RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Volume: 24. (Suppl.6) DOI: http://www.dx.doi.org/10.5935/2238-3182.20140085

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Artigos Originais

Eficácia da tromboprofilaxia não farmacológica em pacientes hospitalizados: estudo caso-controle aninhado

Non-pharmacological thromboprophylaxis efficacy in hospitalized patients: a nested case-control study

Marcos de Bastos1; Luciana Mendes Oliveira2; Clarissa Santos Lages2; Fernanda Martins Cunha de Carvalho2; Maria Carolina Luiza Gonçalves2; Rafael de Souza Menezes2; Rosângela Carrusca Alvim3; Jackson Silveira Caiafa4; Sandhi Maria Barreto5; Suely Meireles Rezende 6

1. Médico. Pós-Doc em Epidemiologia Clínica. Professor da Faculdade da Saúde e Ecologia Humana - FASEH. Vespasiano, MG - Brasil
2. Acadêmico(a) do curso de Medicina da FASEH. Vespasiano, MG - Brasil
3. Médica. Doutora em Ciências da Saúde. Professora do Curso de Medicina da FASEH. Vespasiano, MG - Brasil
4. Médico Angiologista. Departamento de Angiologia e Cirurgia Vascular do Hospital Naval Marcílio Dias. Rio de Janeiro, RJ - Brasil
5. Médica. Pos-Doc em Epidemiologia. Professora do Departamento de Medicina Preventiva e Social da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais-UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil.
6. Médica. Doutora em Hematologia. Professora do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil

Endereço para correspondência

Marcos de Bastos
E-mail: marcosdebastos.hemato@gmail.com

Instituição: Faculdade da Saúde e Ecologia Humana - FASEH Vespasiano, MG - Brasil

Resumo

INTRODUÇÃO: a trombose venosa adquirida durante hospitalização (TV) é complicação potencialmente fatal, mas prevenível pela tromboprofilaxia primária (TP), que pode ser farmacológica ou não farmacológica (TPNF). A TPNF inclui mobilização precoce do paciente no leito, meias elásticas compressivas graduadas ou compressão pneumática intermitente de membros inferiores. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia da TPNF em pacientes admitidos em hospital público, ajustando para confundimento por indicação.
MATERIAL E MÉTODO: este é um estudo com análise de caso-controle aninhado em coorte do programa de TP do Hospital Naval Marcílio Dias, Rio de Janeiro, entre 1995 e 2001. Os participantes foram pacientes hospitalizados maiores de 18 anos sem anticoagulação ou suspeita de TV à admissão. Casos foram participantes com TV. Cinco controles foram selecionados para cada caso com pareamento por sexo, idade e ano de internação. A medida de desfecho foi a razão de chances (OR) para TV sintomática, diagnosticada objetivamente em participantes submetidos à TPNF comparados a participantes sem TP.
RESULTADOS: houve 76 casos entre 21.067 participantes pareados a 379 controles. A OR não ajustada para TV foi de 0,41 (IC 95% 0,22-0,77) e a OR ajustada para confundimento foi de 0,42 (IC 95% 0,19-0,92). A taxa de incidência para TV entre participantes submetidos à TPNF foi de 1,6 por 1.000 internações e entre participantes sem TP, 4,0 por 1.000 internações.
CONCLUSÃO: após ajustes para fatores de confundimento, o risco de TV foi reduzido pela metade com medidas tromboprofiláticas não farmacológicas em relação a pacientes sem tromboprofilaxia.

Palavras-chave: Trombose Venosa/prevenção & controle; Trombose Venosa/epidemiologia; Hospitalização.

 

INTRODUÇÃO

A trombose venosa adquirida durante hospitalização (TV) em pacientes clínicos ou cirúrgicos inclui a trombose venosa profunda (TVP) e a embolia pulmonar (EP). A hospitalização aumenta oito vezes a probabilidade de TV quando comparada às pessoas na comunidade.1,2 Numa comunidade, a TV hospitalar está associada a mais de 35% do total de eventos com TV.3,4

A TV é uma complicação potencialmente fatal, mas prevenível. A tromboprofilaxia primária (TP) pode incluir medidas farmacológicas como heparinas não fracionadas ou de baixo peso molecular e/ou medidas não farmacológicas (TPNF) como a mobilização precoce do paciente em leito, meias elásticas compressivas graduadas e compressão pneumática intermitente.2,5,6 A TP reduz o risco de TV em cerca de 50%.2,6 Porém, a TP hospitalar é subutilizada no nosso meio.7-9 Justificativas para a não utilização da TP incluem falta de conhecimento sobre TV, TP e TPNF, falta de familiaridade com protocolos, características do profissional de saúde e do local da prática, receio de complicações hemorrágicas, percepção incorreta da incidência do TV em pacientes hospitalizados, falta de recursos, incentivos inadequados, entre outros.10 Além disso, quando prescrita, a TP pode não ser executada corretamente, com problemas na seleção do tipo, posologia ou duração da TP.11,12

Em nosso meio, há poucos estudos sobre TPNF.10,13 O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia da TPNF em pacientes admitidos em hospital público militar, na cidade do Rio de Janeiro, ajustando para vieses e confundimento por indicação.

