RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Volume: 22. 1

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Artigos de Revisão

Antiplaquetários nas síndromes coronarianas agudas: revisão

Antiplatelet drugs for treating acute coronary syndromes: a review

Eduardo Kei Marquesini Washizu1,2,3; Bruno Ramos Nascimento3,4,5,6; Marcos Roberto de Sousa5,7

1. Serviço de Hemodinâmica do Hospital Felício Rocho. Belo Horizonte, MG - Brasil
2. Serviço de Hemodinâmica do Hospital Life Center. Belo Horizonte, MG - Brasil
3. Serviço de Hemodinâmica do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
4. Serviço de Hemodinâmica do Hospital Universitário São José - INCOR Minas. Belo Horizonte, MG - Brasil
5. Serviço de Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular do Hospital das Clínicas da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
6. Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
7. Programa de Pós Graduação em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto da da Faculdade de Medicina da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil

Endereço para correspondência

Eduardo Kei Marquesini Washizu
Rua Paracatu, 705/1302 Bairro: Barro Preto
Belo Horizonte, MG - Brasil CEP: 30180-090
E-mail: eduardo_kei@yahoo.com.br

Recebido em: 20/03/2012
Aprovado em: 30/03/2012

Instituição: Faculdade de Medicina da UFMG Belo Horizonte, MG - Brasil

Resumo

As síndromes coronarianas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST são causadas, na maioria das vezes, por instabilização ou ruptura da placa de ateroma, com consequente formação de trombo não oclusivo. A escolha adequada de antiplaquetários é fundamental no tratamento, com redução dos eventos isquêmicos e da mortalidade. O objetivo deste artigo é a revisão crítica atualizada dos principais agentes antiplaquetários disponíveis para uso no Brasil, os mecanismos de ação de cada droga, bem como suas indicações e contraindicações em pacientes com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST. A aspirina, isoladamente, é capaz de reduzir eventos de forma significativa. Sua associação com derivados tienopiridínicos, principalmente com o clopidogrel, acarretou sinergismo de ação com importante redução de eventos adversos. Novas drogas surgiram, gerando redução de recorrência de infarto e aumento nas taxas de sangramento, tornando mais complexa a escolha de antiplaquetários. O prasugrel, na sala de hemodinâmica, é opção basicamente nos pacientes que não receberam clopidogrel e que se submetem à angioplastia precoce, com baixo risco de sangramento avaliado por escores. O ticagrelor é uma opção ao clopidogrel para pacientes submetidos a tratamento invasivo, com possível benefício adicional na mortalidade. A escolha de antiplaquetários deve ser individualizada, conforme as circunstâncias definidas no texto, conforme o perfil de risco hemorrágico e também conforme o perfil de risco de morte ou infarto do paciente.

Palavras-chave: Infarto do Miocárdio/terapia; Doença da Artéria Coronariana/terapia; Doença Aguda; Inibidores da Agregação de Plaquetas.

 

INTRODUÇÃO

A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica sistêmica de origem multifatorial, caracterizada pela formação de placas de ateroma principalmente na camada íntima das artérias, levando à disfunção endotelial e obstrução progressiva do lúmen. Segundo o DATASUS, as doenças cardiovasculares estão entre as principais causas de morte no Brasil, sendo responsáveis por quase 30% dos óbitos no ano de 2009.1 No amplo espectro das doenças cardiovasculares, destaca-se a doença arterial aterosclerótica coronariana (DAC), com prevalência de até 8% em adultos com mais de 40 anos.2

A DAC pode se manifestar a partir da sua forma crônica (angina estável) ou aguda (síndromes coronarianas agudas com e sem supradesnivelamento do segmento ST/ SCA CS-ST e SCA SS-ST). Nos Estados Unidos, a cada ano são hospitalizados aproximadamente 1,3 milhão de pacientes com SCA SS-ST(3) enquanto no Brasil o número de internações pelo Sistema Único de Saúde (SUS) por SCA e outras doenças isquêmicas do coração vem aumentando progressivamente nos últimos anos, chegando a mais de 200.000 internações em 2009.1

