RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Volume: 14. 2

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Artigos Originais

Perfil de sensibilidade em infecções pneumocócicas e análise da conduta terapêutica em hospital de referência em doenças infecciosas

Management of pneumococal infectious according to the sensibility profile in a state reference hospital for infectious disease

Talitah Ms Candiani1; Fabiane S Pinto1; Francelli C Neves1; Lílian Mo Diniz1; Ana Paula Go Magalhães2; Heliane Bm Freire3

1. Especialista em Pediatria com área de atuação em Infectologia
2. Bioquímica e Mestre em Ciências Biológicas
3. Professora Adjunta e Doutora pelo Departamento de Pediatria da UFMG

Endereço para correspondência

Dra. Talitah MS Candiani
Alameda Ezequiel Dias, 345. Terceiro andar. Santa Efigênia
Belo Horizonte MG CEP: 31030-100
Telefone: 0xx31-3239-9091
E-mail: talitah@ig.com.br

Data de Submissão: 29/05/2003
Data de Aprovação: 16/07/2003

Centro Geral de Pediatria da Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais (CGP-FHEMIG)

Resumo

INTRODUÇÃO: Com o advento da resistência do Streptococcus pneumoniae (pneumococo) à penicilina, o tratamento empírico inicial tornou-se complexo, sendo fundamental a determinação do perfil de sensibilidade em cada instituição, visando à adequada abordagem terapêutica deste agente.
OBJETIVO: Analisar, em hospital de referência em doenças infecciosas, a conduta terapêutica instituída diante das infecções por Streptococcus pneumoniae, avaliando a influência do conhecimento do perfil de sensibilidade deste agente e das condições clínicas dos pacientes.
MÉTODO: Estudo observacional de crianças hospitalizadas no Centro Geral de Pediatria (FHEMIG-BH), no período de 2000 a 2001.
RESULTADO: Isolou-se o pneumococo em 33 crianças (57,6% com pneumonia e 42,4% com meningite). A infecção por pneumococo resistente à penicilina (MIC > 2,0 mg/ml) ocorreu em 9,1%, nos quais o tratamento foi modificado diante da piora clínica e do padrão de sensibilidade. Em 27,3% dos casos, isolou-se cepa com sensibilidade intermediária (MIC:0,1 a 1,0 mg/ml). Entre estes, 55,6% mantiveram o tratamento com penicilina na dose habitual, com boa evolução clínica. Nos demais com sensibilidade intermediária, houve alteração da antibioticoterapia. Cepas de pneumococos foram sensíveis (MIC < 0,06 mg/ml) em 63,6% das infecções e o uso da penicilina obteve bons resultados.
CONCLUÕES: A prevalência de cepas resistentes foi relativamente baixa (9,1%). Dos pacientes infectados por pneumococos com sensibilidade intermediária à penicilina, 55,6% apresentaram resposta clínica satisfatória com dose habitual deste antibiótico.

Palavras-chave: Streptococcus pneumoniae; Resistência à penicilina, Antibioticoterapia, Pneumonia, Meningite

 

INTRODUÇÃO

A doença invasiva por Streptococcus pneumoniae (pneumococo) persiste como importante causa de morbimortalidade em seres humanos, apesar da disponibilidade de antibioticoterapia adequada1. Desde o primeiro relato de resistência do pneumococo à penicilina, em meados da década de 60, tem-se observado aumento da ocorrência desse fenômeno mundial, assim como a resistência frente a outros antibióticos2,3.

Vários estudos identificam alguns fatores de risco associados ao desenvolvimento de infecção por pneumococo resistente à penicilina. A imunodeficiência tem sido relatada como importante fator, do mesmo modo que o uso prévio de antibiótico há menos de um mês, especialmente os β-lactâmicos1,2,4,5,6.

