RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Volume: 22. 1

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Artigos de Revisao

Terapia anticoagulante no tratamento das síndromes coronárias agudas: revisao

Anticoagulant therapy for treating acute coronary syndromes: a review

Bruno Ramos Nascimento 1,2,3,4; Eduardo Kei Marquesini Washizu 3,5,6; Luisa Campos Caldeira Brant1; Marcos Roberto de Sousa1,7

1. Serviço de Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
2. Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFMG, Belo Horizonte, MG - Brasil
3. Serviço de Hemodinâmica do Hospital das Clínicas da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
4. Serviço de Hemodinâmica do Hospital Universitário São José - INCOR Minas. Belo Horizonte, MG - Brasil
5. Serviço de Hemodinâmica do Hospital Felício Rocho. Belo Horizonte, MG - Brasil
6. Serviço de Hemodinâmica do Hospital Life Center. Belo Horizonte, MG - Brasil
7. Programa de Pós-graduação em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto da Faculdade de Medicina da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil

Endereço para correspondência

Bruno Ramos Nascimento
Rua Tenente Garro, 137/601 Bairro: Santa Efigênia
Belo Horizonte, MG - Brasil CEP: 30240-360
E-mail: ramosnas@gmail.com

Recebido em: 20/03/2012
Aprovado em: 30/03/2012

Instituição: Hospital das Clínicas da UFMG Belo Horizonte, MG - Brasil

Resumo

As síndromes coronarianas sao responsáveis por elevado número de hospitalizaçoes, associadas a importante morbimortalidade nos dias atuais. O tratamento de suas formas de apresentaçao tem sido objeto de grande interesse nas últimas décadas e, conhecida a estreita relaçao de sua fisiopatologia com ativaçao das vias da cascata de coagulaçao - que em última instância resulta na formaçao do trombo coronariano -, drogas com açao anticoagulante vêm sendo amplamente testadas em associaçao com a terapia antiagregante plaquetária. Algumas classes de drogas trouxeram, ao longo dos anos, benefício indubitável em relaçao à melhora do desfecho clínico dos pacientes e outras ainda necessitam de evidências adicionais para a implementaçao na prática clínica. Apesar do benefício clínico na reduçao de eventos adversos, é certo que o preço cobrado por essas associaçoes tem sido o aumento significativo do risco de eventos hemorrágicos. Atualmente, as classes de anticoagulantes com benefício clínico mais amplamente aceito pela literatura nas síndromes coronarianas agudas sao as heparinas nao fracionadas e de baixo peso molecular e, mais recentemente, a inibiçao específica do fator Xa com o fondaparinux, além dos inibidores diretos da trombina - alguns ainda em fase inicial de investigaçao. O objetivo desta revisao é discorrer sobre as recomendaçoes de utilizaçao das terapias anticoagulantes nas síndromes coronárias agudas, à luz dos achados dos estudos mais relevantes sobre cada uma delas e dos consensos sobre a abordagem das mesmas.

Palavras-chave: Síndrome Coronariana Aguda; Síndrome Coronariana Aguda/tratamento; Anticoagulantes; Anticoagulantes/efeitos adversos.

 

INTRODUÇAO

As doenças cardiovasculares e, em especial, a doença isquêmica do miocárdio (principalmente as síndromes coronarianas agudas - SCA) constituem-se em principal causa de morte no mundo. Assim, têm sido objeto de elevado número de estudos e ensaios clínicos, que avaliam diferentes mecanismos farmacológicos envolvidos no seu tratamento, visando à reduçao de sua considerável morbidade e mortalidade. A importância epidemiológica das síndromes coronarianas agudas pode ser, em parte, traduzida em números: estimate que aproximadamente 2 milhoes de pessoas sao hospitalizados anualmente nos Estados Unidos da América (EUA) devido às SCAs, com quase um quarto dos casos na forma de infarto agudo do miocárdio com supra de ST (IAMCSST)1. No Brasil as SCAs responderam por mais de 134 mil internaçoes no ano de 2010, gerando custo hospitalar para o Sistema Unico de Saúde em torno de R$ 515 milhoes em 2011.2,3