A ruptura de uma placa aterosclerótica instável com exposição do colágeno e do seu conteúdo lipídico é a causa mais comum das SCAs, com ativação, adesão e agregação das plaquetas e consequente formação de um trombo. Os agentes antiplaquetários disponíveis no mercado atuam em uma série de funções nas plaquetas, não só inibindo a ativação, adesão e agregação plaquetária, bem como impedindo a liberação de grânulos com substâncias vasoativas. Os diferentes agentes antiplaquetários disponíveis com os mais diversos mecanismos de ação têm o objetivo de reduzir os eventos isquêmicos e, ao mesmo tempo, minimizar os efeitos colaterais principalmente relacionados a sangramentos. Vários tipos de agentes antiplaquetários estão disponíveis no mercado. Os estudos científicos que os avaliaram nem sempre apresentaram validade externa suficiente para a nossa realidade. O objetivo deste artigo é fazer uma revisão sobre os antiplaquetários disponíveis mais utilizados na prática clínica, seus mecanismos de ação, efeitos colaterais, contraindicações e indicações em pacientes com SCA.

 

AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS

Aspirina (AAS)

Exerce sua ação através do bloqueio da ciclo-oxigenase, enzima responsável pela primeira etapa da produção de prostaglandinas e tromboxano a partir do ácido araquidônico. Deve ser administrada para todos os pacientes com SCA com e sem supradesnivelamento do segmento ST na dose de 162 a 325 mg mastigado e deglutido, tão logo seja possível, no momento do diagnóstico, salvo contra indicações.4-5 Essa dose mostrou-se eficaz em produzir rápido efeito antitrombótico pela imediata e quase completa inibição da produção de tromboxano A2. Formulações entéricas deglutidas apresentam efeito de ação mais tardio. Como dose de manutenção, 75 a 100 mg diários indefinidamente são tão eficazes quanto doses mais altas, além de acarretarem menos riscos de intolerância gastrintestinal.6

Algumas situações contraindicam o uso do AAS, recomendando-se o clopidogrel como alternativa.7 Destacam-se os pacientes com passado de sangramento gastrintestinal, alergia (manifestada como episódios de broncoespasmo ou asma, na maioria das vezes), sangramento ativo, hemofilia, hipertensão não controlada, sangramento retiniano e úlcera péptica ativa. Para os pacientes que apresentam apenas intolerância gastrintestinal está indicada a associação com inibidor de bomba de prótons.4

Em pacientes com SCA sem supradesnivelamento do segmento ST (SCA SS-ST), metanálise8 de 12 estudos com AAS mostrou redução relativa de até 46% dos desfechos combinados de morte cardiovascular, acidente vascular encefálico não fatal (AVE) e infarto agudo do miocárdio (IAM). A utilização prévia de AAS nos últimos sete dias antes de um episódio de SCA SS-ST tende a diminuir sua gravidade, a mortalidade intra-hospitalar e a frequência de edema agudo de pulmão e insuficiência cardíaca.9-10

Após um episódio de SCA, o AAS deverá ser mantido ininterruptamente para prevenção secundária. O estudo CURRENT OASIS-7 não mostrou diferenças no desfecho primário de morte cardiovascular (CV), infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular encefálico (AVC) em 30 dias entre os pacientes que receberam doses mais altas de AAS (300 a 325 mg) em relação a doses mais baixas (75 a 100 mg), além de se observar elevada taxa de sangramentos menores e gastrintestinais com doses mais altas de AAS6. Com isso, e de acordo com a última diretriz da AHA/ACC/SCAI, a dose de manutenção de aspirina para todos os pacientes, incluindo aqueles que foram submetidos a implante de stents, é de 75 a 100 mg.11

Inibidores do receptor P2Y12 das plaquetas

Esse grupo, formado pela ticlopidina, clopidogrel e, mais recentemente, pelo prasugrel e ticagrelor, bloqueia o receptor P2Y12 da superfície das plaquetas, promovendo potente efeito antiplaquetário com benefícios aditivos ao AAS. Outras drogas estão sendo submetidas a pesquisas, porém ainda sem aprovação para uso na prática clínica. Por se tratar de drogas mais potentes, têm como principal efeito colateral o sangramento e, com isso, seu uso deve ser muito criterioso, sempre se observando o risco-benefício de cada uma. Com isso, ao fazer associação do AAS com essas drogas, alguns pontos em relação à segurança merecem atenção, sendo os principais: risco de sangramento gastrintestinal, de sangramento em associação ao AAS e risco de sangramento em pacientes com SCA que necessitam de CRVM.