 

MATERIAL E MÉTODO

O estudo apresenta delineamento caso-controle aninhado a uma coorte descrita anteriormente.9,14 A coorte inclui pacientes hospitalizados inscritos no programa de TP do Hospital Naval Marcílio Dias, entre 1995 e 2001. O hospital possui 450 leitos e atende oficiais ativos da Marinha Brasileira e seus dependentes.

Os participantes foram incluídos no estudo após anuência quando admitidos em clínicas participantes (Ginecologia-Obstetrícia, Clínicas Médicas ou Cirúrgicas).14 Pacientes menores de 18 anos, pacientes reinternados ou transferidos durante o período do estudo, pacientes em terapia anticoagulante prévia à internação e pacientes com TEV até 48 horas da internação foram excluídos.9,14 Esta pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da FASEH (# 195.129 em 26/02/2013).

Os participantes com eventos (TV adquirida no hospital) foram considerados casos e aqueles que não desenvolveram TV, controles, em proporção de cinco controles para cada caso.15 Os casos foram escolhidos sequencialmente e os controles foram selecionados por pareamento por sexo, idade (mais ou menos um ano) e data do evento do caso-índice (data-índice).

Para o delineamento amostral, fixou-se o poder do estudo em 0,8, a probabilidade de erro tipo I em 0,05 e a proporção de controles para cada caso em cinco. Supondo-se a probabilidade de exposição entre os controles de 0,50, o coeficiente de correlação de exposição entre casos e controles de 0,25 e OR de 0,5 para TV em indivíduos expostos comparados aos não expostos, são necessários 93 casos e 465 controles.

As variáveis estudadas incluíram "classificação de risco tromboembólico", "intervenção (TP)", "desfecho (TV)" e potenciais fatores de confundimento. A classificação de risco para TEV foi baseada no modelo de Caprini.16 Resumidamente, os participantes foram alocados em três categorias de risco (baixo, intermediário ou alto risco) de acordo com os fatores de risco.9,14

Os potenciais fatores de confundimento foram "clínica de internação" (Clínicas Médicas, Ginecologia e Obstetrícia e Clínicas Cirúrgicas, variável categórica), "permanência hospitalar" (calculada a partir das datas de internação e de alta hospitalar, variável discreta, unidade em dias), "ano de internação ou do evento" (ano da inclusão no estudo ou de ocorrência da TV, variável categórica, unidade anual entre 1995 e 2001), "gênero do participante" (variável categórica, masculino ou feminino), "idade" (variável discreta, unidade em anos), "anticoncepcionais orais" (história de uso nos 90 dias anteriores à hospitalização, independentemente do tipo, dosagem ou via de administração, variável dicotômica), "diabetes mellitus" (história de diagnóstico prévio, uso de hipoglicemiantes orais ou insulina, variável dicotômica), "neoplasia" (história de doença em atividade ou em quimioterapia, variável dicotômica), "infarto agudo do miocárdio" (história nos últimos três meses, variável dicotômica), "acidente vascular cerebral" (história nos últimos 90 dias, variável dicotômica), "história de TV anterior" (não sendo o motivo da internação do caso-índice e variável dicotômica), "trombofilia hereditária ou adquirida" (história de deficiência de anticoagulantes naturais, tais como proteína C, proteína S e antitrombina ou síndrome antifosfolípide, variável dicotômica).9,14

Em até 24 horas da internação, a classificação do risco, os fatores de risco e a recomendação tromboprofilática foram disponibilizados no prontuário dos participantes. Na alta hospitalar, enfermeira treinada identificou a TP utilizada e TV sintomática confirmada objetivamente.9,14 As recomendações para TP seguiram o modelo de Caprini, sendo que cada categoria de risco apresentou uma recomendação padronizada. A adesão às recomendações ficou a cargo do médico assistente.14

