RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Volume: 15. 3

Voltar ao Sumário

Artigos de Revisao

Aspectos clínicos e terapêuticos da hepatite C crônica

Clinical and therapeutic aspects of chronic hepatitis C

Rosângela Teixeira

Prof. Adjunta do Departamento de Clínica Médica Coordenadora do Ambulatório de Hepatites Virais do Grupo de Fígado, Vias Biliares, Pâncreas e Baço do Instituto Alfa de Gastroenterologia - Hospital das Clínicas da UFMG

Endereço para correspondência

Faculdade de Medicina da UFMG. Departamento de Clínica Médica
Avenida Alfredo Balena, 190 - 4 andar
CEP: 30.130-100 Belo Horizonte - MG
Email: teixeira@medicina.ufmg.br

Data de submissão: 07/01/04
Data de aprovação: 20/10/04
Apoio: FAPEMIG, CNPq

Resumo

A hepatite C crônica é um sério problema de saúde pública em todo o mundo. Fatores virais e do hospedeiro parecem influenciar a probabilidade de cura espontânea. A infecção crônica pode evoluir para a cirrose hepática e suas complicações em 20% dos casos, após 10-20 anos de infecção. Os fatores de risco potencialmente modificáveis são a ingestão de bebidas alcoólicas, o ferro aumentado, a co-infecção com o HBV e o HIV, a obesidade e a esteatose. A progressão para a insuficiência hepática ocorre em cerca de 30% dos cirróticos no período de 10 anos. A incidência anual de carcinoma hepatocelular em pacientes cirróticos varia de 1,4% a 6,9%. O tratamento da hepatite C tem evoluído significativamente nos últimos 12 anos, desde a adoção do interferon como monoterapia até o tratamento atual, que combina interferon peguilado com ribavirina. O objetivo do tratamento é a erradicação sustentada do vírus C e a prevenção da evolução da fibrose para a cirrose e suas complicações. Os fatores associados aos baixos índices de resposta virológica sustentada incluem infecção com o genótipo 1, idade acima de 40 anos, obesidade, fibrose avançada e raça negra. O estágio da fibrose avaliado na biópsia hepática oferece informação prognóstica útil que poderá influenciar a decisão terapêutica. A resposta virológica precoce com 12 semanas de tratamento é fator preditivo de resposta virológica sustentada. A resposta favorável ao tratamento resulta em benefícios clínicos que incluem a redução da inflamação e da fibrose hepática. Estudos recentes sugerem que pequena, porém significante, proporção de pacientes que não responderam ao tratamento inicial com interferon isolado ou associado à ribavirina poderá se beneficiar do retratamento com os interferons peguilados, associados à ribavirina.

Palavras-chave: Hepatite C crônica/complicaçoes; Hepatite C crônica/prevençao & controle; Hepatite C crônica/quimioterapia; Interferons/uso terapêutico; Ribavirina/uso terapêutico.

 

INTRODUÇÃO

As hepatites virais representam, na atualidade, o maior problema mundial de saúde pública. Estima-se prevalência global média da hepatite C próxima de 3% (variando entre 0.1% e 5.0% em diferentes países).1,2 Calcula-se que haja de 150 a 200 milhões de portadores do vírus C (HCV) em todo o mundo2, sendo quatro milhões distribuídos nos EUA, cinco milhões na Europa Ocidental e dois a três milhões no Brasil. Em países industrializados, o HCV contribui para 20% dos casos de hepatite aguda, 70% dos casos de hepatite crônica, 40% dos casos de cirrose hepática, 60% dos casos de carcinoma hepatocelular (HCC) e 30% a 50% dos transplantes hepáticos.

Os portadores crônicos do HCV representam quatro vezes a população acometida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Estima-se que o número anual de mortes por cirrose e HCC atribuídas ao vírus C poderá superar o do HIV.2 Portanto, a hepatite C é considerada, na atualidade, a principal causa de morbidade e mortalidade por doenças do fígado em todo o mundo1-8 e, por essa razão, é um desafio científico mundial.