Tal prevalência faz com que essas doenças tenham sido um dos principais alvos das pesquisas clínicas e do desenvolvimento de novas drogas nas últimas décadas, com aumento de opçoes terapêuticas farmacológicas e intervencionistas, levando a significativa reduçao dos desfechos adversos, inclusive mortalidade. Nesse cenário, têm destaque a introduçao e o desenvolvimento das terapias anticoagulantes empregadas no tratamento da fase aguda das SCAs, a partir do entendimento sobre o papel do trombo e, consequentemente, a influência das diversas vias da cascata de coagulaçao na fisiopatologia das mesmas. Entretanto, a indubitável reduçao dos eventos cardiovasculares maiores - inclusive mortalidade - trazida pelas terapias anticoagulantes ao longo dos anos cobra seu preço com o aumento também progressivo das complicaçoes hemorrágicas acarretadas pela manipulaçao dos fatores de coagulaçao.

As vias de coagulaçao e as síndromes coronarianas agudas

A fisiopatologia das síndromes coronarianas está relacionada aos eventos que se sucedem à formaçao da placa aterosclerótica nas artérias coronárias, influenciada pelos fatores de risco tradicionalmente associados à aterogênese: hipertensao arterial, diabetes, dislipidemia, tabagismo e predisposiçao familiar4 em conjunto com mecanismos inflamatórios: liberaçao de citocinas e mediadores inflamatórios que desempenham papel fundamental na gênese e na instabilizaçao da placa, em um processo intrinsecamente ligado à disfunçao endotelial. As placas relacionadas à ocorrência de eventos agudos geralmente têm capa fibrótica menos organizada, sendo mais suscetíveis à erosao e à ruptura, associada a elevada produçao, por macrófagos e mastócitos, de substâncias que degradam a matriz intersticial, culminando na exposiçao a substâncias trombogênicas (ex: colágeno e fator tissular). Estas levam à formaçao do trombo, composto principalmente de plaquetas e fibrina, mas também eritrócitos e leucócitos.4 O endotélio ativado no processo de instabilizaçao leva a mais quimiotaxia de plaquetas e mais expressao da atividade trombótica a partir da produçao do inibidor do plasminogênio tecidual e menos produçao de óxido nítrico e prostaglandina I2, ocorrendo, em última análise, desequilíbrio entre fatores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios5-8 Na patogênese desse trombo, o primeiro evento é a adesao plaquetária, a partir da interaçao entre o receptor GPIb plaquetário e o fator de Von-Willebrand. Verifica-se, entao, a ativaçao, fenômeno que envolve mudança na forma da plaqueta, liberaçao de substâncias como tromboxane A2 e serotonina e a expressao do receptor IIb/IIIa na superfície plaquetária, permitindo a ligaçao ao fibrinogênio (fator de von-Willebrand) e levando à etapa final ou agregaçao, na qual acontece a formaçao do aglomerado plaquetário.

A partir desse momento, esse processo fisiopatológico está intimamente ligado à hemostase (ativaçao da cascata de coagulaçao). O fator tissular desempenha papel fundamental, levando, em última instância, à ativaçao do fator X em Xa, geraçao do fator IIa (trombina) que, por sua vez: converte o fibrinogênio em fibrina, age como estímulo à agregaçao plaquetária e ativa o fator XIII, levando à estabilizaçao do trombo.7,9 Nesse cenário, os fatores IIa (trombina) e Xa desempenham papel central na trombose coronariana.

Dessa forma, foi o entendimento dessa última fase que permitiu o desenvolvimento de complexos mecanismos farmacológicos - alguns especificamente para as SCAs e outros derivados de drogas desenvolvidas para outros fins - que atuassem inibindo as etapas da ativaçao das vias de coagulaçao, visando ao controle e à reduçao do dano miocárdico nas fases aguda e subaguda desses eventos.