Em pacientes de alto risco, a recomendação foi de TPNF (deambulação precoce, movimentação ativa ou passiva de membros inferiores incluindo fisioterapia, meias elásticas graduadas ou compressão pneumática intermitente) e TPM (heparina não fracionada - HNF -, 5.000 UI, três vezes ao dia, via subcutânea ou heparina de baixo peso molecular - HBPM -, via subcutânea, diariamente). A dosagem de enoxaparina recomendada foi de 40 mg diários e da nadroparina, 100 UI/kg diários por três dias, seguidos de 150 UI/kg diários a partir do quarto dia. A TPM foi recomendada em todos os pacientes com alto risco. A duração da TPM deveria durar no mínimo, sete dias.15,16

Nos pacientes de risco intermediário, foram recomendados a TPNF e TPM com HNF 5.000 UI, duas vezes ao dia, via subcutânea ou com HBPM via subcutânea, diariamente. A dose de enoxaparina foi de 20 mg ao dia e na nadroparina 7.500 UI ao dia. Os participantes admitidos em clínicas médicas que receberam HBPM com enoxaparina na dose de 20 mg diários foram reclassificados como não recebendo TPM, conforme estudo publicado posteriormente ao delineamento da intervenção.17

Em pacientes de baixo risco, a recomendação foi de TPNF, como nos demais grupos de risco, não havendo indicação para TPM.9,14

A variável de desfecho foi "TV não fatal, sintomática, confirmada objetivamente, desenvolvida durante a hospitalização" (variável dicotômica). Na suspeita de TVP, os pacientes foram submetidos à flebografia contrastada de membros inferiores ou exame ultrassonográfico, com ou sem duplexscan venoso. A EP sintomática foi avaliada por arteriografia pulmonar seletiva, cintilografia pulmonar isotópica ou angiotomografia pulmonar.18

Na associação entre TPNF e TV, assim como nas medidas univariadas para associação entre outros fatores de risco e TV, foi utilizado o teste χ2 e, se necessário, o teste exato de Fisher.15 Para variáveis discretas aplicou-se a estatística F da ANOVA. As medidas de desfecho foram razões de chance (odds ratio ou OR) comparando o risco de TV em participantes hospitalizados submetidos à TP comparados àqueles sem TP. Também foram utilizados riscos relativos calculados como a razão entre as taxas de incidência de TV em participantes submetidos à TP e aqueles sem TP. As medidas OR foram calculadas a partir de análises univariadas ou derivadas de regressão logística multivariada ou condicional com os respectivos intervalos de confiança (IC) de 95%.15 Quando houve valores iguais a zero na tabela de contingência para o cálculo das ORs, esses valores foram inflacionados para 0,5 e os ICs ajustados para pequenas amostras.15 Para inclusão na regressão logística multivariada foi considerada toda variável com p valor superior a 0,25 na análise univariada. O modo de seleção de variáveis empregado nessa análise foi stepwise backward.15 Excetuando a seleção de variáveis para modelagem de dados, o valor de significância neste estudo foi de 0,05. O software utilizado na análise foi o R versão 3.0.1.

 

RESULTADOS

No delineamento caso-controle aninhado foram estudados 455 participantes, incluindo 76 casos e 379 controles pareados por sexo, idade e data índice de evento trombótico. A média da idade foi de 55 anos (desvio-padrão, DP 21 anos) e a média de permanência hospitalar foi de 13 dias (DP 17 dias). Entre os participantes, 299 eram mulheres (65,7%). Houve 33 participantes com neoplasia (7,3% do total), sete (1,5%) com trombofilia e 14 (3,1%) com história de TV prévia. O total de 244 participantes foi hospitalizado nas Clínicas Médicas (53,6%), 111 na Ginecologia-Obstetrícia (24,4%) e 100 nas Clínicas Cirúrgicas (22%).

A classificação do baixo risco tromboembólico foi observada em 144 (31,6%) participantes; em 251 participantes o risco foi intermediário (55,2%); e em 60 (13,2%), alto. Foram submetidos 185 pacientes à TPNF (40,7%), enquanto 23 (5,1%) receberam TP combinada e 162 (35,6%) não receberam TP. As ORs não ajustadas foram 2,35 (IC 95% 1,07-5,15) para neoplasia, 14,2 (IC 95% 4,33-46,63) para TV prévia, 13,3 (IC 05% 2,53-69,77) para trombofilia. Para clínica de internação, a OR não ajustada foi de 2,74 (IC 95% 1,56-4,81) para Clínicas Cirúrgicas e 0,85 (IC 95% 0,43-1,68) para Ginecologia-Obstetrícia, quando comparadas com as Clínicas Médicas. A classificação do risco tromboembólico apresentou OR não ajustada de 1,83 (IC 95% 0,98-3,42) para risco intermediário e 3,4 (IC 95% 1,57-7,38) para alto risco, respectivamente, quando comparados ao baixo risco. Esses dados são mostrados na Tabela 1. Observou-se, ainda, que pacientes com TV apresentaram média de internação maior do que participantes sem TV (22 dias e 11 dias, respectivamente, p valor < 0,01, teste F da ANOVA).