As duas principais fontes de infecção do HCV são o uso de drogas intravenosas e a administração de produtos derivados do sangue, feita antes de 1992.2 O risco de transmissão por transfusões sangüíneas reduziu-se drasticamente a partir de 1992 com a introdução dos testes sorológicos em bancos de sangue. A transmissão sexual do vírus C, diferente do vírus da hepatite B (HBV) e do HIV, é incomum.1-8 A prevalência da infecção pelo HCV mantém-se baixa entre os parceiros homossexuais estáveis e entre os indivíduos heterossexuais, porém se eleva na população com múltiplos parceiros.1-3

A despeito da queda significativa de novas infecções nos últimos anos, atribuída ao maior conhecimento dos potenciais fatores de risco, às mudanças nos hábitos dos usuários de drogas injetáveis e ao menor risco de transmissão por hemotransfusões, os modelos matemáticos predizem que o número de casos de cirrose descompensada e de HCC associado ao vírus C irá duplicar nos próximos 20 anos em razão do envelhecimento da população infectada, aumentando assim o tempo de infecção e favorecendo o aparecimento de complicações.9

 

HISTÓRIA NATURAL DA HEPATITE C

A evolução da infecção pelo HCV é sujeita a considerável variabilidade. O curso natural da hepatite C crônica é lento e progressivo. A hepatite C aguda é assintomática e silenciosa na maioria dos casos. Os índices relatados de eliminação espontânea do HCV variam de 14% até 46%.11-16 A maioria dos pacientes com evidência bioquímica de hepatite crônica evolui com atividade necroinflamatória leve ou moderada e fibrose hepática mínima, de prognóstico incerto e pouco conhecido. Entretanto, 20% dos pacientes com hepatite crônica desenvolvem cirrose e suas complicações, cerca de 10 a 20 anos após a infecção.

Fatores virais e do hospedeiro têm sido identificados como possíveis responsáveis pelo clareamento ou a persistência da infecção. Em geral, mulheres e indivíduos jovens apresentam evolução mais favorável e maiores chances de eliminar espontaneamente o vírus. Certos tipos de HLA também têm sido relatados como associados ao processo de cura espontânea, o que é consistente com o papel da imunidade mediada por células no processo de cura. O papel da imunossupressão não está bem definido, a despeito de se verificar maior índice de cronicidade da hepatite C em situações de imunossupressão, como a induzida por drogas ou na co-infecção pelo HIV.

A evolução da doença crônica e as conseqüentes manifestações clínicas resultam da progressão silenciosa da fibrose hepática. Ambos, fatores virais e do hospedeiro,estão implicados nessa progressão (Tabela 1). É possível que a transfusão sangüínea contribua para o aporte de maior carga viral para o fígado no momento da infecção, e esta tem sido uma provável explicação para maiores índices de cronicidade em pacientes que adquiriram a infecção através de hemotransfusões, quando comparados aos usuários de drogas injetáveis.17 Contudo, diversos fatores do hospedeiro, como idade à época da infecção, sexo masculino e uso concomitante de álcool, têm sido considerados como os principais fatores associados à evolução desfavorável da doença crônica.18 Fatores adicionais incluem a esteatose hepática19, a sobrecarga hepática de ferro20 e a co-infecção com o HIV.21

 

 

A infecção crônica tem um curso assintomático ou evolui com sintomas inespecíficos na maioria dos casos. Contudo, uma vez estabelecida a cirrose, os pacientes estão sujeitos ao aparecimento das complicações da insuficiência hepática e da hipertensão portal, incluindo a ascite, o sangramento por varizes de esôfago e as conseqüências da disfunção da síntese hepática. A progressão para a insuficiência hepática ocorre em aproximadamente, 30% dos pacientes num período de 10 anos.22 Não obstante, o HCC é a complicação devastadora da cirrose pelo vírus C, com uma incidência anual variável de 1,4% a 6,9% entre os pacientes cirróticos.23 Tem-se sugerido que o desenvolvimento do HCC está associado à transformação displásica nodular do fígado e que o alcoolismo24, a sobrecarga de ferro25 e a co-infecção com o vírus B26 contribuem para o seu aparecimento.