O aumento da resistência do pneumococo aos antimicrobianos tem sido identificado em cepas invasivas e não-invasivas desse microorganismo, apresentando variação regional e geográfica em sua prevalência. O principal mecanismo de resistência do pneumococo às penicilinas é a alteração das transpeptidases existentes na parede celular. Já foram identificados alguns tipos de proteínas ligadoras de penicilina (PBP) de alto peso molecular (1A,1B, 2A, 2B e 2X), e uma de baixo peso molecular. Identificou-se regiões de PBP com grandes divergências nos gens PBP1A, 2X e 2B das linhagens resistentes à penicilina em relação a seus correspondentes das linhagens sensíveis do pneumococo. Já os pneumococos com resistência às cefalosporinas apresentam alterações somente nas PBP 1A e 2X. No mecanismo de transformação, responsável pela resistência do pneumococo, ocorre estrutura em mosaico das PBPs, originária de recombinações homólogas interespecíficas. Esta é a justificativa da grande variabilidade do grau de sensibilidade do pneumococo aos antimicrobianos, com o aparecimento das linhagens com sensibilidade intermediária7.

Esquemas terapêuticos especiais para pacientes com infecção invasiva por pneumococo de sensibilidade intermediária são desnecessários, porém são freqüentemente utilizados em nosso meio. Esta conduta pode ser explicada pela interpretação errônea de que a gravidade do quadro clínico se deve à resistência ao antibiótico. O objetivo principal deste estudo é analisar, em hospital de referência em doenças infecciosas, a influência do perfil de sensibilidade e das condições clínicas dos pacientes na conduta terapêutica instituída diante de infecções pneumocóccicas.

 

MATERIAL E MÉTODOS

Os isolados de Streptococcus pneumoniae foram obtidos a partir de crianças internadas no Centro Geral de Pediatria da Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais (CGP-FHEMIG-BH), hospital de referência para doenças infecciosas no estado, no período de junho de 2000 a outubro de 20018. Essas crianças tinham o diagnóstico clínico e laboratorial de pneumonia e meningite. Foram excluídas aquelas que não receberam antibioticoterapia, as transferidas para outros hospitais e aquelas cujo resultado da concentração inibitória mínima não foi recuperado.

O S. pneumoniae foi isolado em fluidos corporais normalmente estéreis como sangue, líquor e líquido pleural. Estes espécimes clínicos foram processados no laboratório de microbiologia do CGP segundo as normas estabelecidas pela American Society for Microbiology (ASM, 1995) e National Comitee Control Laboratory Standards (NCCLS, 2000)8.

Além do cultivo do S. pneumoniae e do estudo da morfologia colonial, foram realizadas provas de identificação da bactéria, como o teste da optoquina e da bile solubilidade8. O método de difusão em disco foi empregado para a determinação inicial do padrão de sensibilidade do pneumococo. O disco utilizado foi o de oxacilina, o mais comumente empregado por ser mais estável e ter maior correlação com valores de concentração inibitória mínima (CIM)9. Para confirmar a resistência e classificar a suscetibilidade do pneumococo à penicilina, usando o CIM, foi realizada a difusão em fita ou E test, cuja interpretação padronizada foi: sensível (< 0,06 mg/ml), com sensibilidade intermediária (0,1 - 1,0 mg/ml) e resistência absoluta ( > 2,0 mg/ml).

A sorotipagem de 31 das 33 cepas isoladas de S. pneumoniae foi realizada no Laboratório de Bactérias Piogênicas e Toxigênicas do Instituto Adolfo Lutz, São Paulo8.

Os dados epidemiológicos - os referentes à conduta terapêutica, assim como a evolução clínica das crianças - foram obtidos por meio dos prontuários médicos, e do preenchimento de questionário padronizado para o estudo. Esses dados foram colhidos retrospectivamente. Os resultados das culturas e dos antibiogramas com a concentração inibitória mínima foram recuperados por meio tanto dos prontuários médicos quanto dos registros do laboratório de microbiologia.