Ticlopidina

Foi a primeira droga dessa classe disponível, promovendo mudanças no tratamento principalmente de pacientes submetidos a implante de stents. Entretanto, nenhum estudo comparou ticlopidina em associação ou não ao AAS em pacientes com SCA e o único estudo a avaliar a droga em pacientes agudos mostrou redução significativa de morte vascular/infarto do miocárdio não fatal, embora com ausência de grupo placebo.12 Devido ao lento início de ação (24 a 48 horas com pico de ação entre três e seis dias), seu uso em pacientes com SCA é praticamente inviável. Entre seus efeitos colaterais, destacam-se distúrbios gastrintestinais (náuseas, vômitos, diarreia e dispepsia) e hematológicos (neutropenia, púrpura trombocitopênica, agranulocito-se e anemia aplástica), sendo estes mais comuns nos primeiros meses de uso, o que obriga à monitorização quinzenal com hemograma. Utilizado na dose de 250 mg duas vezes ao dia, deve ser iniciado três dias antes de eventual implante de stent (dose de 500 mg duas vezes ao dia), para promover adequado nível de inibição plaquetária no momento do procedimento. Atualmente, encontra-se em desuso, sendo substituído por inibidores do receptor P2Y12 de segunda e terceira gerações.

Clopidogrel

Após a constatação da melhor tolerabilidade do clopidogrel em relação à ticlopidina, o mesmo passou a ser fundamental no tratamento dos pacientes com doença aterosclerótica, tanto em pacientes com SCA quanto após o implante de stents, para evitar fenômenos isquêmicos futuros e trombose das próteses.

Sua eficácia foi avaliada no estudo CURE13, que incluiu mais de 12.000 pacientes admitidos nas primeiras 24 horas com SCA SS-ST, divididos para receberem AAS isolado (75 a 325 mg) ou em associação com clopidogrel (dose de ataque de 300 mg e 75 mg de manutenção). Ao final de nove a 12 meses, o clopidogrel em associação com AAS promoveu redução relativa do risco (RRR) em até 20% do desfecho primário composto de morte CV, IAM e AVE, principalmente devido a baixas taxas de IAM e com benefícios tanto para pacientes que foram tratados clinicamente quanto para os que foram para revascularização cirúrgica ou percutânea (Tabela 1).

 

 

Além disso, a terapia combinada com clopidogrel foi associada a baixas taxas de isquemia refratária e desenvolvimento de insuficiência cardíaca intra-hospitalar, mas com relativo aumento do risco significativo de até 38% nas taxas de sangramento maior. Não houve aumento significativo nas taxas de AVC hemorrágico ou de sangramento com risco de morte, entretanto, houve significativo aumento nas taxas de sangramento maior, menor e gastrintestinal. Porém, ao analisar os pacientes do estudo, incluindo os que foram tratados por via cirúrgica ou percutânea, os benefícios do clopidogrel na redução de eventos isquêmicos superam os riscos de sangramento.13 Para os pacientes encaminhados para CRVM, a análise dos estudos CURE e CRUSADE14 mostrou que não há aumento nas taxas de sangramento maior ou sangramento com risco de morte quando a cirurgia é realizada após cinco dias da suspensão do clopidogrel.

O estudo CREDO15 também avaliou os benefícios do clopidogrel, incluindo mais de 2.100 pacientes para intervenção coronária percutânea (ICP), sendo aproximadamente 1/3 com SCA SS-ST. Os pacientes receberam AAS e clopidogrel (300 mg de dose de ataque e 75 mg de manutenção) ou AAS e placebo três a 24 horas antes do procedimento. Todos os pacientes receberam clopidogrel por 28 dias para evitar trombose de stent e, após esse período, clopidogrel ou placebo foram administrados por um ano. Análise pré-especificada mostrou que o benefício do clopidogrel nos primeiros 28 dias foi visto apenas entre os pacientes que receberam a medicação seis horas antes da ICP, com mais benefícios para aqueles que receberam com mais de 24 horas de antecedência.16