 


Figura 1 - Linha de tempo da miocardite viral experimental em ratos

 

TRATAMENTO DA HEPATITE C: ESTADO ATUAL E PERSPECTIVAS

O tratamento da hepatite C visa eliminar o HCV com o objetivo de interromper o processo inflamatório e fibrótico do fígado e prevenir o desenvolvimento de cirrose e HCC.7,9,10

A última década tem testemunhado os avanços no tratamento da hepatite C crônica, apesar de a eficácia dos tratamentos atualmente disponíveis ser ainda muito modesta. Contudo, os estudos têm comprovado os inequívocos benefícios do tratamento atual em curto e médio prazos.8,9,27-32

Dois agentes, o interferon alfa, ou interferon peguilado alfa, e a ribavirina têm sido empregados no tratamento da hepatite C crônica.9,30-33 O interferon alfa tem atividade antiviral e potente ação imunomoduladora. A conjugação da molécula de polietileno glicol ao interferon alfa através de uma ligação covalente (peguilação) produziu um interferon modificado, com meia-vida e duração de ação mais prolongada do que o interferon convencional.34-35 A molécula peguilada é um polímero não-tóxico, metabolizada primariamente pelo fígado, e sua excreção não é afetada na insuficiência renal.36 Essa modificação na farmacodinâmica permitiu otimizar tanto a absorção quanto a distribuição da droga, o que resultou em concentração sérica mais constante de interferon, permitindo a administração semanal.

A ribavirina é um análogo nucleosídeo que inibe vírus RNA e DNA. Os mecanismos antivirais dessa droga incluem a depleção intracelular do trifosfato de guanosina, através da inibição direta da monofosfato de iosina desidrogenase, da interrupção da síntese do RNA mensageiro viral e da inibição direta da RNA polimerase viral.

Historicamente, a monoterapia com interferon por seis meses resultava em baixos índices de resposta virológica, cerca de 10% a 12%37, seis meses após o término do tratamento, o que caracteriza a chamada resposta virológica sustentada (RVS). A expansão do tratamento para 12 meses aumentou esses índices para 20%38. Em 1998, dois ensaios clínicos comprovaram o maior benefício do tratamento combinado de interferon alfa mais ribavirina por 48 semanas em portadores de genótipo 1, e 24 semanas em portadores de genótipos 2 ou 3, quando comparado à monoterapia com o interferon alfa.37-38

A partir de 2001, os resultados de dois ensaios clínicos de fase III39-40 demonstraram que o tratamento combinado de interferon peguilado e ribavirina é mais eficaz do que o tratamento com cominterferon alfa convencional e ribavirina ou com o interferon peguilado isoladamente. Contudo, os índices globais de RVS com ambas as formas de interferon peguilado (alfa-2a e alfa-2b) foram semelhantes (Tabela 2). Os fatores preditivos de melhor resposta terapêutica foram a infecção pelo genótipo não-1, a baixa carga viral, o estágio da fibrose e a ausência de obesidade. Os índices de RVS não foram diferentes nos pacientes infectados com os genótipos 2 ou 3 com os esquemas de interferon alfa mais ribavirina ou interferon peguilado mais ribavirina, sugerindo que os pacientes portadores desses genótipos podem ser tratados com o interferon convencional e ribavirina.

 

 

Portanto, com base nesses estudos, os consensos estabeleceram que os portadores de genótipos 2 ou 3 devem ser tratados com interferon alfa mais ribavirina por 24 semanas, enquanto pacientes portadores de genótipo 1 requerem 48 semanas de tratamento com interferon peguilado mais ribavirina. Outro estudo41 demonstrou que altas doses de ribavirina - 1.000mg/dia a 1.200mg/dia - são superiores a 800mg/dia para o tratamento dos portadores de genótipo 1.

Esses estudos demonstraram claramente que a determinação do genótipo é crítica para as decisões a respeito da duração do tratamento e da dose da ribavirina. Mais recentemente, outro importante ensaio clínico introduziu o conceito de resposta virológica precoce (RVP) como preditor de RVS para os pacientes portadores de genótipo 1. Conceitualmente, a RVP é definida como a negativação do HCV RNA ou a queda maior ou igual a duas unidades logarítmicas na carga viral do HCV RNA na 12ª semana de tratamento.40 Em ensaios terapêuticos recentes com interferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b mais ribavirina, a ausência de RVP é altamente preditivade ausência de RVS (valores preditivos negativos de 97% e 100%). Contudo, o valor preditivo positivo, ou a possibilidade de alcançar a RVS após a RVP, não foi demonstrado com muita evidência nesses estudos.41,42

Conceitualmente, pacientes recidivantes são aqueles que alcançam a RVP e a negativação da reação em cadeia da polimerase (PCR) ao término do tratamento, mas não apresentam RVS no sexto mês após o tratamento. Não-respondedores são os pacientes que não apresentam, ao final do tratamento, negativação da PCR nem RVS. Alguns pacientes não-respondedores apresentam redução substancial na carga viral (1 log ou mais) durante o tratamento e podem ser categorizados como respondedores parciais.