Os diagnósticos de pneumonia e derrame pleural foram definidos por critérios clínicos, laboratoriais e radiológicos, documentados nos registros médicos. Da mesma forma, o diagnóstico de meningite foi realizado por meio do resultado de citologia, citometria e bioquímica liquóricas, isolamento da bactéria e parâmetros clínicos clássicos.

Foi considerada resposta satisfatória ao esquema antimicrobiano a melhora clínica e laboratorial, com conseqüente alta hospitalar da criança. Uma resposta não satisfatória ao antibiótico inicialmente empregado foi definida como piora clínica, com necessidade de cuidados suportivos e/ou piora laboratorial, sendo imperativa a mudança da antibioticoterapia. Falência terapêutica foi aquela que culminou com óbito do paciente.

Este foi um estudo observacional, não-intervencionista, baseado na correlação retrospectiva entre o conhecimento do perfil de sensibilidade do pneumococo e a conduta terapêutica.

 

RESULTADOS

Foram avaliadas 33 crianças com doença invasiva pelo Streptococcus pneumoniae e seu respectivo estudo do perfil de sensibilidade à penicilina. A bactéria foi isolada no sangue em 17(51,5%) crianças, no líquido pleural em dez (30,3%) e no líquor em 13 (39,4%). Em 63,6% dos casos, o pneumococo foi considerado sensível à penicilina, em 27,3%, detectou-se cepa com sensibilidade intermediária e, em 9,1%, resistência plena àquele antimicrobiano.

As características epidemiológicas das 33 crianças estudadas encontram-se na Tabela 1. A totalidade dos pacientes com infecções determinadas por pneumococos com CIM maior que 0,1µg/ml era proveniente da capital e região metropolitana, salientando-se que, da amostra, apenas 15,2% das crianças procediam do interior do estado. À admissão, 36,3% das crianças apresentavam enfermidades clínicas associadas ao quadro infeccioso, entre elas: Síndrome de Down, drepanocitose, desnutrição, varicela e infecção pelo HIV.

 

 

Os isolados do S. pneumoniae, obtidos de pacientes com diagnóstico de pneumonia, não apresentaram resistência à penicilina significativamente maior quando comparados com aqueles oriundos de pacientes com diagnóstico clínico de meningite (p> 0,05), embora, em números absolutos, observa-se uma tendência (nove com pneumonia e três com meningite associadas a cepas de sensibilidade intermediária). Da mesma forma, não houve diferença estatística quanto ao grau de resistência do pneumococo e a idade do paciente acometido, não prevalecendo em faixas etária menores. Estes dados podem ser observados na Tabela 2.

 

 

O sorotipo do pneumococo, testado em 31 isolados das 33 infecções estudadas, mais freqüentemente encontrado na população pediátrica estudada, foi o 14, totalizando 38,7% dos casos, seguido pelos sorotipos 5, 10A, 6B, 18C, 15B e 6A. Os sorotipos 19A, 18A, 19F também foram encontrados. O sorotipo 14 esteve mais freqüentemente associado às pneumonias, enquanto o 6B às meningites. Os isolados de sorotipo 14 tiveram sensibilidade menor à penicilina, sendo registrado até resistência plena. Os do sorotipo 6B só apresentaram resistência intermediária. A multirresistência, definida como resistência a três ou mais grupos de antimicrobianos, foi observada em isolados pertencentes ao sorotipo 14, todos originados de pacientes com diagnóstico de meningite. A Figura 1 ilustra a distribuição dos sorotipos em relação à sensibilidade intermediária e multiressitência.

 


Gráfico 1 - Distribuição dos sorotipos de S pneumoniae isolados no CGP em 2000-1, em relação à diminuição da sensibilidade para penicilina e multiressistência a drogas.

