mm (normal: até 12 mm) e veia esplênica com 10 mm (normal: até 9 mm) , fígado com dimensoes normais, mas ecotextura heterogênea com aspecto micronodular sugerindo cirrose, esplenomegalia discreta com preservaçao da ecotextura e rins com dimensoes e contornos preservados, mas com ecogenicidade cortical ligeiramente acima do normal, tendo sido questionada nefrite intersticial. A tomografia e a ressonância demonstraram lesoes nos núcleos da base (Figuras 1 e 2).

 


Figura 1 e 2 - A seta mostra lesoes dos núcleos da base.

 

O exame oftalmológico com lâmpada de fenda revelou os anéis de Kaiser-Fleischer (Figura 3) bilateralmente.

 


Figura 3 - Anel de Kaiser-Fleischer

 

Com o resultado dos exames ficou definido o diagnóstico de doença de Wilson (degeneraçao hepatolenticular) e iniciado o tratamento com penicilamina, 1 g por dia dividido em quatro tomadas associado a medidas higienodietéticas (fisioterapia e alimentaçao pobre em cobre). No momento, o paciente encontra-se em tratamento há seis anos, com melhora do quadro geral, com regressao lenta, mas progressiva, dos sintomas neurológicos, psiquiátricos e digestivos. Exame ultrassonográfico do abdome nao ressaltou piora do quadro hepatoesplênico e renal e o controle laboratorial seriado salientou incremento da cuprúria.

 

6- COMENTARIOS

Todo médico, independentemente de sua especialidade, deve estar sempre atento para essa desordem metabólica - doença de Wilson. É doença grave, de evoluçao fatal, mas que tem confirmaçao laboratorial relativamente simples e pouco onerosa. Pôde-se observar que especialistas em todo o mundo se preocupam com essa enfermidade e se empenham no desenvolvimento de novas medidas terapêuticas eficazes e com menos efeitos colaterais. Acredita-se, também, ser de muita importância a criaçao de centros de referência para a doença, no Brasil e fora dele, onde leigos e médicos interessados tenham acesso fácil, direto e livre.

 

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