RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Volume: 22. 1

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Artigos de Revisao

Antiplaquetários nas síndromes coronarianas agudas: revisao

Antiplatelet drugs for treating acute coronary syndromes: a review

Eduardo Kei Marquesini Washizu1,2,3; Bruno Ramos Nascimento3,4,5,6; Marcos Roberto de Sousa5,7

1. Serviço de Hemodinâmica do Hospital Felício Rocho. Belo Horizonte, MG - Brasil
2. Serviço de Hemodinâmica do Hospital Life Center. Belo Horizonte, MG - Brasil
3. Serviço de Hemodinâmica do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
4. Serviço de Hemodinâmica do Hospital Universitário São José - INCOR Minas. Belo Horizonte, MG - Brasil
5. Serviço de Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular do Hospital das Clínicas da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
6. Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
7. Programa de Pós Graduação em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto da da Faculdade de Medicina da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil

Endereço para correspondência

Eduardo Kei Marquesini Washizu
Rua Paracatu, 705/1302 Bairro: Barro Preto
Belo Horizonte, MG - Brasil CEP: 30180-090
E-mail: eduardo_kei@yahoo.com.br

Recebido em: 20/03/2012
Aprovado em: 30/03/2012

Instituição: Faculdade de Medicina da UFMG Belo Horizonte, MG - Brasil

Resumo

As síndromes coronarianas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST sao causadas, na maioria das vezes, por instabilizaçao ou ruptura da placa de ateroma, com consequente formaçao de trombo nao oclusivo. A escolha adequada de antiplaquetários é fundamental no tratamento, com reduçao dos eventos isquêmicos e da mortalidade. O objetivo deste artigo é a revisao crítica atualizada dos principais agentes antiplaquetários disponíveis para uso no Brasil, os mecanismos de açao de cada droga, bem como suas indicaçoes e contraindicaçoes em pacientes com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST. A aspirina, isoladamente, é capaz de reduzir eventos de forma significativa. Sua associaçao com derivados tienopiridínicos, principalmente com o clopidogrel, acarretou sinergismo de açao com importante reduçao de eventos adversos. Novas drogas surgiram, gerando reduçao de recorrência de infarto e aumento nas taxas de sangramento, tornando mais complexa a escolha de antiplaquetários. O prasugrel, na sala de hemodinâmica, é opçao basicamente nos pacientes que nao receberam clopidogrel e que se submetem à angioplastia precoce, com baixo risco de sangramento avaliado por escores. O ticagrelor é uma opçao ao clopidogrel para pacientes submetidos a tratamento invasivo, com possível benefício adicional na mortalidade. A escolha de antiplaquetários deve ser individualizada, conforme as circunstâncias definidas no texto, conforme o perfil de risco hemorrágico e também conforme o perfil de risco de morte ou infarto do paciente.

Palavras-chave: Infarto do Miocárdio/terapia; Doença da Artéria Coronariana/terapia; Doença Aguda; Inibidores da Agregaçao de Plaquetas.

 

INTRODUÇAO

A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica sistêmica de origem multifatorial, caracterizada pela formaçao de placas de ateroma principalmente na camada íntima das artérias, levando à disfunçao endotelial e obstruçao progressiva do lúmen. Segundo o DATASUS, as doenças cardiovasculares estao entre as principais causas de morte no Brasil, sendo responsáveis por quase 30% dos óbitos no ano de 2009.1 No amplo espectro das doenças cardiovasculares, destaca-se a doença arterial aterosclerótica coronariana (DAC), com prevalência de até 8% em adultos com mais de 40 anos.2

A DAC pode se manifestar a partir da sua forma crônica (angina estável) ou aguda (síndromes coronarianas agudas com e sem supradesnivelamento do segmento ST/ SCA CS-ST e SCA SS-ST). Nos Estados Unidos, a cada ano sao hospitalizados aproximadamente 1,3 milhao de pacientes com SCA SS-ST(3) enquanto no Brasil o número de internaçoes pelo Sistema Unico de Saúde (SUS) por SCA e outras doenças isquêmicas do coraçao vem aumentando progressivamente nos últimos anos, chegando a mais de 200.000 internaçoes em 2009.1