 

Das 21 crianças com infecção por pneumococo sensível à penicilina, 12 (seis com pneumonia e seis com meningite) foram tratadas com penicilina, ampicilina ou amoxacilina, mesmo após o resultado do perfil de sensibilidade, e tiveram boa evolução. Em quatro pacientes manteve-se o antibiótico previamente em uso (ceftriaxona, cefepima e cloranfenicol), por opção do médico assistente. Cinco crianças apresentaram piora clínica durante o tratamento inicial, incluindo quatro com complicações neurológicas (empiema e cerebrite); os seus antimicrobianos foram trocados por cefotaxima ou oxacilina associada ao cloranfenicol. Todos os médicos assistentes tiveram acesso ao perfil de sensibilidade do pneumococo isolado de seus pacientes durante o curso do tratamento.

Entre os nove pacientes com infecções por pneumococo com sensibilidade intermediária à penicilina, 77,8% tiveram diagnóstico de pneumonia e 22,2% de meningite. Esses últimos foram tratados com ceftriaxona e um deles evoluiu para óbito em menos de 24 horas. Os sete pacientes desse grupo com quadro pneumônico tiveram a seguinte evolução: em 71,4%, cujo tratamento inicial foi oxacilina e cloranfenicol, os antibióticos foram substituídos por penicilina cristalina ou amoxacilina, após o resultado do perfil de sensibilidade, com boa resposta; 14,3% dos pacientes tiveram a antibioticoterapia modificada devido à gravidade da evolução clínica e, em 14,3%, a mudança ocorreu primariamente devido ao fato de o pneumococo isolado ter sensibilidade intermediária.

Nos três pacientes (9,1% da amostra) em que foram isolados pneumococos resistentes à penicilina, o primeiro esquema terapêutico foi substituído ou associado à vancomicina, após o resultado do CIM. Além disso, nenhum deles obteve resposta clínica satisfatória durante o tratamento empírico inicial, tendo os dois apresentado piora da curva térmica e um, manutenção de hipoglicorraquia, evoluindo para o óbito.

A evolução clínica dos pacientes cuja cepa de pneumococo isolada apresentou sensibilidade reduzida à penicilina encontra-se na Tabela 3.

 

 

DISCUSSÃO

A emergência crescente de cepas pneumocócicas resistentes à penicilina é de distribuição mundial e cada vez mais identificada nos países da América Latina, inclusive no Brasil.3 Esse fato tem despertado o interesse em conhecer a sensibilidade da flora comunitária onde se insere cada instituição.

A amostra apresentada neste estudo, no qual se identificou o padrão de sensibilidade do Streptococcus pneumoniae em 33 pacientes em um ano e quatro meses de seguimento, é indicativa do comportamento do pneumococo em pacientes internados em serviço de referência de doenças infecciosas em Minas Gerais. O isolamento de três cepas com resistência plena (9,1%) e nove com sensibilidade intermediária (27,3%) demostra que o achado do pneumococo com algum grau de resistência à penicilina já integra a prática clínica pediátrica diária dos serviços brasileiros, sendo necessária a discussão da adequada condução desses casos.

Na amostra estudada, o achado de um pneumococo com sensibilidade reduzida à penicilina não estava associado estatisticamente com a idade dos pacientes, mesmo com os menores de seis meses de vida (p=0,677). Esse dado está de acordo com a literatura que revela que a gravidade da infecção pelo S. pneumoniae nessa faixa etária está relacionada não com o seu grau de resistência, mas às características fisiopatológicas deste agente. Dos três pneumococos isolados resistentes, um foi de localização no sistema nervoso central, local em que a literatura registra menor ocorrência das cepas resistentes1,2,4,9. No estudo, não houve diferença estatística entre a localização, pulmonar ou meníngea, da infecção e a sensibilidade do penumococo (p=0,125), provavelmente devido ao pequeno tamanho da amostra.

Na presente investigação, a maioria dos pacientes infectados por pneumococos com sensibilidade intermediária à penicilina apresentou resposta clínica satisfatória com a utilização de dose habitual deste antibiótico (55,6%).