Classes de drogas empregadas no tratamento das síndromes coronarianas agudas

Do ponto de vista da farmacoterapia, as principais classes de drogas com interferência na hemostase que, ao longo dos ensaios clínicos envolvendo as SCAs demonstraram-se capazes de reduzir a mortalidade ou a recorrência de eventos cardíacos adversos, foram5:

antiagregantes plaquetários da via da ciclo-oxigenase: ácido acetilsalicílico;

antiagregantes plaquetários derivados tienopiridínicos (inibidores da via adenosina difosfato - ADP): clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, cangrelor;

inibidores do receptor da glicoproteína IlblIIa (GPIIblIIa): abciximab, tirofiban, epitifibatide;

fibrinolíticos (fibrina-específicos ou nao): estreptoquinase, alteplase, reteplase, tenecteplase, lanoteplase;

heparinas: nao fracionadas e de baixo peso molecular;

inibidores diretos da trombina: bivalirudina (estudos também com hirudina e argatroban e, mais recentemente, apixaban, rivarixaban, dabigatran e otamixaban).

Tais classes têm sido amplamente testadas nas diversas formas de apresentaçao das SCAs, em diferentes formas e doses de associaçao, muitas vezes associadas a técnicas intervencionistas de revascularizaçao miocárdica. Sumariamente descreveremos as principais evidências em relaçao às classes de drogas com açao específica anticoagulante, objetivo deste artigo: heparina nao fracionada, heparinas de baixo peso molecular e inibidores diretos da trombina.

De forma geral, a terapia anticoagulante é efetiva em associaçao à terapia antiplaquetária10,11 e deve ser instituída o mais precocemente possível na apresentaçao das SCAs. De acordo com as atuais recomendaçoes, o pilar dessa terapia tem apoio em quatro drogas principais: a heparina nao fracionada (HNF), enoxaparina, fondaparinux e bivalirudina. Várias outras drogas e associaçoes já foram testadas em comparaçao a essas, além de novas drogas com mecanismos similares, com resultados variáveis em relaçao à eficácia e segurança nesse contexto.12

 

HEPARINA NAO FRACIONADA E DE BAIXO PESO MOLECULAR

O papel das heparinas como peça fundamental no tratamento das SCAs com e sem supradesnivelamento do segmento ST (em associaçao com AAS) já está muito bem estabelecido na literatura, com evidente benefício de reduçao da morbimortalidade. Em relaçao à farmacologia, a HNF é uma mistura heterogênea de polissacarídeos de vários pesos moleculares, que acelera a açao da antitrombina circulante, cujo papel é inativar o fator IIa (trombina), fator IXa e fator Xa. Sua farmacocinética é limitada pela biodisponibilidade e atividade anticoagulante pouco previsíveis, requerendo monitorizaçao do tempo parcial de tromboplastina ativada (PTTa). Já as heparinas de baixo peso molecular (HBPM) sao inibidores mais potentes e seletivos do fator Xa, e nao tanto da trombina, com menos ligaçao nao específica, maior meia-vida e patamar de anticoagulaçao mais previsível, dispensando monitorizaçao por coagulograma.13 No tratamento da angina instável (AI)/infarto sem supradesnivelamento de ST (IAMSSST), numerosos estudos demonstraram seu benefício na reduçao de eventos hospitalares e tardios. Metanálise englobando seis estudos de HNF + AAS AAS salientou reduçao relativa de 33% dos eventos combinados: morte + infarto agudo do miocárdio (IAM), apesar do valor P limítrofe: p = 0,06.14

A literatura apresenta vários estudos comparando HNF com HBPM nas síndromes coronarianas sem supradesnivelamento do segmento ST (SCASSST), com resultados que diferem em alguns aspectos. Os estudos FRIC e FRAXIS, que randomizaram pacientes para, respectivamente, dalteparina e nadroparina + AAS HNF, nao enfatizaram benefício das HBPMs nos desfechos morte, IAM e necessidade de revascularizaçao nos primeiros seis dias. Esse panorama permaneceu inalterado até o 45º e o 90º dias, respectivamente.15 Nao houve, tampouco, incremento nas taxas de sangramento. Já nos estudos TIMI 11B e ESSENCE, apurou-se reduçao de eventos com a HBPM: no TIMI 11b houve 24% de reduçao de risco relativo de IAM + morte nas primeiras oito horas, 15% nos dias oito e 14; nao houve benefício adicional da terapia crônica (30 dias) com enoxaparina. No ESSENCE também houve benefício significativo da droga até o 30º dia; no entanto, houve elevaçao das taxas de sangramento geral, mas nao de sangramentos maiores (6,5 x 7,0%).16,17 Análise conjunta dos dois estudos revelou a manutençao desses resultados. Avaliaçao econômica do ESSENCE mostrou que a enoxaparina é também custo-efetiva. Esses ensaios clínicos, no entanto, nao contemplaram a utilizaçao das terapias atuais: inibidores da GPIIbIIIa e tienopiridínicos.