Com o objetivo de avaliar a melhor dosagem de AAS e clopidogrel em pacientes admitidos com SCA, o estudo CURRENT OASIS-76 incluiu mais de 25.000 pacientes tratados com estratégia invasiva precoce (definição anatômica com coronariografia precoce seguida por revascularização percutânea ou cirúrgica) e randomizados para clopidogrel 600 mg de ataque seguidos por 150 mg por seis dias e manutenção com 75 mg diários a partir do sétimo dia ou clopidogrel 300 mg de ataque com 75 mg de manutenção, sendo que o intervalo médio entre a randomização e a ICP foi de 3,4 horas. Um dos fundamentos para justificar esse estudo seria o estudo ARMYDA 217, que sugeria que a dose de 600 mg seria superior à dose de 300 mg em pacientes com angina estável/SCA SS-ST na redução de eventos isquêmicos. Entretanto, o estudo CURRENT OASIS 7 não obteve redução no desfecho primário composto de morte CV, IAM e AVC em 30 dias para a população em geral. Análise de subgrupo pré-especificada sugeriu que, no subgrupo de pacientes que foram para ICP, altas doses de ataque de clopidogrel foram associadas à redução do risco relativo de 16% no desfecho primário, além de menor desfecho secundário de trombose de stent (independentemente do tipo de stent utilizado, convencional ou farmacológico). No entanto, se, por um lado, houve redução dos eventos isquêmicos nesse subgrupo, por outro lado, as doses mais altas de clopidogrel foram relacionadas a taxas mais elevadas de sangramento maior, tanto pelo critério TIMI18 quanto pelo critério CURRENT.6

Com isso, observa-se efeito antiplaquetário mais rápido (até três horas) com dose de ataque de 600 mg em relação a 300 mg, mas com benefícios apenas para os pacientes com SCA SS-ST que são selecionados para uma estratégia invasiva ultraprecoce (coronariografia e ICP em até quatro horas). Para os pacientes nos quais a coronariografia é realizada nas primeiras 48 horas, pode-se optar pela dose de ataque de 300 mg, suficiente para adequado efeito anti-plaquetário. Em relação à dose de manutenção, doses altas de 150 mg nos sete primeiros dias após uma SCA SS-ST podem ser utilizadas naqueles pacientes pós-ICP e com baixo risco de sangramento.6

Após a fase aguda, as diretrizes recomendam manter o clopidogrel por pelo menos 12 meses, independentemente se foram implantados ou não stents convencionais ou farmacológicos.5,19,20

Alguns autores utilizam estudos PCI-CURE21, CURE13 e CREDO15 para recomendarem o clopidogrel por mais de um ano em alguns cenários clínicos, tais como pacientes de mais alto risco (IAM prévio, doença vascular periférica, evento cérebro-vascular, ICP com stent farmacológico em tronco de coronária esquerda), porém as evidências são insuficientes para essa recomendação, além do fato de o estudo CHARISMA não ter mostrado benefício no desfecho primário em pacientes que utilizaram o clopidogrel por mais de um ano.

A observação de casos de trombose de stent em pacientes em uso correto de terapia antiplaquetária dupla com AAS e clopidogrel levantou a hipótese de variabilidade de resposta ao clopidogrel, variando de discreta redução até ausência completa de resposta à droga. Essa baixa responsividade ao clopidogrel foi posteriormente observada em 20 a 30% dos pacientes22, sendo associada a aumento do risco de eventos cardiovasculares isquêmicos.23 Dos muitos fatores responsáveis pela variabilidade de resposta ao clopidogrel, os polimorfismos genéticos, principalmente relacionados a enzimas do citocromo P450,24 merecem destaque. Entre outros fatores, citam-se as diferenças individuais na absorção intestinal do clopidogrel e a maior reatividade plaquetária em alguns subgrupos de pacientes, tais como diabéticos, idosos e renais crônicos.25 Entretanto, a utilização de testes genéticos de rotina não é recomendada e a tentativa de identificação dos maus respondedores ao clopidogrel a partir de testes de função plaquetária tem se mostrado controversa acerca do possível benefício clínico.26-27 Deve-se lembrar que alguns inibidores da bomba de prótons, particularmente o omeprazol, diminuem o efeito antiplaquetário induzido pelo clopidogrel, mas ainda não há estudo comprovando a associação dessas drogas e o aumento de eventos isquêmicos.28-29

Prasugrel

Considerado um tienopiridínico de terceira geração, esse inibidor do receptor P2Y12 também é uma pró-droga, necessitando de metabolização hepática para produção da substância ativa que inibe a agregação plaquetária de maneira irreversível. Apresenta início de ação mais rápido, alto grau de inibição plaquetária e supressão da atividade plaquetária em maior número de pacientes em relação ao clopidogrel. Seus efeitos antiplaquetários não são afetados de maneira significativa pelos inibidores do citocromo P450 como omeprazol e não há perda de função de acordo com a variabilidade genética, assim como com o clopidogrel.