As recomendações atuais priorizam o tratamento dos pacientes com risco aumentado de desenvolver cirrose, ou seja, os pacientes que apresentam, na biópsia hepática, fibrose portal ou em ponte, ou, pelo menos, inflamação moderada e necrose.43 Embora o tratamento possa ser indicado para os pacientes com elevações de alanina aminotransferase (ALT) e alterações inflamatórias mínimas ou leves na biópsia hepática, os estudos demonstram que o risco de progressão da doença neste grupo é baixo e, portanto, pode-se optar pelo seguimento clínico com exames bioquímicos e biópsia hepática a cada 3-5 anos. Não se recomenda, na atualidade, o tratamento para os pacientes com níveis persistentemente normais de ALT e sem alterações na biópsia hepática.

A cirrose hepática descompensada contra-indica o tratamento em razão dos baixos índices de resposta terapêutica e dos riscos de complicações infecciosas e agravamento da condição clínica. Usuários de drogas, alcoolistas, pacientes acima de 70 anos, com co-morbidades clínicas ou condições neuropsiquiátricas são, a princípio, inelegíveis para o tratamento.

A diminuição de leucócitos e de plaquetas ocorre precocemente e, portanto, é prudente que o hemograma seja realizado nas primeiras semanas do início do tratamento e, a seguir, mensalmente. A ribavirina causa anemia hemolítica dose-dependente em quase 100% dos pacientes, de intensidade variável, com queda de 2g% a 3g% nos níveis de hemoglobina basal.

As doses terapêuticas recomendadas43-44 e os medicamentos atualmente comercializados no Brasil44 são os seguintes:

  • portadores degenótipos 2 ou 3: interferon alfa - três milhões de unidades internacionais (UI), por via subcutânea, três vezes por semana, associado à ribavirina, via oral, na dose de 1000mg/dia (peso abaixo de 75kg) ou 1250mg/dia (peso igual ou acima de 75kg), por 24 semanas.
  • portadores de genótipo 1: interferon peguilado alfa-2a na dose única semanal de 180 microgramas, por via subcutânea, ou interferon peguilado alfa-2b, na dose única semanal de 1,5microgramas/kg de peso, associado à ribavirina na dose variável entre 1.000 a 1.250mg/dia, por 48 semanas.
  • O tratamento deverá ser interrompido na presença de efeitos adversos sérios, nos casos de intolerância ao tratamento, nas citopenias graves e caso não haja RVP na 12a semana de tratamento para os pacientes com genótipo 1.

     

    RETRATAMENTO DOS PACIENTES NÃO-RESPONDEDORES OU RECIDIVANTES AO TRATAMENTO PRIMÁRIO

    O crescente contingente de pacientes não-respondedores e recidivantes ao tratamento primário com interferon ou interferon mais ribavirina, particularmente os portadores de fibrose avançada ou cirrose compensada, constitui, neste momento, uma séria preocupação mundial. De acordo com o consenso internacional do National Institute of Health43, os pacientes com fibrose hepática avançada ou cirrose apresentam maior risco de complicações precoces e devem ser priorizados para o retratamento, especialmente se o tratamento primário foi realizado com interferon convencional em monoterapia.

    Os seguintes fatores também devem ser considerados na decisão do tratamento43: a) o tipo de resposta prévia ao tratamento primário; b) a diferença entre a potência dos novos tratamentos disponíveis; c) a gravidade da doença hepática; d) o genótipo viral e outros fatores preditivos de resposta terapêutica; e) a tolerância e a aderência ao tratamento prévio.