Dessa forma, o estudo INTERACT comparou enoxaparina com HNF em pacientes que receberam AAS e epitifibatide nas SCASSSTs. Houve baixa taxa de sangramentos maiores no grupo HBPM nas primeiras 96 horas, apesar do aumento das taxas de sangramentos menores. Em 30 dias, houve tendência à reduçao de eventos hemorrágicos no braço da enoxaparina (5,3 x 8,7%, p = 0,062). Em relaçao a eventos adversos, verificou-se reduçao de alteraçoes do segmento ST grupo enoxaparina em 48 e 96 horas. Nao se observou benefício, no entanto, no desfecho combinado morte + IAM nao fatal (12.6 x 9.0%, p = 0.11) .18 No estudo SYNERGY, que randomizou mais de 10.000 pacientes eleitos para estratégia invasiva de forma nao cega para enoxaparina HNF (com utilizaçao de inibidores de GPIIbIIIa em mais de 50% dos pacientes e tienopiridínicos em mais de 60%), nao se registrou diferença entre os grupos quanto aos desfechos combinados morte + IAM nao fatal em 30 dias (14,0 x 14,5%, CI 0,87 - 1,06). As taxas de sangramentos maiores foram mais importantes no grupo enoxaparina considerando-se o critério do estudo TIMI, mas nao quando se utilizou o critério do estudo GUSTO (9,1 x 7,6%, p = 0,008 e 2,9 x 2,.4%, p = 0,.155, respectivamente).19 De forma similar, na fase do estudo "A Z" na qual se utilizou o tirofiban + AAS, a comparaçao entre enoxaparina e HNF nao exibiu benefício de uma droga sobre outra (no tocante a morte, IAM nao fatal e isquemia recorrente), com discreta tendência a aumento de sangramentos nos pacientes que utilizaram HBPM.20 Metanálise com oito estudos que utilizaram HBPM HNF na AI/IAMSSST nao demonstrou reduçao de mortalidade global com a primeira, havendo, no entanto, reduçao de ocorrência de IAM, à custa de aumento nas taxas de sangramentos menores (RR = 6,8); assim: NNT = 33 e NNH = 17 a favor da HBPM nesse âmbito.21 As evidências para a comparaçao da eficácia e segurança de diferentes heparinas de baixo peso molecular ainda sao escassas, derivando de estudos com grupos e metodologias muito heterogêneos. Um dos estudos de comparaçao direta foi o EVET, que comparou enoxaparina e tinzaparina em pacientes com SCASSST de alto risco, revelando reduçao de eventos em favor da primeira, com taxas similares de sangramento.22 De forma geral, as evidências mais robustas da literatura sao relacionadas à enoxaparina.