No estudo TRITON TIMI-3830, incluíram-se pacientes com SCA com e sem supradesnivelamento do segmento ST de moderado a alto risco, randomizados para prasugrel (60 mg de dose de ataque e 10 mg diários de manutenção) e clopidogrel (300 mg de ataque e 75 mg de manutenção), além do AAS e de outras medicações a critério do investigador. A duração média de tratamento foi de 14,5 meses. A administração das drogas ocorria após a coronariografia e definição da anatomia para evitar a administração da droga em pacientes potencialmente cirúrgicos, o que por si só já consiste um importante viés de seleção e impede a extensão dos resultados e administração da droga no momento da admissão hospitalar e diagnóstico da SCA. O desfecho primário composto de eficácia (morte CV, IAM não fatal e AVE não fatal) teve 19% menos de RRR em pacientes do grupo prasugrel, principalmente devido a baixas taxas de IAM não fatal, independentemente se os pacientes haviam sido tratados conservadoramente ou por via percutânea com implante de stent, resultando em número necessário tratar (NNT) do prasugrel de 46 pacientes. (30-31) a taxa de trombose de stent (convencionais e farmacológicos), tanto definitiva quanto provável, foi 52% mais baixa com o uso do prasugrel31 (Tabela 2).

 

 

Entretanto, a redução de eventos isquêmicos acarretou também elevada taxa de sangramento. O desfecho de segurança definido como sangramento maior não relacionado à CRVM foi 32% maior no grupo prasugrel, bem como sangramentos com alto risco de morte (52%).32 O aumento de 35 eventos de sangramento maior com prasugrel resultou em número necessário para causar dano (NNH) de 167 pacientes. A maior ocorrência de sangramentos na população tratada com prasugrel gera preocupações acerca do uso indiscriminado dessa droga, sendo necessária criteriosa seleção de qual paciente irá realmente se beneficiar do seu mais potente efeito antiplaquetário. Análise pré-especificada do benefício clínico líquido mostrou redução relativa de 13% nas taxas de eventos (morte CV, IAM não fatal, AVE e sangramentos maiores não relacionados à CRVM) a favor do prasugrel. Não houve diferença significativa entre os grupos em relação à mortalidade (Tabela 2).

Análise post hoc do TRITON TIMI-3830 identificou três fatores preditores de maior sangramento: idade acima de 75 anos, relato de AVE ou AIT prévios e peso abaixo de 60 kg (Tabela 3). Nos pacientes com história de AVE/AIT prévios o prasugrel se mostrou maléfico e, nas outras duas situações, não foram observados benefícios clínicos. Os pacientes diabéticos apresentaram mais benefício da droga, com redução de até 30% na incidência do desfecho primário composto e sem aumento das taxas de sangramento, resultando em NNT de 21 pacientes diabéticos tratados para prevenir um evento contra 71 pacientes não diabéticos.33

 

 

É importante salientar a forma de inclusão dos pacientes, que eram admitidos com SCA com ou sem supradesnivelamento do seguimento ST e que a terapia com o inibidor do receptor P2Y12 só poderia ser iniciada após a definição anatômica com a coronariografia diagnóstica precoce. Por isso, como a maioria dos centros brasileiros não realiza de rotina a coronariografia muito precoce (em até quatro horas) nos pacientes admitidos com SCA SS-ST, tal medicamento não deve ser utilizado no setor de emergência, sendo sua administração feita preferencialmente no laboratório de hemodinâmica após definição anatômica e afastamento da possibilidade cirúrgica em pacientes selecionados que por algum motivo não receberam clopidogrel à admissão. Ressalta-se, também, que a droga não deve ser administrada em pacientes com SCA SS-ST que são tratados com estratégia conservadora, já que a mesma não foi testada no estudo TRITON30 e encontra-se em avaliação em outro estudo clínico.

A última diretriz da AHA/ACC e da ESCARDIO20 preconiza o prasugrel na dose de ataque de 60 mg para pacientes admitidos com SCA SS-ST após a coronariografia diagnóstica e em que a ICP é planejada, com o paciente sendo de baixo risco de sangramento. Para os pacientes encaminhados para CRVM e que eventualmente estejam em uso do prasugrel, recomenda-se período de sete dias livres da droga.

Cangrelor

Potente inibidor do receptor P2Y12 plaquetário de utilização endovenosa que não mostrou superioridade ao clopidogrel no estudo CHAMPION PCI e CHAMPION PLATFORM, não sendo aprovado para uso clínico.