A literatura vem mostrando cada vez mais a pouca correlação do quadro clínico com o isolamento de pneumococos laboratorialmente resistentes (CIM maior que 0,1mg/ml) para infecções não-meníngeas. Estudo realizado na Argentina e no Uruguai1, demonstrou que crianças infectadas com S. pneumoniae invasivo em sítio não-meníngeo apresentaram boa evolução clínica com o emprego de penicilina, mesmo em isolados daquele agente com concentração inibitória mínima frente à penicilina entre 2 e 4 mg/ml. Em avaliação realizada na África do Sul4, incentivou-se a não modificar a terapêutica diante do isolamento de pneumococo resistente em paciente com boa resposta clínica, tendo sido obtidos bons resultados com o uso da penicilina ou ampicilina em doses usuais e até mesmo com o uso da amoxacilina para tratamento de cepas com resistência plena, segundo valores padronizados de CIM. Resultados semelhantes indicando a boa resposta à amoxacilina também foram observados nos pacientes internados no CGP, no presente trabalho, com infecção causada por pneumococo de sensibilidade intermediária. No referido estudo da África do Sul, os pacientes que não evoluíram satisfatoriamente eram, em sua maioria, portadores do HIV, sendo a piora clínica relacionada à doença de base e não ao achado do pneumococo resistente.

Recente investigação de Kaplan et al.10 demonstrou a boa evolução de crianças com doença pneumocócica invasiva não-meníngea, com isolados não susceptíveis laboratorialmente à ceftriaxona (CIM > 1µg/ml em 89 casos, e CIM > 2µg/ml em 11 casos), sendo bem-sucedido o tratamento com antibióticos beta-lactâmicos (inclusive a própria ceftriaxona). Os autores concluíram sobre a necessidade de novos acompanhamentos de evolução clínica de pacientes que apresentam isolados de pneumococo laboratorialmente com resistência ou sensibilidade intermediária à penicilina, para que esses dados sejam confirmados.

No presente trabalho, foram observados três pacientes com meningite, nos quais foram isolados pneumococos com sensibilidade reduzida. Em todos, a decisão foi pela mudança na terapia antimicrobiana. Ainda é controverso o tratamento dessas infecções de localização meníngea. Alguns autores11 demonstram que as cefalosporinas de terceira geração mantêm no sistema nervoso central suficientes níveis altos para erradicar o pneumococo com sensibilidade intermediária e que a resistência a este antibiótico se deve a mudanças nas proteínas ligadoras de penicilina, e não devido à produção de betalactamase. Geralmente, a resistência desenvolvida para cefalosporinas de terceira geração pelo S. pneumoniae é intermediária, podendo ocorrer resistência cruzada, com relatos de até 27% dos pneumococos resistentes à penicilina com resistência também às cefalosporinas de terceira geração. Para esses casos, a literatura sugere outros esquemas antimicrobianos alternativos, como a associação dessas cefalosporinas à vancomicina ou à rifampicina e carbapenêmicos ou quinolonas.

A despeito dos subsídios que a literatura fornece para sustentar o uso de penicilina em doses habituais para infecções não meníngeas causadas por S. pneumoniae de sensibilidade intermediária, nesta investigação, 14,3% dos pacientes tiveram a antibioticoterapia alterada com base somente no isolamento de um pneumococo laboratorialmente classificado como resistente frente ao disco de oxacilina. O atraso para obtenção do resultado da concentração inibitória mínima é realidade nas instituições do nosso país que prestam assistência à população infantil, podendo mesmo não ser disponível. Tal fato dificulta a escolha da antibioticoterapia que acaba por ser influenciada somente pela resistência identificada por método de disco. O emprego do disco de oxacilina não fornece indicação definitiva da resistência do pneumococo à penicilina e mesmo o método de definição de sensibilidade da CIM usa apenas critérios laboratoriais8,12. Sabe-se que a concentração sérica da penicilina ou ampicilina alcançada nas doses habituais é maior que a CIM estabelecida para a maioria das cepas consideradas resistentes, levantando o questionamento de se o ponto de corte para a resistência do pneumococo teria realmente relevância clínica4, por desconsiderar evidências farmacodinâmicas dos β-lactâmicos.