A ruptura de uma placa aterosclerótica instável com exposiçao do colágeno e do seu conteúdo lipídico é a causa mais comum das SCAs, com ativaçao, adesao e agregaçao das plaquetas e consequente formaçao de um trombo. Os agentes antiplaquetários disponíveis no mercado atuam em uma série de funçoes nas plaquetas, nao só inibindo a ativaçao, adesao e agregaçao plaquetária, bem como impedindo a liberaçao de grânulos com substâncias vasoativas. Os diferentes agentes antiplaquetários disponíveis com os mais diversos mecanismos de açao têm o objetivo de reduzir os eventos isquêmicos e, ao mesmo tempo, minimizar os efeitos colaterais principalmente relacionados a sangramentos. Vários tipos de agentes antiplaquetários estao disponíveis no mercado. Os estudos científicos que os avaliaram nem sempre apresentaram validade externa suficiente para a nossa realidade. O objetivo deste artigo é fazer uma revisao sobre os antiplaquetários disponíveis mais utilizados na prática clínica, seus mecanismos de açao, efeitos colaterais, contraindicaçoes e indicaçoes em pacientes com SCA.

 

AGENTES ANTIPLAQUETARIOS

Aspirina (AAS)

Exerce sua açao através do bloqueio da ciclo-oxigenase, enzima responsável pela primeira etapa da produçao de prostaglandinas e tromboxano a partir do ácido araquidônico. Deve ser administrada para todos os pacientes com SCA com e sem supradesnivelamento do segmento ST na dose de 162 a 325 mg mastigado e deglutido, tao logo seja possível, no momento do diagnóstico, salvo contra indicaçoes.4-5 Essa dose mostrou-se eficaz em produzir rápido efeito antitrombótico pela imediata e quase completa inibiçao da produçao de tromboxano A2. Formulaçoes entéricas deglutidas apresentam efeito de açao mais tardio. Como dose de manutençao, 75 a 100 mg diários indefinidamente sao tao eficazes quanto doses mais altas, além de acarretarem menos riscos de intolerância gastrintestinal.6

Algumas situaçoes contraindicam o uso do AAS, recomendando-se o clopidogrel como alternativa.7 Destacam-se os pacientes com passado de sangramento gastrintestinal, alergia (manifestada como episódios de broncoespasmo ou asma, na maioria das vezes), sangramento ativo, hemofilia, hipertensao nao controlada, sangramento retiniano e úlcera péptica ativa. Para os pacientes que apresentam apenas intolerância gastrintestinal está indicada a associaçao com inibidor de bomba de prótons.4

Em pacientes com SCA sem supradesnivelamento do segmento ST (SCA SS-ST), metanálise8 de 12 estudos com AAS mostrou reduçao relativa de até 46% dos desfechos combinados de morte cardiovascular, acidente vascular encefálico nao fatal (AVE) e infarto agudo do miocárdio (IAM). A utilizaçao prévia de AAS nos últimos sete dias antes de um episódio de SCA SS-ST tende a diminuir sua gravidade, a mortalidade intra-hospitalar e a frequência de edema agudo de pulmao e insuficiência cardíaca.9-10

Após um episódio de SCA, o AAS deverá ser mantido ininterruptamente para prevençao secundária. O estudo CURRENT OASIS-7 nao mostrou diferenças no desfecho primário de morte cardiovascular (CV), infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular encefálico (AVC) em 30 dias entre os pacientes que receberam doses mais altas de AAS (300 a 325 mg) em relaçao a doses mais baixas (75 a 100 mg), além de se observar elevada taxa de sangramentos menores e gastrintestinais com doses mais altas de AAS6. Com isso, e de acordo com a última diretriz da AHA/ACC/SCAI, a dose de manutençao de aspirina para todos os pacientes, incluindo aqueles que foram submetidos a implante de stents, é de 75 a 100 mg.11

Inibidores do receptor P2Y12 das plaquetas

Esse grupo, formado pela ticlopidina, clopidogrel e, mais recentemente, pelo prasugrel e ticagrelor, bloqueia o receptor P2Y12 da superfície das plaquetas, promovendo potente efeito antiplaquetário com benefícios aditivos ao AAS. Outras drogas estao sendo submetidas a pesquisas, porém ainda sem aprovaçao para uso na prática clínica. Por se tratar de drogas mais potentes, têm como principal efeito colateral o sangramento e, com isso, seu uso deve ser muito criterioso, sempre se observando o risco-benefício de cada uma. Com isso, ao fazer associaçao do AAS com essas drogas, alguns pontos em relaçao à segurança merecem atençao, sendo os principais: risco de sangramento gastrintestinal, de sangramento em associaçao ao AAS e risco de sangramento em pacientes com SCA que necessitam de CRVM.