Ticagrelor

Trata-se de um inibidor do receptor P2Y12 que, ao contrário de clopidogrel e prasugrel, não é uma pró-droga, além de apresentar ligação reversível com as plaquetas, pertencendo a uma nova classe de antiplaquetários. Assim como o prasugrel, o ticagrelor possui início de ação mais rápido que o clopidogrel (30 minutos, ao contrário de duas a quatro horas), representando uma vantagem para os pacientes agudos que vão para intervenção percutânea precoce.

O estudo PLATO34 incluiu mais de 18.000 pacientes com SCA com moderado a alto risco (60% com SCA SS-ST) para AAS (dose de ataque habitual de 325 mg), com ticagrelor (dose de ataque de 180 mg seguida por manutenção de 90 mg duas vezes ao dia) ou com clopidogrel (dose de ataque de 300 a 600 mg seguida por manutenção de 75 mg diários).

Pacientes com SCA SS-ST que foram conduzidos com estratégia conservadora também poderiam receber a droga do estudo, sendo que o mesmo não foi visto no estudo com prasugrel. Como critérios de inclusão em pacientes com SCA SS-ST, eram obrigatórias pelo menos duas características: marcadores de necrose miocárdica positiva, alterações isquêmicas ao ECG ou alterações clínicas de alto risco, tais como idade acima de 60 anos, diabetes, insuficiência renal crônica, doença vascular periférica ou cérebro-vascular, IAM ou CRVM prévios, aterosclerose coronariana com obstrução de mais de 50% em pelo menos dois vasos. Portanto, tais critérios de inclusão tornam essa população selecionada, mais grave e talvez os benefícios não tenham a mesma repercussão de efeito benéfico na prática clínica em populações que incluam pacientes menos graves. A duração do tratamento variou de seis a 12 meses.

Houve redução relativa de 16% no desfecho primário composto de morte cardiovascular, IAM e AVE aos 12 meses a favor do ticagrelor, resultando em NNT de 54 com redução de 21% nas taxas de morte cardiovascular e 16% nas taxas de IAM, não havendo diferenças nas taxas de AVE. Observou-se, também, redução nas taxas de morte por qualquer causa com o uso do ticagrelor, com NNT de 71,4. Pacientes mais graves, tais como aqueles com troponina positiva, tiveram mais benefícios em relação aos menos graves. Para os pacientes tratados com stent, constatou-se redução nas taxas de trombose definitiva de prótese, independentemente da utilizada (farmacológico ou convencional) (Tabela 3).

Não houve aumento nas taxas de sangramento maior entre os grupos, entretanto houve aumento relativo de 19% nas taxas de sangramento maior não relacionado à CRVM no grupo ticagrelor, de acordo com os critérios do estudo. Para os pacientes com necessidade de CRVM, a droga se mostrou segura sem aumentos nas taxas de sangramento maior e com redução nas taxas de mortalidade precoce e tardia. Em relação ao AVE hemorrágico, houve alta incidência com ticagrelor, porém sem significância estatística. Análise de subgrupo pré-especificada35 mostrou importante diferença na ocorrência do desfecho primário composto de acordo com a região da randomização: pacientes tratados nos EUA apresentaram mais ocorrência de eventos, provavelmente devido a doses mais altas de AAS utilizadas a longo prazo.

Com isso, até que novos estudos comprovem ou neguem o possível efeito negativo do ticagrelor em associação com doses mais altas de AAS, é prudente manter doses menores ou iguais a 100 mg a longo prazo, incluindo pacientes tratados com stents (tanto convencionais quanto farmacológicos). Observou-se também que três subgrupos pré-especificados apresentaram reduzidas taxas de ocorrência do desfecho primário com o ticagrelor, evidenciando benefício da droga. Destacam-se os pacientes com insuficiência renal crônica (clearance de creatinina < 60 mL/min/m2 )36, pacientes submetidos a CRVM e que receberam ticagrelor até 7 dias antes da cirurgia37 e pacientes com SCA SS-ST que foram tratados clinicamente.38 Recomenda-se a suspensão da droga pelo menos cinco dias antes da CRVM, com o objetivo de reduzir a taxa de sangramento.