    Vários estudos demonstraram que não há benefícios quando no retratamento se utiliza o mesmo esquema do tratamento primário e, portanto, este não tem sido recomendado na prática. Mais recentemente, novas tentativas de retratamento estão sendo investigadas com os interferons peguilados associados à ribavirina. Não obstante, a despeito da maior eficácia desses novos interferons, os índices de RVS variam entre 8% e 15% em não-respondedores e pacientes do genótipo 1.45-49 Contudo, índices de RVS entre 20% e 60% têm sido alcançados com o retratamento dos pacientes recidivantes ao tratamento primário.50-53

    Recentemente, um estudo multicêntrico brasileiro54,55 demonstrou que os índices de RVS com o interferon peguilado alfa-2a (180microgramas/semana), associado à ribavirina (800mg/dia), são superiores aos relatados na literatura mundial. Nesse estudo prospectivo, que incluiu 137 pacientes, 70% deles portadores de genótipo 1,83% masculinos e 33% cirróticos, os índices de RVS foram 26% para os não-respondedores e 51% para os recidivantes.

    Esses resultados muito satisfatórios foram atribuídos às diferenças nas características dos interferons convencionais comumente fornecidos na rede pública pelas Secretarias Estaduais de Saúde, atribuindo-se a não-resposta ao tratamento primário à duvidosa eficácia do interferon similar distribuído no Brasil.

    Neste momento, dois estudos multicêntricos internacionais estão em andamento (EPIC e HALT C), com o objetivo de investigar se o uso prolongado do interferon peguilado em doses reduzidas (três anos para pacientes com fibrose hepática F2 e F3 e cinco anos para cirróticos) é capaz de prevenir a evolução da fibrose hepática, a descompensação da cirrose ou o HCC. No Brasil, estudo multicêntrico em andamento (RETRAT) visa avaliar a eficácia da combinação de interferon peguilado alfa-2a, ribavirina e amantadina em pacientes não-respondedores ou recidivantes ao tratamento prévio com qualquer esquema de interferon convencional.

    Os resultados desses estudos multicêntricos nos próximos cinco anos deverão contribuir para o maior conhecimento a respeito de alternativas mais eficazes e das vantagens do retratamento dos pacientes não-respondedores ou recidivantes.

     

    INTERFERON - BENEFÍCIOS ALÉM DA AÇÃO ANTIVIRAL?

    Os estudos recentes que projetam, através de modelos matemáticos, as futuras complicações da hepatite crônica pelo vírus C não são otimistas. Um substancial contingente de pacientes atualmente assintomáticos, infectados pelo HCV, deverá evoluir para a cirrose hepática e o HCC nos próximos anos, e estima-se um aumento de 180% no número de mortes associadas a estas complicações.8,56 Além disso, tem-se observado um aumento significativo na prevalência do HCC atribuído à cirrose pelo vírus C nos países ocidentais.56

    Há um crescente conjunto de evidências científicas que demonstram, em estudos humanos e experimentais, a interrupção da progressão da fibrose hepática nos pacientes que permanecem negativos57, em virtude da propriedade antifibrótica do interferon convencional58-61 ou do interferon peguilado.62 Contudo, há evidências científicas que sustentam a melhora histológica e a interrupção da progressão da fibrose mesmo nos pacientes sem RVS.58,61,63

    Esses estudos são muito importantes, pois introduzem o conceito de reversibilidade da fibrose e da cirrose hepática. De fato, os esforços mundiais têm-se concentrado na busca de recursos que visam reverter a fibrose hepática, através da erradicação do agente causal, ou impedir a sua progressão, quando não for possível eliminar totalmente o vírus.

    Há crescentes evidências que sugerem também a ação antitumoral do interferon contra o desenvolvimento do HCC em pacientes cirróticos. O interferon tem sido empregado também como tratamento coadjuvante após a ressecção cirúrgica64 ou a ablação etanólica65 do HCC.

    O potencial anticarcinogênico do interferon poderá beneficiar especialmente os pacientes cirróticos não-respondedores, uma vez que há evidências científicas que comprovam a diminuição da incidência de HCC mesmo nos pacientes com resposta virológica ou bioquímica incompleta ou transitória.57,59,61,66 Por essas razões, há crescente interesse no emprego do interferon como quimioprofilaxia ou prevenção secundária contra o HCC em pacientes cirróticos pelo vírus C.66,69,70

    Com base nessas evidências, pode-se inferir que as propriedades antiviral, antifibrótica e antitumoral dos interferons poderão contribuir para significativa redução nos índices de morbidade e mortalidade atribuídos à hepatite crônica pelo vírus C e suas complicações. Contudo, mais estudos e seguimentos de pacientes por períodos mais longos são necessários para confirmar todos esses benefícios.