Ticlopidina

Foi a primeira droga dessa classe disponível, promovendo mudanças no tratamento principalmente de pacientes submetidos a implante de stents. Entretanto, nenhum estudo comparou ticlopidina em associaçao ou nao ao AAS em pacientes com SCA e o único estudo a avaliar a droga em pacientes agudos mostrou reduçao significativa de morte vascular/infarto do miocárdio nao fatal, embora com ausência de grupo placebo.12 Devido ao lento início de açao (24 a 48 horas com pico de açao entre três e seis dias), seu uso em pacientes com SCA é praticamente inviável. Entre seus efeitos colaterais, destacam-se distúrbios gastrintestinais (náuseas, vômitos, diarreia e dispepsia) e hematológicos (neutropenia, púrpura trombocitopênica, agranulocito-se e anemia aplástica), sendo estes mais comuns nos primeiros meses de uso, o que obriga à monitorizaçao quinzenal com hemograma. Utilizado na dose de 250 mg duas vezes ao dia, deve ser iniciado três dias antes de eventual implante de stent (dose de 500 mg duas vezes ao dia), para promover adequado nível de inibiçao plaquetária no momento do procedimento. Atualmente, encontra-se em desuso, sendo substituído por inibidores do receptor P2Y12 de segunda e terceira geraçoes.

Clopidogrel

Após a constataçao da melhor tolerabilidade do clopidogrel em relaçao à ticlopidina, o mesmo passou a ser fundamental no tratamento dos pacientes com doença aterosclerótica, tanto em pacientes com SCA quanto após o implante de stents, para evitar fenômenos isquêmicos futuros e trombose das próteses.

Sua eficácia foi avaliada no estudo CURE13, que incluiu mais de 12.000 pacientes admitidos nas primeiras 24 horas com SCA SS-ST, divididos para receberem AAS isolado (75 a 325 mg) ou em associaçao com clopidogrel (dose de ataque de 300 mg e 75 mg de manutençao). Ao final de nove a 12 meses, o clopidogrel em associaçao com AAS promoveu reduçao relativa do risco (RRR) em até 20% do desfecho primário composto de morte CV, IAM e AVE, principalmente devido a baixas taxas de IAM e com benefícios tanto para pacientes que foram tratados clinicamente quanto para os que foram para revascularizaçao cirúrgica ou percutânea (Tabela 1).

 

 

Além disso, a terapia combinada com clopidogrel foi associada a baixas taxas de isquemia refratária e desenvolvimento de insuficiência cardíaca intra-hospitalar, mas com relativo aumento do risco significativo de até 38% nas taxas de sangramento maior. Nao houve aumento significativo nas taxas de AVC hemorrágico ou de sangramento com risco de morte, entretanto, houve significativo aumento nas taxas de sangramento maior, menor e gastrintestinal. Porém, ao analisar os pacientes do estudo, incluindo os que foram tratados por via cirúrgica ou percutânea, os benefícios do clopidogrel na reduçao de eventos isquêmicos superam os riscos de sangramento.13 Para os pacientes encaminhados para CRVM, a análise dos estudos CURE e CRUSADE14 mostrou que nao há aumento nas taxas de sangramento maior ou sangramento com risco de morte quando a cirurgia é realizada após cinco dias da suspensao do clopidogrel.

O estudo CREDO15 também avaliou os benefícios do clopidogrel, incluindo mais de 2.100 pacientes para intervençao coronária percutânea (ICP), sendo aproximadamente 1/3 com SCA SS-ST. Os pacientes receberam AAS e clopidogrel (300 mg de dose de ataque e 75 mg de manutençao) ou AAS e placebo três a 24 horas antes do procedimento. Todos os pacientes receberam clopidogrel por 28 dias para evitar trombose de stent e, após esse período, clopidogrel ou placebo foram administrados por um ano. Análise pré-especificada mostrou que o benefício do clopidogrel nos primeiros 28 dias foi visto apenas entre os pacientes que receberam a medicaçao seis horas antes da ICP, com mais benefícios para aqueles que receberam com mais de 24 horas de antecedência.16