Em relação aos efeitos adversos, pacientes em uso de ticagrelor apresentaram alta incidência de dispneia de leve a moderada intensidade, com duração inferior a sete dias, etiologia não definida e sem alteração nas provas de função cardíaca ou pulmonar.34 A maioria dos pacientes relatou dispneia na primeira semana de tratamento e com resolução espontânea, embora em alguns casos o sintoma permanecesse até o final do tratamento. Além disso, foram observadas elevações assintomáticas nas taxas de ácido úrico, creatinina (apenas no primeiro mês de tratamento) e aumento de pausas ventriculares noturnas ao ECG. É recomendado, portanto, não iniciar o medicamento em pacientes com bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus, bem como em pacientes com disfunção do nó sinusal que não estejam em uso de marcapasso.

Inibidores da glicoproteína IIbIIIa (IGp)

Constituem drogas de utilização endovenosa que inibem a via final comum da agregação plaquetária, com inibição mais potente das plaquetas. Destacam-se o abciximab, tirofiban e o eptifibatide, este último indisponível no Brasil. Grande parte dos estudos que comprovaram benefício dessas drogas foi feito na ausência dos inibidores do receptor P2Y12, por isso seu uso atual deve ser mais criterioso e limitado.

Estudos da era pré-tienopiridínicos, tais como EPIC39 e CAPTURE,40 que utilizaram abciximab em pacientes com SCA SS-ST, mostraram redução de até 60% no desfecho combinado composto de morte, IAM ou revascularização urgente do vaso tratado nos pacientes tratados com ICP. Entretanto, a utilização dessa droga em pacientes com SCA SS-ST que não foram tratados com revascularização não mostrou redução de eventos, como evidenciado no estudo GUSTO 4 ACS41, comprovando que o abciximab não deve ser usado em pacientes em que não é planejada a revascularização.

Em relação ao tirofiban, inúmeros estudos citaram seu benefício em pacientes com SCA SS-ST tratados clinicamente, todos conduzidos também na era pré-inibidores do receptor P2Y12. Metanálise com mais de 29.000 pacientes tratados com IGp IIblIIa encontrou RRR de 9% no desfecho combinado de morte ou IAM não fatal, mas apenas nos pacientes tratados por via percutânea e com aumento nas taxas de sangramento maior.42 O melhor momento para se iniciar IGpIIbIIIa em pacientes com SCA SS-ST que vão para uma estratégia invasiva precoce foi avaliado nos estudos ACUITY Timing43 e EARLY ACS44, em que a porcentagem de pacientes utilizando tienopiridínicos foi mais alta. Tais estudos mostraram que o uso rotineiro do IGpIIbIIIa antes da definição anatômica não reduz eventos isquêmicos, além de aumentar a taxa de eventos hemorrágicos não relacionados à CRVM em 30 dias.

Com o advento dos inibidores do receptor P2Y12 e a possibilidade de efeito antiplaquetário mais rápido e mais intenso, há dúvida sobre o real benefício dos IGplIblIIa. O estudo ISAR REACT 2,45 que avaliou mais de 2.000 pacientes com SCA SS-ST submetidos à ICP com stent, investigou o regime de AAS com clopidogrel (dose de ataque de 600 mg pelo menos duas horas antes da ICP) com ou sem abciximab, mostrando significativa redução do desfecho primário composto de morte, IAM e revascularização do vaso alvo em 30 dias e 1 ano a favor da utilização do IGpIIbIIIa. Entretanto, análise posterior de subgrupos ressaltou benefício apenas em pacientes com troponina positiva, evidenciando que talvez essas drogas devam ser utilizadas para pacientes de mais alto risco. Em relação aos IGpIIbIIIa associados aos novos inibidores do receptor P2Y12, os estudos PLATO34 e TRITON30 destacaram que tanto ticagrelor quanto prasugrel reduziram os eventos isquêmicos compostos de morte CV, IAM e AVC, independentemente do uso dos IGpIIbIIIa. Alguns subgrupos foram identificados como sendo de alto risco de sangramento, tais como idosos, pacientes com insuficiência renal e mulheres.

Com isso, a melhor indicação para os IGpIIbIIIa, além da terapia antiplaquetária dupla, talvez seja para os pacientes de mais alto risco de infarto e morte e com baixo risco de sangramento, com grande carga trombótica na coronariografia, cujo risco de embolização distal de fragmentos de trombo é aumentado.

Quais agentes antiplaquetários são mais adequados na realidade brasileira?