     

    REFERÊNCIAS

    1. Alter M, Kruszon-Moarn D, Nainan OV, et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. New England Journal of Medicine 1999;341:556-62.

    2. World Health Organization. Global Surveillance and control of hepatitis C. Journal of Viral Hepatitis 1999,6:35-47.

    3. Lauer GM, Walker BD. Medical Progress: Hepatitis C virus infection. New England Journal of Medicine 2001;345:41-52.

    4. Bizollon T, Ducerf C, Trepo C. Hepatitis C virus recurrence after liver transplantation. Gut 1999;44:575-8.

    5. El-Ahmady O, Halim A, Mansour O, Salman T. Incidence of hepatitis C virus in Egyptians. Journal of Hepatology 1994;21:687.

    6. Perfil epidemiológico da infecção pelo HCV no Brasil , Gastroenterologia Endoscopia Digestiva 1999;18 supl.1: S3-S8.

    7. Neumann AU, Lam NP, Dahari H, et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alphatherapy. Science 1998;282:103-7.

    8. Cheney CP, Chopra S, Graham C. Hepatitis C. Infectious Diseases Clinics of North America 2000;14:633-67.

    9. Davis Gl, Albright JE, Cook SE, Rosenberg D. Projecting future complications of chronic hepatitis C in the United States. Liver Transplantation 2003;9:331-8.

    10. Berstein D. Diagnosis and management of hepatitis C. Gastroenterology Clinical Management Modules.[Citado em: out.2004] http://gastroenterology.medscape.com

    11. Alter HJ, Conry-Cantilena C, Melpolder J, et al. Hepatitis C in asymptomatic blood donors. Hepatology 1997;26(suppl 1):29S-33S.

    12. Thomas DL. Astemborski J, Rai RM, et al. The natural history of hepatitis C infection: host, viral and environ mental factors. JAMA 2000;284:450-6.

    13. Sheef KB, Hollinger FB, Alter HJ, et al. Long-term mortality and morbidity of transfusion-associated non-A, non-B and type C hepatitis: a National Heart, Lung and Blood Institute Collaborative Study Team. Hepatology 2001;33:450-6.

    14. Alter MJ, Margolis HS, Krawczynski K. et al. The natural history of community-acquired hepatitis C in the United States. The Sentinel Counties Chronic non-A, non-B Hepatitis Study Team. New England Journal of Medicine 1992;327:1899-905.

    15. Locasciulli A, Testa M, Postisso P, et al. Prevalence and natural history of hepatitis C infection in patients cured in childhoold leukemia. Blood 1997;90:4628-33.

    16. Rodger AJ, Roberts S, Lanigan A, Bowden S, Brown T, Crofts N. Assessment of long-term outcomes of community-acquired hepatitis C infection in a cohort with sera stored from 1971 to 1975. Hepatology 2000;32:582-7.

    17. Roudot-Thoraval F, Bastie A, Pawlotsky JM, et al. Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis C virus-related liver disease: a French survey of 6.664 patients. Hepatology 1997;26:485-90.

    18. Poynard T, Bedossa P, Opolon P, for the OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997;349:825-32.

    19. Adinolfi LE, Gambardella M, Andreana A, et al. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotypes and visceral obesity. Hepatology 2001;33:1358-64.

    20. Smith BC, Grove J, Guzail MA, et al. Heterozygosity for hereditary hemochromatosis is associated with more fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 1998;27:1695-9.

    21. Thomas DL. Hepatitis C and human immunodeficiency virus infection. Hepatology 2003;36(suppl.1):S201-9.

    22. Fattovich G, Giustina G, Degos F, et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology 1997;112:463-72.

    23. Di Bisceglie AM. Hepatitis C and hepatocellular carcinoma. Hepatology 1997;26:34S-8S.

    24. Tagger A, Donato F, Ribero ML, et al. Case-control study on hepatitis C virus as a risk factor for hepatocellular carcinoma: the role of HCV genotypes and the synergism with hepatitis B virus and alcohol. Internal Journal of Cancer 1999;81:695-9.