No IAMCSST, a reduçao de eventos com a utilizaçao de HNF nos pacientes tratados com agentes trombolíticos, fibrinoespecíficos ou nao, foi demonstrada de forma relativamente consistente por alguns estudos. Mais recentemente, realizou-se a comparaçao das HBPM e HNF no IAMCSST. O ASSENT-3 comparou três braços: dose plena de tenecteplase + enoxaparina (durante toda a internaçao hospitalar), meia dose de tenectepla-se + HNF e abciximab e dose plena de tenecteplase + HNF, conforme descrito anteriormente, garantindo benefício no desfecho de eficácia + segurança do grupo abciximab (reduçao de morte + reinfarto + isquemia intra-hospitalar, sem aumento se sangramento) em 30 dias, porém, sem manutençao desse benefício em 1 ano de seguimento.23 O estudo EXTRACT TIMI-25 comparou HBPM durante a internaçao hospitalar HNF por 48 horas em mais de 20.000 pacientes com IAMCSST submetidos à trombólise (80% com fibrinoespecíficos e 20% com estreptoquinase) e encontrou menos ocorrência de desfecho morte ou IAM em 30 dias (9,9 x 12,0%, p = 0,001) e também de morte + IAM + isquemia, levando à revascularizaçao em 48 horas (11,7 x 14,5%, p < 0,001), à custa de alta taxa de sangramentos maiores (2,1 x 1,4%, p < 0,001) e menores (2,6 x 1,8%, p < 0,001). O NNT para os eventos combinados foi de 67.24

 

FONDAPARINUX

É um pentassacáride que inibe seletiva e indiretamente o fator Xa, com 100% de biodisponibilidade após sua administraçao subcutânea, com meia-vida de 17 horas, o que permite única administraçao diária. Ela inibe esse fator ligando-se de forma reversível e nao covalente à antitrombina, catalisando a inibiçao do fator Xa mediada pela antitrombina, evitando formaçao de trombina.

No estudo OASIS-5 (SCASSST), cujo objetivo primário era avaliar a nao inferioridade do fondaparinux em relaçao à enoxaparina, concluiu-se que as drogas sao semelhantes em reduzir eventos isquêmicos: óbito, IAM e isquemia refratária. Nos desfechos secundários e, portanto, mais sujeitos ao acaso, houve reduçao de mortalidade em 30 dias, reduçao do desfecho composto morte, infarto e AVC em 180 dias e com taxas de sangramento significativamente mais baixas. A análise do benefício líquido ao final de nove dias foi favorável ao fondaparinux. Este estudo serviu de base para a adoçao da droga como opçao de escolha pelos consensos mais recentes, randomizando de forma duplo-cega 20.078 pacientes (41 países) com SCASSST, tratados com AAS, clopidogrel e inibidores de glicoproteína IIbIIIa de acordo com a prática local para anti-coagulaçao com fondaparinux 2,5 mg ou enoxaparina 1 mg/kg BID. As drogas foram utilizadas pelo tempo médio de cinco dias (contrastando com os oito dias do EXTRACT, citado anteriormente). No seguimento precoce (nove dias), o fondaparinux foi nao inferior à enoxaparina no desfecho primário combinado de morte, IAM e isquemia refratária, assim como nos desfechos individuais. Já nessa fase houve superioridade do fondaparinux em relaçao a sangramentos maiores e menores. Já no seguimento de 30 dias e seis meses houve superioridade clínica do braço que utilizou o fondaparinux, com reduçao relativa de, respectivamente, 17 e 9% na mortalidade e, aos seis meses, reduçao relativa de 13% do desfecho combinado citado. Tardiamente se manteve a superioridade do fondaparinux em relaçao ao risco de eventos hemorrágicos.25

Entretanto, o estudo levantou dúvida quanto à segurança da droga em pacientes submetidos à intervençao coronariana percutânea, com aumento discreto de complicaçoes por trombose de cateter. A associaçao de heparina nao fracionada durante o procedimento parece equacionar o problema e ser consistentemente segura. Resultados recentes do estudo OASIS-8 demonstram que pacientes com SCASSST tratados com fondaparinux podem ser submetidos ao tratamento com heparina em dosagens convencionais sem risco de aumento de sangramentos. Neste estudo, 2.026 pacientes inicialmente tratados com fondaparinux, submetidos à ICP dentro de 72 horas, receberam ou uma dose baixa em bolus de HNF (50 UI/kg) ou dose-padrao (85 UI/kg -reduzido para 60 U/kg no caso da utilizaçao de inibidores de GPIIbIIIa), ajustado pelo tempo de coagulaçao ativado. Nao houve diferença significativa em relaçao ao desfecho primário composto (hemorragia grave, sangramento menor ou grandes complicaçoes vasculares do site de acesso) em 48 horas após a angioplastia, demonstrando-se a segurança de doses habituais de HNF.26

Nao há casos relatados de trombocitopenia com seu uso, o que torna dispensável a monitorizaçao da contagem de plaquetas - mandatório com o uso das heparinas - fator que deve ser levado em conta em análises de custo-efetividade.