O desconhecimento do padrão de sensibilidade dos agentes bacterianos nos diversos locais e o receio de infecções causadas por cepas resistentes serem de maior virulência reforçam a crença de terapêuticas especiais serem necessárias para pacientes com infecção invasiva por pneumococos de sensibilidade intermediária4.

A observação de Arditi et al.13 foi a não-identificação de maior virulência em organismos não sensíveis à penicilina. Esse excelente levantamento, realizado na Califórnia, demonstrou crescente resistência à penicilina nos três anos de acompanhamento dos casos, sempre com predominância da sensibilidade intermediária em relação à resistência total.

Nos casos avaliados, as modificações na antibioticoterapia foram muito influenciadas pelos achados laboratoriais. Diante do resultado revelando isolamento de S pneumoniae, a restrição do espectro da antibioticoterapia recomendada pela literatura foi possível. O atraso na identificação do perfil de sensibilidade do pneumococo contribuiu, especialmente, para este estudo, mesmo não sendo ideal, pois permitiu a manutenção dos esquemas em doses usuais de penicilina para tratamento de pneumonias, com base na boa evolução clínica, não justificando quaisquer mudanças na terapia. Dessa forma, pode-se comprovar a afirmação de outros trabalhos1,4 de que a penicilina continua sendo a terapia de escolha para pneumonias causadas por pneumococos de sensibilidade intermediária.

Neste estudo, o sorotipo 14 do S. pneumoniae representou 38,7% das cepas avaliadas e foi o mais freqüentemente associado à resistência à penicilina. Esses dados correspondem aos que foram observados em um estudo recente3, no qual o sorotipo 14 representou 24,9% dos pneumococos isolados no Brasil, seguido do sorotipo 6A/6B (15,3%). Foi observado aumento da prevalência do sorotipo 18C (7,4%), suplantando o sorotipo 5 (6,7%). O sorotipo 14 foi responsável por 91,4% das cepas com resistência à penicilina, o 23F, por 14,9%, e o 6B, por 11,7%. Esta mesma avaliação foi realizada em outros cinco países da América Latina, e o Brasil apresentou a menor taxa de resistência do pneumococo à penicilina (1,6%). Entretanto, deve-se considerar que há variações relevantes entre as regiões do país e mesmo nas diversas comunidades; daí a importância de se conhecer o padrão de sensibilidade local.

A vacina conjugada vem sendo um importante recurso para o controle das infecções pneumocócicas em crianças menores de dois anos de vida, faixa etária na qual esta doença é mais comum e potencialmente grave14,15. A vacina atualmente disponível no Brasil é a heptavalente, constituída por sorotipos que não abrangem os mais prevalentes no país, logo sua eficácia não ultrapassa 60% e seu uso deve ser ponderado16. As vacinas nonavalente e um-decavalente, ainda não acessíveis, trazem melhores perspectivas.

Devido às limitações inerentes ao estudo retrospectivo, esta investigação descreve achados de amostra representativa de hospital público infantil brasileiro, não inferindo conclusões além do que os dados relatados possibilitam. Impõe-se a necessidade de outros serviços registrarem sua experiência para melhor esclarecimento do comportamento clínico de cepas de pneumococos laboratorialmente classificadas como resistentes.

Quando um pneumococo for isolado, desde que não seja foco meníngeo, o médico deve ser guiado pela resposta clínica ao antibiótico, interpretando o padrão de sensibilidade sob a luz da evolução clínica, estando respaldado pela literatura mundial.

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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