 

 

Na análise do delineamento caso-controle aninhado, a OR não ajustada da associação entre TPNF e TV foi de 0,41 (IC 95% 0,22-0,77). Para a associação entre TP combinada e TV, a OR não ajustada foi de 0,86 (IC 95% 0,27-2,69). A Tabela 2 mostra os detalhes da regressão logística condicional multivariada no delineamento de caso-controle aninhado. As respectivas ORs ajustadas para neoplasia, clínica de admissão, TV prévio, TPM e permanência hospitalar foram 0,42 (IC 95% 0,19-0,92) e 0,64 (IC 95% 0,18-2,24).

 

 

No delineamento de coorte, foram avaliados 21.067 participantes, incluindo 76 pacientes que desenvolveram TV durante a internação (taxa de incidência de 0,40%). Foram submetidos 10.304 participantes à TPNF (48,9%), 516 participantes receberam TP combinada (2,6%) e 8.215 participantes não receberam TP (39,0%).

Os demais 2.032 participantes receberam TPM (9,5%). A taxa de incidência de TEV entre os participantes submetidos à TPNF foi de 1,6 por 1.000 internações. Nos participantes submetidos à TP combinada, a incidência de TV foi de 8,0 por 1.000 internações, enquanto que entre os participantes não submetidos à tromboprofilaxia foi de 4,0 por 1.000 internações. A razão entre as taxas de incidência (risco relativo) foi de 0,42 (IC 95% 0,24-0,76) para TPNF e 1,99 (IC 95% 0,71-5,61) para TP combinada quando comparadas a participantes sem TP. Na análise de coorte, a OR ajustada em participantes submetidos à TPNF foi de 0,56 (IC 95% 0,29-1,1) quando comparados àqueles sem TP (ajuste para neoplasia, clínica de admissão, TV prévio, permanência hospitalar e TPM). Para a TP combinada, a OR ajustada foi de 1,09 (IC 95% 0,4-3,26). A Tabela 3 resume as ORs nos diversos delineamentos.

 

 

DISCUSSÃO

A TPNF reduziu a incidência de TV pela metade, quando comparada a participantes sem TP e após ajustes para confundimento. Esse efeito está de acordo com o demonstrado em revisões sistemáticas (RS).2,6,19 Nessas RS, a TPNF reduziu em dois terços o risco trombótico comparada a pacientes sem TP. Esse benefício foi similar entre as diferentes formas de TPNF (por exemplo, meias elásticas graduadas e compressão pneumática intermitente) e entre os diferentes tipos de pacientes cirúrgicos.19 RS posterior em pacientes cirúrgicos em uso de meias elásticas compressivas graduadas mostrou redução de 65% do risco de TVP.20 Para compressão pneumática intermitente em pacientes cirúrgicos, a redução do risco trombótico foi de 60% para todas as formas de TVP (sintomática ou não, proximal ou distal).21

Outra metanálise em pacientes admitidos em clínicas médicas em uso de meias elásticas graduadas calculou menos efeito protetor com ORs de 0,91 (IC 95% 0,63-1,29) para TVP sintomática e 0,65 (IC 95% 0,33-1,31) para EP não fatal.2 A compressão pneumática intermitente em pacientes com mobilidade restrita apresentou OR de 0,43 (IC 95% 0,32-0,58) e 0,82 (IC 95% 0,41-1,62) para TVP sintomática e EP não fatal, respectivamente.2

Estudos comparando TPNF associada à TPM em relação à TPM isolada são em menor número e mais heterogêneos do que estudos comparando TP isoladas ao placebo ou não intervenção. Os achados do estudo atual referentes à TP combinada não confirmam nem excluem efeito protetor em relação a participantes sem TP, possivelmente refletindo o número relativamente baixo de participantes. A síntese de resultados sugere que a adição de meias elásticas reduz 60% das TVPs, mas os efeitos sobre EP não puderam ser confirmados nem excluídos (OR 0,43, IC 0,16-1,18).6