Em qualquer circunstância, a utilizaçao de fondaparinux em pacientes que sofrerao intervençao coronariana percutânea deve ser acompanhada de HNF na sala de hemodinâmica, com base nos dados do OASIS-8.26 Sua eficácia foi avaliada no infarto com supra no estudo OASIS-6, que randomizou 12.092 pacientes, comparando fondaparinux com a heparina nao fracionada (quando houvesse indicaçao da última) em pacientes com IAMCSST, sendo a maioria tratada com terapia trombolítica (45%) e 31% com angioplastia primária.27 Salientou-se reduçao relativa de 16% no desfecho composto óbito e reinfarto em 30 dias com sua utilizaçao (resultados similares aos nove dias). Houve também reduçao da mortalidade isoladamente e tendência à reduçao do desfecho reinfarto. Avaliando-se o grupo submetido à angioplastia primária, nao houve reduçao significativa do desfecho combinado, com discreto aumento de trombose de cateter (questao que parece estar resolvida com a associaçao de heparina nao fracionada, testada no estudo OASIS-8, discutido anteriormente.26 As taxas de sangramento foram similares, mas deve-se considerar que a droga foi comparada a um braço de baixo risco hemorrágico, com um dos estratos nao submetidos nem mesmo à anticoagulaçao convencional, o que pode sugerir segurança adicional da droga em relaçao a outros esquemas.27

Dessa forma, a dose recomendada do fondaparinux (e testada nos estudos) é de 2,5 mg SC 1 x ao dia e nao é recomendado seu uso em pacientes com insuficiência renal grave (Cl Cr < 20 mL/min).25-27

 

INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA

Os inibidores diretos da trombina (fator IIa), que têm na hirudina seu protótipo - produzido por técnica de DNA recombinante -, agem na cascata de coagulaçao ligando-se diretamente à trombina, independentemente da antitrombina. A utilizaçao dessa classe de drogas nas diferentes apresentaçoes das síndromes coronárias agudas também foi extensamente investigada, mas seu uso ainda tem indicaçoes restritas na prática clínica, principalmente pela indisponibilidade da droga no Brasil.

Grande estudo envolvendo mais de 12.000 pacientes com SCA com e sem supradesnivelamento do segmento ST (GUSTO IIb), comparando HNF hirudina, apesar do achado de reduçao de morte + IAM nas primeiras 24 e 48 horas, realçou apenas tendência à reduçao de morte + IAM em 30 dias (8,9 x 9,8%, p = 0,06), benefício discreto em reduzir o reinfarto e a ausência de benefício na mortalidade. Da mesma forma, no grupo de AI/IAMSSST nao se observou reduçao do desfecho combinado (IAM + óbito) em 30 dias.36 A mesma indefiniçao quanto ao benefício clínico da bivalirudina foi acentuada pelo REPLACE II, no qual a droga foi comparada à HNF + inibidor da GPIIblIIa em procedimentos de intervençao coronariana, observando-se apenas a nao inferioridade da bivalirudina comparada à combinaçao em relaçao a desfechos quádruplos, triplos, duplos e isolados referentes a complicaçoes cardiovasculares maiores. No entanto, houve relativa reduçao de 41% na taxa de sangramentos maiores no braço na bivalirudina.28

No caso específico das síndromes coronarianas agudas, o estudo ACUITY, avaliando mais de 13.000 pacientes com AI/IAMSSST eleitos para estratégia invasiva precoce, constatou a mesma tendência proposta anteriormente a benefício clínico global (eventos clínicos agrupados) da bivalirudina isoladamente, em comparaçao à HBPM ou HNF + inibidores da GPIIbIIIa (10,1 x 11,7%, p = 0,015). Isso se deve à nao inferioridade em relaçao aos desfechos cardiovasculares combinados e à reduçao dos eventos hemorrágicos maiores (3,0 x 5,7%, p < 0,001). A associaçao bivalirudina + inibidores da GPIIbIIIa, porém, demonstrou apenas nao inferioridade em relaçao a essa complicaçao.29 Dessa forma, recomenda-se a nao utilizaçao dos inibidores de GPIIbIIIa nos pacientes elegíveis para estratégia invasiva que receberao a bivalirudina.