    25. Turlin B, Juguet F, Moirand R, et al. Increased liver iron stores in patients with hepatocellular carcinoma developed on a noncirrhotic liver. Hepatology 1995;22:446-50.

    26. Kew MC, Yu MC, Kedda MA, Coppin A, Sarkin A, Hodkinson J. The relative roles of hepatitis B and C virus in the etiology of hepatocellular carinoma in southern African blacks. Gastroenterology 1997;112:184-7.

    27. Murakami C, Hino K, Ko renaga M, et al. Factors prediction progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma in patients with transfusion-associated hepatitis C virus nfection. J Clin Gastroenterol 1999;28:148-52.

    28. Noda K, Yoshihara H, Suzuki K, et al. Progression of type C chronic hepatitis to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma - its relationship to alcohol drinking and the age of transfusion. Alcoh Clin Exp Res 1996;20:95A-100A.

    29. Gramenzi A, Andreoni P, Fiorino S, et al. Impact of interferon therapy on the natural history of hepatitis C virus related cirrhosis. Gut 2001;48:843-8.

    30. Poynard T, Mc Hutchison J, Davies GL, et al. Impact of interferon alfa-2b and ribavirin on progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2000;32:1131-7.

    31. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Journal of Hepatology 1999;30:956-61.

    32. Poynard T, Mc Hutchison J, Goodman Z, Ling MH, Albrecht J. Is an "A la carte" combination interferon alfa-2b plus ribavirin regimen possible for the first line treatment in patients with chronic hepatitis C? Hepatology 2000;31:211-8.

    33. MS, Portaria n.863, Publicada no Diário Oficial em 12 de novembro de 2002.

    34. Reddy KR. Controlled-release, pegylation, liposomal formulations: new mechanisms in the delivery of injectable drugs. Ann Pharmacother 2000;34:915-23.

    35. Algranati NE. A branched methoxy 40 Kda polyethyleneglycol (PEG) moiety optimizes the pharmacokinetics (PK) of peginterferon alpha 2b (PEG-IFN) and may explain its enhanced efficacy in chronic hepatitis C. Hepatology 1999;30(suppl.):190A.

    36. Martin P. Pegylated (40Kda) interferon alfa-2b is unaffected by renal impairment. Hepatology 2000;32(4):223A.

    37. Mc Hutchinson JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alpha2b alone or in combinatin with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998;339:1458-92.

    38. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, et al. Randomised controlled trialof interferon alpha-2b plusribavirin for 48 weeksof for 24 weeks versus interferon alpha-2b plusplacebofor 48weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group. Lancet 1998;352:1426-32.

    39. Manns MP, Mc Hutchison JG, Gordon SC et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C - a randomized trial. Lancet 2001;358:958-65.

    40. Fried MW, ShiffmanML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-82.

    41. Hadziyannis SJ, Cheinquer H, Morgan T, et al. Peginterferon alfa-2a (40Kd) in combination with ribavirin: efficacy and safety results from a phase III, randomized, double-blind, multicentre study examining effect of duration of treatment and ribavirin dose. J Hepatol 2002;36(suppl.1):3.

    42. Davis GL, Wong JB, Mc Hutchinson JG, Manns MP, Harvey J, Albrcht J. Early virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:645-52.

    43. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis C: 2002 - June 10-12, Hepatology 2002;36:S3-S20.

    44. Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas - Medicamentos Excepcionais. MS, SAS - Departamento de Sistemas e Redes Assistenciais; 2002.

    45. Shiffman ML, Retreatment of HCV non-responders with peginterferon and ribavirin: results from the lead - in phase of the hepatitis C antiviral long-term treatment against cirrhosis (HALT-C trial). Hepatology 2002;36:295A.

    46. Jacobson IM, Ahmed F, et al. Pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C: a trial in prior non-responders to interferon monotherapy or combination therapy and in combinatin therapy relapsers: final results. DDW 2003, abstract 504.

    47. Gaglio JP, Brown, M, et al. Treatment with pegylated interferon alpha-2b and ribavirin produces significant sustained virologic responses in HCV infected patients who failed prior therapy. DDW 2003, abstract 1210.