Com o objetivo de avaliar a melhor dosagem de AAS e clopidogrel em pacientes admitidos com SCA, o estudo CURRENT OASIS-76 incluiu mais de 25.000 pacientes tratados com estratégia invasiva precoce (definiçao anatômica com coronariografia precoce seguida por revascularizaçao percutânea ou cirúrgica) e randomizados para clopidogrel 600 mg de ataque seguidos por 150 mg por seis dias e manutençao com 75 mg diários a partir do sétimo dia ou clopidogrel 300 mg de ataque com 75 mg de manutençao, sendo que o intervalo médio entre a randomizaçao e a ICP foi de 3,4 horas. Um dos fundamentos para justificar esse estudo seria o estudo ARMYDA 217, que sugeria que a dose de 600 mg seria superior à dose de 300 mg em pacientes com angina estável/SCA SS-ST na reduçao de eventos isquêmicos. Entretanto, o estudo CURRENT OASIS 7 nao obteve reduçao no desfecho primário composto de morte CV, IAM e AVC em 30 dias para a populaçao em geral. Análise de subgrupo pré-especificada sugeriu que, no subgrupo de pacientes que foram para ICP, altas doses de ataque de clopidogrel foram associadas à reduçao do risco relativo de 16% no desfecho primário, além de menor desfecho secundário de trombose de stent (independentemente do tipo de stent utilizado, convencional ou farmacológico). No entanto, se, por um lado, houve reduçao dos eventos isquêmicos nesse subgrupo, por outro lado, as doses mais altas de clopidogrel foram relacionadas a taxas mais elevadas de sangramento maior, tanto pelo critério TIMI18 quanto pelo critério CURRENT.6

Com isso, observa-se efeito antiplaquetário mais rápido (até três horas) com dose de ataque de 600 mg em relaçao a 300 mg, mas com benefícios apenas para os pacientes com SCA SS-ST que sao selecionados para uma estratégia invasiva ultraprecoce (coronariografia e ICP em até quatro horas). Para os pacientes nos quais a coronariografia é realizada nas primeiras 48 horas, pode-se optar pela dose de ataque de 300 mg, suficiente para adequado efeito anti-plaquetário. Em relaçao à dose de manutençao, doses altas de 150 mg nos sete primeiros dias após uma SCA SS-ST podem ser utilizadas naqueles pacientes pós-ICP e com baixo risco de sangramento.6

Após a fase aguda, as diretrizes recomendam manter o clopidogrel por pelo menos 12 meses, independentemente se foram implantados ou nao stents convencionais ou farmacológicos.5,19,20

Alguns autores utilizam estudos PCI-CURE21, CURE13 e CREDO15 para recomendarem o clopidogrel por mais de um ano em alguns cenários clínicos, tais como pacientes de mais alto risco (IAM prévio, doença vascular periférica, evento cérebro-vascular, ICP com stent farmacológico em tronco de coronária esquerda), porém as evidências sao insuficientes para essa recomendaçao, além do fato de o estudo CHARISMA nao ter mostrado benefício no desfecho primário em pacientes que utilizaram o clopidogrel por mais de um ano.

A observaçao de casos de trombose de stent em pacientes em uso correto de terapia antiplaquetária dupla com AAS e clopidogrel levantou a hipótese de variabilidade de resposta ao clopidogrel, variando de discreta reduçao até ausência completa de resposta à droga. Essa baixa responsividade ao clopidogrel foi posteriormente observada em 20 a 30% dos pacientes22, sendo associada a aumento do risco de eventos cardiovasculares isquêmicos.23 Dos muitos fatores responsáveis pela variabilidade de resposta ao clopidogrel, os polimorfismos genéticos, principalmente relacionados a enzimas do citocromo P450,24 merecem destaque. Entre outros fatores, citam-se as diferenças individuais na absorçao intestinal do clopidogrel e a maior reatividade plaquetária em alguns subgrupos de pacientes, tais como diabéticos, idosos e renais crônicos.25 Entretanto, a utilizaçao de testes genéticos de rotina nao é recomendada e a tentativa de identificaçao dos maus respondedores ao clopidogrel a partir de testes de funçao plaquetária tem se mostrado controversa acerca do possível benefício clínico.26-27 Deve-se lembrar que alguns inibidores da bomba de prótons, particularmente o omeprazol, diminuem o efeito antiplaquetário induzido pelo clopidogrel, mas ainda nao há estudo comprovando a associaçao dessas drogas e o aumento de eventos isquêmicos.28-29

Prasugrel

Considerado um tienopiridínico de terceira geraçao, esse inibidor do receptor P2Y12 também é uma pró-droga, necessitando de metabolizaçao hepática para produçao da substância ativa que inibe a agregaçao plaquetária de maneira irreversível. Apresenta início de açao mais rápido, alto grau de inibiçao plaquetária e supressao da atividade plaquetária em maior número de pacientes em relaçao ao clopidogrel. Seus efeitos antiplaquetários nao sao afetados de maneira significativa pelos inibidores do citocromo P450 como omeprazol e nao há perda de funçao de acordo com a variabilidade genética, assim como com o clopidogrel.