Em relaçao ao IAMCSST, o estudo HERO-2 comparou a bivalirudina com a HNF em pacientes já submetidos à trombólise com estreptoquinase. Encontrou tendência à reduçao do desfecho morte + reinfarto em 30 dias (12,6 x 13,6%, p = 0,07) no grupo bivalirudina, sem, contudo, reduçao relativa da mortalidade nesse período. As taxas de sangramentos maiores foram semelhantes entre os grupos, mas o grupo que recebeu HNF teve baixa incidência de sangramentos menores.30

Mais recentemente, o estudo HORIZONS, randomizando 3.602 pacientes com IAMCSST submetidos à ATC primária para bivalirudina isoladamente heparina + inibidores da GPIIbIIIa, apurou superioridade clínica do inibidor direto de trombina, também à custa de reduçao de sangramentos maiores (4.9 x 8.3%). Houve tendência a mais ocorrência de trombose aguda de em 24 horas, que nao se manteve em 30 dias.31 Grande metanálise envolvendo mais de 11.000 pacientes com IAMCSST tratados com inibidores diretos da trombina descreveu reduzido benefício desse grupo de drogas em relaçao ao reinfarto, mas sem reduçao de mortalidade.32 Ressalta-se que essa análise nao envolveu o estudo HORIZONS.

 

NOVOS ANTICOAGULANTES EM INVESTIGAÇAO

Algumas novas drogas anticoagulantes para o tratamento das SCAs estao atualmente sob investigaçao, sendo a maioria delas em prevençao secundária de eventos. Inibidores do fator Xa foram testados recentemente em estudos de fase 233,34: diferentes doses de apixaban33 e rivaroxaban34, em pacientes com SCA recente em uso de terapia antiagregante dupla, pelo período de seis meses. Em ambos os ensaios observou-se aumento de eventos hemorrágicos paralelamente ao aumento da dose e tendência nao significativa à reduçao de eventos isquêmicos, especialmente na populaçao que nao recebeu clopidogrel33,34.

Ensaios clínicos de fase 3 foram conduzidos com essas mesmas drogas com base nesses achados iniciais: APPRAISE-2 e ATLAS-235,36. No entanto, o APPRAISE-2 foi interrompido precocemente após a randomizaçao de 7.392 pacientes, devido ao aumento de eventos hemorrágicos maiores pelo critério TIMI no grupo que recebeu o apixaban (1,3 x 0,5%), sem benefício em relaçao a eventos adversos maiores.35 No estudo ATLAS-2, com mais de 15.000 pacientes, houve, da mesma forma, significativo incremento de eventos hemorrágicos maiores, incluindo AVC, mas nao de sangramentos fatais, acompanhado de reduçao do desfecho primário de morte por causas cardiovasculares, AVC e reinfarto. Resultados melhores foram obtidos com a dose de 2,5 mg BID.36

Outro inibidor direto da trombinha, o dabigatran, foi também testado em estudo de fase 2 (RE-DEEM) em 1.861 pacientes randomizados para a droga placebo, em média, 7,5 dias após uma SCA. Da mesma forma, detectou-se aumento progressivo e dose-dependente de eventos hemorrágicos maiores ou eventos menores com significância clínica, sem expressiva reduçao de eventos adversos maiores.37 O otamixaban, outro inibidor direto do factor Xa, também foi testado em estudo de fase 238, com 3.241 pacientes tratados com diferentes doses da droga HNF + epitifibatide na fase aguda das SCAs. Houve tendência à reduçao de eventos (morte, reinfarto, revascularizaçao de urgência e uso de inibidor de glicoproteína IIbIIIa fora de protocolo), com progressivo aumento de eventos hemorrágicos de acordo com a dose, mas com perfil similar ao grupo HBNF + epitifibatide38. A partir desses achados, está em curso um ensaio de fase III.