Com esse aumento na complexidade dessa escolha nos pacientes com SCA, a decisão sobre uma droga em detrimento ou em associação a outra dependerá da disponibilidade ou não de se realizar uma estratégia invasiva precoce, da gravidade clínica do paciente e de seu risco hemorrágico. Além disso, faz-se necessária interação entre o cardiologista clínico, que tem o primeiro contato com o paciente, o cardiologista intervencionista e o cirurgião, com formulação de protocolos clínicos envolvendo os diferentes antiplaquetários disponíveis na instituição e a melhor maneira e momento de utilizá-los.

É importante identificar se o paciente a que se atende está bem representado naquele estudo científico que validou a droga. A gravidade clínica dos pacientes, pelos critérios de inclusão, foi maior nos estudos PLATO e TRITON do que no estudo CURE. Pacientes com risco aumentado de sangramento foram explicitamente excluídos do estudo TRITON (que ainda assim apresentou taxas mais elevadas de sangramento) e pacientes com risco de bradicardia foram excluídos do estudo PLATO. Os do estudo CURE ficaram, a maioria, em tratamento conservador, enquanto que nos outros dois estudos a maioria se submeteu à angioplastia.

Nos casos de SCA em hospitais com serviço de hemodinâmica disponível, após o diagnóstico de SCA SS-ST e administração da dose de ataque de AAS (162 a 325 mg mastigado e deglutido), caso haja disponibilidade de estudo hemodinâmico imediato (até quatro horas), o clopidogrel deve ser desencorajado mesmo na dose de ataque de 600 mg, já que o seu benefício é limitado quando utilizado a menos de seis horas da intervenção percutânea. Como opção de inibidor do receptor P2Y12 e respeitando as devidas contraindicações, têm-se o ticagrelor na admissão (180 mg de ataque) ou o prasugrel (60 mg de ataque), sendo este último apenas após a realização da coronariografia.

Caso a coronariografia possa ser realizada apenas entre quatro e 48 horas de admissão, a aspirina deve ser associada ao clopidogrel (300 mg) ou ao ticagrelor (180 mg), à admissão. Nesses casos, não se recomenda utilizar o prasugrel para que os pacientes não fiquem sem terapia antiplaquetária dupla por longo período. O ticagrelor, quando disponível, é a droga de preferência para os pacientes de alto risco, semelhantes àqueles incluídos no estudo PLATO, com melhores resultados em termos de redução de desfechos isquêmicos. Casos selecionados, como, por exemplo, pacientes que mais provavelmente serão submetidos à cirurgia e que receberam apenas aspirina, podem receber IGplIblIIa já na admissão, quando em alto risco, sendo que o tirofiban pode ser suspenso até quatro horas antes da cirurgia. A aspirina se mantém em todas essas opções, incluindo pacientes com indicação cirúrgica.

Nas SCA em hospitais sem serviço de hemodinâmica disponível, em hospitais sem disponibilidade dos novos inibidores do receptor P2Y12 ou de serviço de hemodinâmica, o clopidogrel em dose de ataque de 300 mg e manutenção de 75 mg é recomendado juntamente com a aspirina. Para os pacientes mais graves, semelhantes aos do estudo PLATO, em que se opta por transferir para estratégia invasiva, poderia ser utilizado o ticagrelor em preferência ao clopidogrel, observando-se o risco de bradicardia e de sangramento. Em se tratando de estratégia conservadora ou de retardo na intervenção, o prasugrel não é recomendado. A utilização dos IGplIblIIa não é indicada para os pacientes tratados com terapia antiplaquetária dupla e que não são submetidos à estratégia invasiva.

Pacientes com baixo risco de morte ou infarto ou aqueles com alto risco de sangramento, tais como com AVC/AIT prévios, úlcera do trato digestivo ativa, baixo peso ou trombocitopenia leve, devem receber o clopidogrel na dose de 300 mg, uma vez que nos estudos PLATO34 e TRITON TIMI 3830 não foram incluídos pacientes de baixo risco de morte ou infarto e também porque os novos inibidores do receptor P2Y12 promovem elevadas taxas de sangramento.

Citando Dr. J Willis Hurst, "o bom médico conhece as diretrizes, o médico excelente conhece as exceções à aplicação das diretrizes",46 concluiu-se que é necessário escolher os esquemas de drogas antiplaquetárias para atender um paciente individual, de forma crítica e adaptada à gravidade da situação clínica, às condições do ambiente e ao perfil de risco hemorrágico.47

 

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