No estudo TRITON TIMI-3830, incluíram-se pacientes com SCA com e sem supradesnivelamento do segmento ST de moderado a alto risco, randomizados para prasugrel (60 mg de dose de ataque e 10 mg diários de manutençao) e clopidogrel (300 mg de ataque e 75 mg de manutençao), além do AAS e de outras medicaçoes a critério do investigador. A duraçao média de tratamento foi de 14,5 meses. A administraçao das drogas ocorria após a coronariografia e definiçao da anatomia para evitar a administraçao da droga em pacientes potencialmente cirúrgicos, o que por si só já consiste um importante viés de seleçao e impede a extensao dos resultados e administraçao da droga no momento da admissao hospitalar e diagnóstico da SCA. O desfecho primário composto de eficácia (morte CV, IAM nao fatal e AVE nao fatal) teve 19% menos de RRR em pacientes do grupo prasugrel, principalmente devido a baixas taxas de IAM nao fatal, independentemente se os pacientes haviam sido tratados conservadoramente ou por via percutânea com implante de stent, resultando em número necessário tratar (NNT) do prasugrel de 46 pacientes. (30-31) a taxa de trombose de stent (convencionais e farmacológicos), tanto definitiva quanto provável, foi 52% mais baixa com o uso do prasugrel31 (Tabela 2).

 

 

Entretanto, a reduçao de eventos isquêmicos acarretou também elevada taxa de sangramento. O desfecho de segurança definido como sangramento maior nao relacionado à CRVM foi 32% maior no grupo prasugrel, bem como sangramentos com alto risco de morte (52%).32 O aumento de 35 eventos de sangramento maior com prasugrel resultou em número necessário para causar dano (NNH) de 167 pacientes. A maior ocorrência de sangramentos na populaçao tratada com prasugrel gera preocupaçoes acerca do uso indiscriminado dessa droga, sendo necessária criteriosa seleçao de qual paciente irá realmente se beneficiar do seu mais potente efeito antiplaquetário. Análise pré-especificada do benefício clínico líquido mostrou reduçao relativa de 13% nas taxas de eventos (morte CV, IAM nao fatal, AVE e sangramentos maiores nao relacionados à CRVM) a favor do prasugrel. Nao houve diferença significativa entre os grupos em relaçao à mortalidade (Tabela 2).

Análise post hoc do TRITON TIMI-3830 identificou três fatores preditores de maior sangramento: idade acima de 75 anos, relato de AVE ou AIT prévios e peso abaixo de 60 kg (Tabela 3). Nos pacientes com história de AVE/AIT prévios o prasugrel se mostrou maléfico e, nas outras duas situaçoes, nao foram observados benefícios clínicos. Os pacientes diabéticos apresentaram mais benefício da droga, com reduçao de até 30% na incidência do desfecho primário composto e sem aumento das taxas de sangramento, resultando em NNT de 21 pacientes diabéticos tratados para prevenir um evento contra 71 pacientes nao diabéticos.33

 

 

É importante salientar a forma de inclusao dos pacientes, que eram admitidos com SCA com ou sem supradesnivelamento do seguimento ST e que a terapia com o inibidor do receptor P2Y12 só poderia ser iniciada após a definiçao anatômica com a coronariografia diagnóstica precoce. Por isso, como a maioria dos centros brasileiros nao realiza de rotina a coronariografia muito precoce (em até quatro horas) nos pacientes admitidos com SCA SS-ST, tal medicamento nao deve ser utilizado no setor de emergência, sendo sua administraçao feita preferencialmente no laboratório de hemodinâmica após definiçao anatômica e afastamento da possibilidade cirúrgica em pacientes selecionados que por algum motivo nao receberam clopidogrel à admissao. Ressalta-se, também, que a droga nao deve ser administrada em pacientes com SCA SS-ST que sao tratados com estratégia conservadora, já que a mesma nao foi testada no estudo TRITON30 e encontra-se em avaliaçao em outro estudo clínico.

A última diretriz da AHA/ACC e da ESCARDIO20 preconiza o prasugrel na dose de ataque de 60 mg para pacientes admitidos com SCA SS-ST após a coronariografia diagnóstica e em que a ICP é planejada, com o paciente sendo de baixo risco de sangramento. Para os pacientes encaminhados para CRVM e que eventualmente estejam em uso do prasugrel, recomenda-se período de sete dias livres da droga.

Cangrelor

Potente inibidor do receptor P2Y12 plaquetário de utilizaçao endovenosa que nao mostrou superioridade ao clopidogrel no estudo CHAMPION PCI e CHAMPION PLATFORM, nao sendo aprovado para uso clínico.