A idade média dos pacientes neste estudo foi de 45 anos, abaixo de outros estudos, frequentemente superior a 60 anos.22-24 A inclusão de participantes da clínica de Ginecologia-Obstetrícia reduziu a média etária do estudo, pois essas pacientes são mais jovens do que a média de pacientes das clínicas cirúrgicas e clínicas médicas (média etária de 31 anos, 48 e 54 anos, respectivamente, p valor < 0,01, teste F da ANOVA). Muitos estudos de TP não incluem pacientes de clínica ginecológico-obstétrica. Desse modo, a média etária dos participantes tende a aumentar.25,26 Dois estudos nacionais de TP sugerem que a média etária de pacientes hospitalizados no Brasil possa estar abaixo de 60 anos.7,8

Um problema em relação à validade de resultados de estudos epidemiológicos é a possibilidade de víés (vícios) ou de confundimento não controlado. Em estudos de medicamentos, confundimento por indicação pode ocorrer quando a intervenção serve como marcador para uma característica clínica ou condição médica que desencadeia o tratamento e ao mesmo tempo aumenta o risco de desfechos.27 Portanto, em tese, estudos observacionais de terapia estão sujeitos a confundimento por indicação. As estratégias para controlar confundimento por indicação (pareamento, estratificação, restrição, análise multivariada) são as mesmas de outros confundimentos.27,28 No estudo atual, utilizou-se restrição (no delineamento de caso-controle aninhado), pareamento (para a seleção de controles a partir de casos índices) e regressão logística multivariada para ajustar para fatores de confundimento. Além disso, a idade, o gênero e a data do evento trombótico foram controlados, ou seja, os casos e controles são idênticos em relação a essas variáveis.

Em caso de desfechos dicotômicos, a OR de estudos caso-controle tende a estar mais distante do valor 1.0 (igualdade entre os grupos) do que o risco relativo.29 Porém, ao aplicar o delineamento caso-controle aninhado e a técnica de amostragem por densidade, pode-se presumir que a OR de um estudo caso-controle seja uma medida não viciada do risco relativo derivado de uma coorte. Os resultados similares das ORs entre o delineamento de coorte e caso-controle aninhado sugerem que os efeitos por confundimento e vieses neste estudo sejam pequenos. Isso reflete a validade interna do estudo, enquanto que a validade externa pode ser avaliada indiretamente, comparando-se o efeito observado com RS. Além disso, a perda por acompanhamento da coorte foi reduzida (0,3%), o que não afeta usualmente a análise dos dados de coortes.30

Um ponto importante em estudos de TP é a definição precisa dos desfechos. A literatura da TP inclui muitos estudos com desfechos de TVP assintomática, detectada em rastreamento de participantes com alto risco trombótico. Porém, a relevância clínica da TVP assintomática é desconhecida. Foi estimado que a TV assintomática seja 10 a 30 vezes mais prevalente do que a TVP sintomática.31 Por isso, a TV assintomática tende a inflar os benefícios da TP quando comparado a desfechos sintomáticos. Assim, programas de TP devem ser baseados em desfechos sintomáticos, como no estudo atual.31 Outro ponto positivo deste estudo foi a padronização da classificação do risco de TV.14 Esse ponto foi recentemente destacado em programas de TP bem-sucedidos.32 Outro ponto forte do estudo inclui a divulgação prospectiva da TP em relação aos registros da TV hospitalar. Ainda, todos os pacientes com desfecho registrado foram incluídos e a probabilidade do diagnóstico incorreto de TV foi reduzida pela revisão dos testes de imagem diagnósticos.

Destaca-se que as informações contidas nos bancos de dados foram avaliados em relação à qualidade, comparando-se os registros originais com amostra de 5% dos participantes, para todas as variáveis. Os registros da amostra foram extraídos de maneira independente, por enfermeira treinada, tendo os prontuários médicos como fonte dos dados. A comparação entre os dados originais e a amostra para avaliação utilizou o coeficiente Kappa.15 A concordância entre observadores foi, em geral, superior a 0,40, considerada moderada.9

Uma das limitações potenciais deste estudo é que a definição de TPNF incluiu a utilização de qualquer TPNF (meias elásticas compressivas graduadas ou compressão pneumática ou fisioterapia ou deambulação precoce em leito). Porém, essa definição não invalida os resultados, pois não parece haver diferença de efeitos entre as diferentes TPNF.19 De qualquer maneira, apenas quatro participantes foram submetidos à compressão pneumática intermitente, portanto, a TPNF refere-se essencialmente a deambulação precoce, fisioterapia e meias elásticas compressivas.

Concluiu-se que o risco de trombose venosa pode ser reduzido pela metade com medidas tromboprofiláticas não farmacológicas em relação a pacientes sem tromboprofilaxia, após ajuste para fatores de confundimento por indicação.

 

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