 

RECOMENDAÇOES ATUAIS PARA A UTILIZAÇAO DE DROGAS ANTICOAGULANTES NAS SINDROMES CORONARIANAS AGUDAS

Sumariamente, os consensos Europeu ( - ESC) e americano (/ACC/AHA) têm as seguintes recomendaçoes para a utilizaçao de drogas com açao anticoagulante nas síndromes coronarianas agudas (Tabela 1):

 

 

CONCLUSAO E PERSPECTIVAS

A terapêutica combinada entre as principais classes de drogas que interferem na hemostasia tem benefícios clínicos bem definidos e observa-se reduçao significativa do risco relativo de eventos cardiovasculares adversos com as associaçoes de drogas. Algumas classes têm seu benefício bem definido, podendo-se destacar a heparina nao fracionada e a HBPM - em especial a enoxaparina. Sao drogas cujo benefício está amplamente demostrado na literatura e cujo perfil de risco com as doses atuais é bastante aceitável. Seu emprego no tratamento das SCAs com ou sem SST é bem estabelecido, devendo-se considerar nuanças específicas dependendo da estratégia de reperfusao ou estratificaçao. Mais recentemente, o advento da inibiçao específica do fator Xa com o fondaparinux parece ter trazido pequeno benefício clínico (sugerido por desfechos secundários), mas com perfil de risco consideravelmente melhor nas subpopulaçoes de alto risco para eventos hemorrágicos. Suas limitaçoes ainda estao sendo conhecidas e a maior delas - a trombose de cateter - parece superada com a administraçao concomitante de HNF. Sua aplicabilidade vem sendo viabilizada por preços mais competitivos em relaçao às HBPMs. Finalmente, os inibidores diretos da trombina também parecem ser uma classe promissora, já tendo sua primeira droga comercialmente disponível - a bivalirudina - demonstrando benefício em relaçao a associaçoes previamente utilizadas, inclusive os inibidores da GPIIbIIIa, e sugerindo também melhor perfil de risco.

Outras drogas com açao similar estao sendo testadas na fase hospitalar e, principalmente, na prevençao secundária de eventos pós-SCA. Ainda é cedo para se especular sobre seus benefícios e aplicabilidade clínica, dada a falta de dados mais concretos, principalmente sobre a sua segurança e utilizaçao em situaçoes ainda nao bem testadas, como pós-trombólise.

Em relaçao a associaçoes que podem potencialmente aumentar a incidência de eventos hemorrágicos, ainda existem lacunas na literatura e carência de avaliaçao adequada de segurança em alguns casos. Como exemplos podem-se citar a associaçao de enoxaparina e clopidogrel a pacientes com IAMCSST submetidos à trombólise. Nos estudos CLARITY e COMMIT, houve administraçao sistemática de clopidogrel (com no primeiro e sem no segundo), mas com baixo percentual de pacientes recebendo enoxaparina.24,39 Nos estudos EXTRACT e ASSENT-3, houve administraçao de enoxaparina, sem, contudo, medicaçao sistemática com clopidogrel23,24, tendo havido administraçao de inibidores de GPIIbIIIa em um dos braços. Tais combinaçoes nos grandes estudos tornam difícil a avaliaçao de risco e situaçao semelhante ocorre com outras associaçoes, principalmente envolvendo modalidades terapêuticas mais recentes, como os inibidores de GPIIbIIIa e inibidores diretos da trombina.

Com o amplo espectro farmacológico disponível deve-se, dessa forma, ponderar que a reduçao do risco absoluto de eventos tem sido cada vez mais baixo, considerando-se os níveis atualmente bastante baixos. Existe tendência a que o benefício clínico do acréscimo de novos medicamentos se reduza e, assim, o aumento do risco de eventos hemorrágicos torne-se progressivamente mais relevante - especialmente com as associaçoes ainda nao adequadamente testadas.

 

REFERENCIAS

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