Ticagrelor

Trata-se de um inibidor do receptor P2Y12 que, ao contrário de clopidogrel e prasugrel, nao é uma pró-droga, além de apresentar ligaçao reversível com as plaquetas, pertencendo a uma nova classe de antiplaquetários. Assim como o prasugrel, o ticagrelor possui início de açao mais rápido que o clopidogrel (30 minutos, ao contrário de duas a quatro horas), representando uma vantagem para os pacientes agudos que vao para intervençao percutânea precoce.

O estudo PLATO34 incluiu mais de 18.000 pacientes com SCA com moderado a alto risco (60% com SCA SS-ST) para AAS (dose de ataque habitual de 325 mg), com ticagrelor (dose de ataque de 180 mg seguida por manutençao de 90 mg duas vezes ao dia) ou com clopidogrel (dose de ataque de 300 a 600 mg seguida por manutençao de 75 mg diários).

Pacientes com SCA SS-ST que foram conduzidos com estratégia conservadora também poderiam receber a droga do estudo, sendo que o mesmo nao foi visto no estudo com prasugrel. Como critérios de inclusao em pacientes com SCA SS-ST, eram obrigatórias pelo menos duas características: marcadores de necrose miocárdica positiva, alteraçoes isquêmicas ao ECG ou alteraçoes clínicas de alto risco, tais como idade acima de 60 anos, diabetes, insuficiência renal crônica, doença vascular periférica ou cérebro-vascular, IAM ou CRVM prévios, aterosclerose coronariana com obstruçao de mais de 50% em pelo menos dois vasos. Portanto, tais critérios de inclusao tornam essa populaçao selecionada, mais grave e talvez os benefícios nao tenham a mesma repercussao de efeito benéfico na prática clínica em populaçoes que incluam pacientes menos graves. A duraçao do tratamento variou de seis a 12 meses.

Houve reduçao relativa de 16% no desfecho primário composto de morte cardiovascular, IAM e AVE aos 12 meses a favor do ticagrelor, resultando em NNT de 54 com reduçao de 21% nas taxas de morte cardiovascular e 16% nas taxas de IAM, nao havendo diferenças nas taxas de AVE. Observou-se, também, reduçao nas taxas de morte por qualquer causa com o uso do ticagrelor, com NNT de 71,4. Pacientes mais graves, tais como aqueles com troponina positiva, tiveram mais benefícios em relaçao aos menos graves. Para os pacientes tratados com stent, constatou-se reduçao nas taxas de trombose definitiva de prótese, independentemente da utilizada (farmacológico ou convencional) (Tabela 3).

Nao houve aumento nas taxas de sangramento maior entre os grupos, entretanto houve aumento relativo de 19% nas taxas de sangramento maior nao relacionado à CRVM no grupo ticagrelor, de acordo com os critérios do estudo. Para os pacientes com necessidade de CRVM, a droga se mostrou segura sem aumentos nas taxas de sangramento maior e com reduçao nas taxas de mortalidade precoce e tardia. Em relaçao ao AVE hemorrágico, houve alta incidência com ticagrelor, porém sem significância estatística. Análise de subgrupo pré-especificada35 mostrou importante diferença na ocorrência do desfecho primário composto de acordo com a regiao da randomizaçao: pacientes tratados nos EUA apresentaram mais ocorrência de eventos, provavelmente devido a doses mais altas de AAS utilizadas a longo prazo.

Com isso, até que novos estudos comprovem ou neguem o possível efeito negativo do ticagrelor em associaçao com doses mais altas de AAS, é prudente manter doses menores ou iguais a 100 mg a longo prazo, incluindo pacientes tratados com stents (tanto convencionais quanto farmacológicos). Observou-se também que três subgrupos pré-especificados apresentaram reduzidas taxas de ocorrência do desfecho primário com o ticagrelor, evidenciando benefício da droga. Destacam-se os pacientes com insuficiência renal crônica (clearance de creatinina < 60 mL/min/m2 )36, pacientes submetidos a CRVM e que receberam ticagrelor até 7 dias antes da cirurgia37 e pacientes com SCA SS-ST que foram tratados clinicamente.38 Recomenda-se a suspensao da droga pelo menos cinco dias antes da CRVM, com o objetivo de reduzir a taxa de sangramento.