    48. Teuber G, Kallinowski B, et al. Retreatment with pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C non-responding to a previous antiviral treatment with standard interferons combined with ribavirin. DDW 2003, abstract 1216.

    49. Lawitz EJ, Bala NS, et al. Pegylated interf e ron alpha-2b and ribavirin for hepatitis C patients who were non-responders to p revious therapy. DDW 2003, abstract 1293.

    50. Herrine SK, Brown R, Bernstein DE, et al. Efficacy and safety of peginterferon alpha-2a combination therapy in patients who relapsed on rebetron therapy. Hepatology 2002;36:358 A.

    51. Jacobson I, Russo MW, Brown RS, et al. Pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C: a trial in prior non-responders to interferon monotherapy or combination therapy and in combination therapy relapsers. Hepatology 2002;36:358A.

    52. Portal I, Botta-Frodçimd D, Rotily M, et al. Tratment with pegylated interferon alfa-2b in relapsers to standard interferon + ribavirin in chronic hepatitis C: efficacy and safety results f rom a randomized multicentric French study. Hepatology 2003;38(suppl 1),311A.

    53. Shiffman ML, Bisceglie AMD, Lindsay KL, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who failed prior treatment. Gastroenterology 2004;126:1015-23.

    54. Parisi E, Meirelles A, Martinelli A, et al. Avaliação prospective da resposta virológica à terapêutica com interferon peguilado alfa-2a e ribavirina em portadores de hepatite crônica Crecidivantes e não-respondedores ao tratamento com interferon alfa e ribavirina. Gastroenterol Endosc Dig 2003;22(supl. 3):S12.

    55. Parisi, E, Meirelles A, Lacet C, et al. Prospective evaluation of peginterferon alfa-2a (40KD)/ribavirin in CHC, IFN/ribavirin nonresponders/relapsers. J Hepatol 2003;38(suppl.2):161.

    56. Yao F, Terrault N. Hepatitis C and hepatocellular carcinoma. Curr Treat Options Oncol 2001;2:473-83.

    57. Mc Hutchison JG, Davis, GL, Esteban R, Poynard T, et al. Durability of sustained virological response in patients with chronic hepatitis C after treatment with Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin. He patology 2001;34:244A.

    58. Poynard T, Mc Hutchison J, Davis GL, Esteban R, Goodman Z, Bedosa P, et al. Impact of interferon and ribavirin on the liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2000;32:1131-7.

    59. Poynard T, Mc Hutchison J, Manns M, Trepo C, et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterol 2002;122:1303-13.

    60. Arif A, Levine RA, Sanderson SO, BankL, et al. Regression of fibrosis in chronic hepatitis C after therapy with interferon and ribavirin. Dig Dis Sci 2003;48:1425-30.

    61. Wright TL. Treatment of patients with hepatitis C and cirrhosis. Hepatology 2002;36:S185-94.

    62. Poynard T, Mc Hutchison J, Manns M, Trepo C, Lindsay K, et al. Impact of pegylated interf e ron alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002;122:1303-13.

    63. Bruno S, Battezzati PM, Bellati G, et al. Long-term beneficial effects in sustained responders to interferon-alfa therapy for chronic hepatitis C. J Hepatol 2001;34:748-55.

    64. Hoshida Y, Shiratori Y, Omata M. Cost-effectiveness of adjuvant interferon therapy alter surgical resection of hepatitis C-related hepatocellular carcinoma. Liver 2002;22:479-85.

    65. Shiratori Y, Shiina S,Teratani T, et al. Interferon therapy after tumor abaltion improves prognosis in patients with hepatocellular carcinoma associated with hepatitis C virus. Ann Intern Med 2003;138:299-306.

    66. Hino K, Kitase A, Satoh Y, Fijiwara D, et al. Interferon retreatment reduces or delays the incidente of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepatitis 2002;9:370-6.

    67. Mallat DB, El - Serag HB. Interferon: benefit beyond hepatitis therapy. The American Journal of Gastroenterology 2001;96:3435-6.

    68. Okita K, Sakaida I, Hino K. Current strategies for chemoprevention of hepatocelular carcinoma. Oncology 2002;62:24-8.

    69. Takimoto M, Ohkoshi S, Ichida T, et al. Interferon inhibits