Em relaçao aos efeitos adversos, pacientes em uso de ticagrelor apresentaram alta incidência de dispneia de leve a moderada intensidade, com duraçao inferior a sete dias, etiologia nao definida e sem alteraçao nas provas de funçao cardíaca ou pulmonar.34 A maioria dos pacientes relatou dispneia na primeira semana de tratamento e com resoluçao espontânea, embora em alguns casos o sintoma permanecesse até o final do tratamento. Além disso, foram observadas elevaçoes assintomáticas nas taxas de ácido úrico, creatinina (apenas no primeiro mês de tratamento) e aumento de pausas ventriculares noturnas ao ECG. É recomendado, portanto, nao iniciar o medicamento em pacientes com bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus, bem como em pacientes com disfunçao do nó sinusal que nao estejam em uso de marcapasso.

Inibidores da glicoproteína IIbIIIa (IGp)

Constituem drogas de utilizaçao endovenosa que inibem a via final comum da agregaçao plaquetária, com inibiçao mais potente das plaquetas. Destacam-se o abciximab, tirofiban e o eptifibatide, este último indisponível no Brasil. Grande parte dos estudos que comprovaram benefício dessas drogas foi feito na ausência dos inibidores do receptor P2Y12, por isso seu uso atual deve ser mais criterioso e limitado.

Estudos da era pré-tienopiridínicos, tais como EPIC39 e CAPTURE,40 que utilizaram abciximab em pacientes com SCA SS-ST, mostraram reduçao de até 60% no desfecho combinado composto de morte, IAM ou revascularizaçao urgente do vaso tratado nos pacientes tratados com ICP. Entretanto, a utilizaçao dessa droga em pacientes com SCA SS-ST que nao foram tratados com revascularizaçao nao mostrou reduçao de eventos, como evidenciado no estudo GUSTO 4 ACS41, comprovando que o abciximab nao deve ser usado em pacientes em que nao é planejada a revascularizaçao.

Em relaçao ao tirofiban, inúmeros estudos citaram seu benefício em pacientes com SCA SS-ST tratados clinicamente, todos conduzidos também na era pré-inibidores do receptor P2Y12. Metanálise com mais de 29.000 pacientes tratados com IGp IIblIIa encontrou RRR de 9% no desfecho combinado de morte ou IAM nao fatal, mas apenas nos pacientes tratados por via percutânea e com aumento nas taxas de sangramento maior.42 O melhor momento para se iniciar IGpIIbIIIa em pacientes com SCA SS-ST que vao para uma estratégia invasiva precoce foi avaliado nos estudos ACUITY Timing43 e EARLY ACS44, em que a porcentagem de pacientes utilizando tienopiridínicos foi mais alta. Tais estudos mostraram que o uso rotineiro do IGpIIbIIIa antes da definiçao anatômica nao reduz eventos isquêmicos, além de aumentar a taxa de eventos hemorrágicos nao relacionados à CRVM em 30 dias.

Com o advento dos inibidores do receptor P2Y12 e a possibilidade de efeito antiplaquetário mais rápido e mais intenso, há dúvida sobre o real benefício dos IGplIblIIa. O estudo ISAR REACT 2,45 que avaliou mais de 2.000 pacientes com SCA SS-ST submetidos à ICP com stent, investigou o regime de AAS com clopidogrel (dose de ataque de 600 mg pelo menos duas horas antes da ICP) com ou sem abciximab, mostrando significativa reduçao do desfecho primário composto de morte, IAM e revascularizaçao do vaso alvo em 30 dias e 1 ano a favor da utilizaçao do IGpIIbIIIa. Entretanto, análise posterior de subgrupos ressaltou benefício apenas em pacientes com troponina positiva, evidenciando que talvez essas drogas devam ser utilizadas para pacientes de mais alto risco. Em relaçao aos IGpIIbIIIa associados aos novos inibidores do receptor P2Y12, os estudos PLATO34 e TRITON30 destacaram que tanto ticagrelor quanto prasugrel reduziram os eventos isquêmicos compostos de morte CV, IAM e AVC, independentemente do uso dos IGpIIbIIIa. Alguns subgrupos foram identificados como sendo de alto risco de sangramento, tais como idosos, pacientes com insuficiência renal e mulheres.

Com isso, a melhor indicaçao para os IGpIIbIIIa, além da terapia antiplaquetária dupla, talvez seja para os pacientes de mais alto risco de infarto e morte e com baixo risco de sangramento, com grande carga trombótica na coronariografia, cujo risco de embolizaçao distal de fragmentos de trombo é aumentado.

Quais agentes antiplaquetários sao mais adequados na realidade brasileira?

Com esse aumento na complexidade dessa escolha nos pacientes com SCA, a decisao sobre uma droga em detrimento ou em associaçao a outra dependerá da disponibilidade ou nao de se realizar uma estratégia invasiva precoce, da gravidade clínica do paciente e de seu risco hemorrágico. Além disso, faz-se necessária interaçao entre o cardiologista clínico, que tem o primeiro contato com o paciente, o cardiologista intervencionista e o cirurgiao, com formulaçao de protocolos clínicos envolvendo os diferentes antiplaquetários disponíveis na instituiçao e a melhor maneira e momento de utilizá-los.

É importante identificar se o paciente a que se atende está bem representado naquele estudo científico que validou a droga. A gravidade clínica dos pacientes, pelos critérios de inclusao, foi maior nos estudos PLATO e TRITON do que no estudo CURE. Pacientes com risco aumentado de sangramento foram explicitamente excluídos do estudo TRITON (que ainda assim apresentou taxas mais elevadas de sangramento) e pacientes com risco de bradicardia foram excluídos do estudo PLATO. Os do estudo CURE ficaram, a maioria, em tratamento conservador, enquanto que nos outros dois estudos a maioria se submeteu à angioplastia.

Nos casos de SCA em hospitais com serviço de hemodinâmica disponível, após o diagnóstico de SCA SS-ST e administraçao da dose de ataque de AAS (162 a 325 mg mastigado e deglutido), caso haja disponibilidade de estudo hemodinâmico imediato (até quatro horas), o clopidogrel deve ser desencorajado mesmo na dose de ataque de 600 mg, já que o seu benefício é limitado quando utilizado a menos de seis horas da intervençao percutânea. Como opçao de inibidor do receptor P2Y12 e respeitando as devidas contraindicaçoes, têm-se o ticagrelor na admissao (180 mg de ataque) ou o prasugrel (60 mg de ataque), sendo este último apenas após a realizaçao da coronariografia.

Caso a coronariografia possa ser realizada apenas entre quatro e 48 horas de admissao, a aspirina deve ser associada ao clopidogrel (300 mg) ou ao ticagrelor (180 mg), à admissao. Nesses casos, nao se recomenda utilizar o prasugrel para que os pacientes nao fiquem sem terapia antiplaquetária dupla por longo período. O ticagrelor, quando disponível, é a droga de preferência para os pacientes de alto risco, semelhantes àqueles incluídos no estudo PLATO, com melhores resultados em termos de reduçao de desfechos isquêmicos. Casos selecionados, como, por exemplo, pacientes que mais provavelmente serao submetidos à cirurgia e que receberam apenas aspirina, podem receber IGplIblIIa já na admissao, quando em alto risco, sendo que o tirofiban pode ser suspenso até quatro horas antes da cirurgia. A aspirina se mantém em todas essas opçoes, incluindo pacientes com indicaçao cirúrgica.

Nas SCA em hospitais sem serviço de hemodinâmica disponível, em hospitais sem disponibilidade dos novos inibidores do receptor P2Y12 ou de serviço de hemodinâmica, o clopidogrel em dose de ataque de 300 mg e manutençao de 75 mg é recomendado juntamente com a aspirina. Para os pacientes mais graves, semelhantes aos do estudo PLATO, em que se opta por transferir para estratégia invasiva, poderia ser utilizado o ticagrelor em preferência ao clopidogrel, observando-se o risco de bradicardia e de sangramento. Em se tratando de estratégia conservadora ou de retardo na intervençao, o prasugrel nao é recomendado. A utilizaçao dos IGplIblIIa nao é indicada para os pacientes tratados com terapia antiplaquetária dupla e que nao sao submetidos à estratégia invasiva.

Pacientes com baixo risco de morte ou infarto ou aqueles com alto risco de sangramento, tais como com AVC/AIT prévios, úlcera do trato digestivo ativa, baixo peso ou trombocitopenia leve, devem receber o clopidogrel na dose de 300 mg, uma vez que nos estudos PLATO34 e TRITON TIMI 3830 nao foram incluídos pacientes de baixo risco de morte ou infarto e também porque os novos inibidores do receptor P2Y12 promovem elevadas taxas de sangramento.

Citando Dr. J Willis Hurst, "o bom médico conhece as diretrizes, o médico excelente conhece as exceçoes à aplicaçao das diretrizes",46 concluiu-se que é necessário escolher os esquemas de drogas antiplaquetárias para atender um paciente individual, de forma crítica e adaptada à gravidade da situaçao clínica, às condiçoes do ambiente e ao perfil de risco hemorrágico.47

 

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