RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Volume: 24. (Suppl.8) DOI: http://www.dx.doi.org/10.5935/2238-3182.20140132

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Artigos de Revisão

Os novos anticoagulantes orais na prática clínica

The new oral anticoagulants in clinicalpractice

Tereza Augusta Grillo; Reynaldo de Castro Miranda

Médica(o) Eletrofisiologista. Hospital Universitário São José. Belo Horizonte, MG - Brasil

Endereço para correspondência

Tereza Augusta Grillo
E-mail: tagrillo@hotmail.com

Instituição: Hospital Universitário São José Belo Horizonte, MG - Brasil

Resumo

Na tradição mitológica grega, Cila e Caribdis eram dois monstros marinhos que moravam nos lados opostos do estreito de Messina, entre a Calábria e a Sicília na Itália. Navegar nesse mar tornava-se extremamente difícil, desde que esses monstros estavam muito próximos, e tentar se afastar de Cila implicava passar muito próximo de Caribdis, e vice-versa. Esse cenário imaginário bem retrata a dificuldade que se encontra na prática clínica quando, no complexo cenário do mundo real, pesando entre o benefício e o risco, deve-se indicar a anticoagulação aos pacientes.1 Os antagonistas da vitamina K foram a única classe de anticoagulantes orais disponíveis para os médicos por décadas. No entanto, com a recente entrada no mercado nacional de novos anticoagulantes orais, como dabigatran, rivaroxaban e apixaban, os clínicos têm agora uma escolha mais ampla. Este artigo busca fornecer uma revisão concisa desses novos medicamentos e uma abordagem prática para o seu uso clínico.

Palavras-chave: Fármacos Hematológicos; Anticoagulantes.

 

INTRODUÇÃO

O tromboembolismo venoso e a fibrilação atrial são duas doenças bastante prevalentes no mundo contemporâneo e que partilham entre si a necessidade a longo prazo da anticoagulação.

Por mais de meio século, os antagonistas da vitamina K (varfarina e acenocumarol) eram os únicos anticoagulantes disponíveis na apresentação oral. No entanto, grandes dificuldades para a obtenção de anticoagulação ideal sempre existiram com esses medicamentos e essas dificuldades são atribuídas a uma farmacocinética e farmacodinâmica pouco previsíveis, um início de ação lento, uma janela terapêutica estreita, múltiplas interações com outros fármacos e alimentos e considerável variabilidade inter e intraindividual em relação à dose administrada e ao respectivo efeito anticoagulante.2 Portanto, torna-se necessária constante monitorização laboratorial da coagulação e o consequente ajuste contínuo da dose, de forma a evitar os riscos hemorrágicos e trombóticos associados à anticoagulação inadequada. Metanálise revelou que 44% de complicações hemorrágicas com a varfarina foram associadas à razão de normalização internacional (RNI) supraterapêutica e que 48% dos eventos tromboembólicos ocorreram com leituras subterapêuticas.3

Diante de tantos obstáculos, o que se observava e se observa na prática clínica é a subutilização desses medicamentos, mesmo nas situações em que estão formalmente indicadas. Assim, a necessidade de anticoagulantes orais igualmente eficazes, mas com melhor perfil de segurança e mais facilidade de utilização, conduziu ao desenvolvimento dos novos anticoagulantes orais (NACO), que têm como alvo os fatores de coagulação-chave, tais como Xa e IIa (trombina) (Figura 1).

 


Figura 1 - Cascata da Coagulação: do ponto de vista didático a representação esquemática das vias intrínseca e extrínseca, e o mecanismo de ação dos novos anticoagulantes

 

DABIGATRANA

Etexilatode dabigatrana é um pró-fármaco que é rapidamente convertido no seu composto ativo, dabigatrana, primariamente por esterases plasmáticas e pequena proporção sendo convertida no fígado. Esse composto ativo, de forma competitiva e reversível, se liga ao sítio ativo da trombina (fator IIa) livre e ligada ao coágulo, impedindo, assim, a sua atividade pró-coagulante.4

Perfil farmacocinético e farmacodinâmico é detalhado na Tabela 1.

 

 

Possui pouca interação com as drogas que envolvem o citocromo P450. Deve-se evitar seu emprego em conjunto com a quinidina, verapamil e claritromicina, que aumentam seus níveis séricos, ou indutores da p-glicoproteínas (p-gP), como a rifampicina, que diminuem seus efeitos.

Em todos os ensaios clínicos, aproximadamente 10% dos pacientes apresentaram dispepsia grave em comparação com 5,8% do grupo com a varfarina, levando à interrupção da dorga em 21% dos pacientes. Isso é possivelmente devido ao núcleo de ácido tartárico da dabigatrana, necessário para criar pH baixo para a sua absorção.

No estudo RE-LY, aproximadamente 0,8% dos pacientes do grupo da dabigatrana tiveram infarto do miocárdio em comparação com 0,64% do grupo da varfarina (p=0,09 para 110 mg e p=0,12 para 150 mg); patogênese não é clara. Em metanálise, a terapia com a dabigatrana aumentou o risco de infarto do miocárdio, morte cardíaca ou angina instável em comparação com o grupo-controle, porém a magnitude do aumento foi pequena em comparação com o benefício de prevenção do acidente vascular cerebral isquêmico (AVC).5

É aprovada para o uso na prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes adultos com fibrilação atrial não valvular e na prevenção primária de tromboembolismo venoso em pacientes adultos que foram submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte.

Ensaios clínicos que avaliaram a sua segurança e eficácia:

prevenção de AVC e embolia sistêmica em FA não valvular:

RE-LY6 foi um ensaio de não inferioridade que avaliou a dabigatrana em 110 ou 150 mg duas vezes por dia em comparação com a varfarina em dose ajustada, visando ao RNI de dois a três em 18.113 pacientes com FA não valvular e risco intermediário de tromboembolismo.

O AVC (incluindo AVC hemorrágico) ou taxa de embolia sistêmica por ano foi menor com a dose de 150 mg de dabigatrana (1,11%; p<0,001 para a superioridade) e equivalente com a dose de 110 mg (1,53%; p<0,001 para não inferioridade) em comparação com a varfarina (1,69%). A superioridade da dose de 150 mg foi vista apenas quando comparados com pacientes em uso da varfarina e com controle inadequado de sua anticoagulação (definido como RNI no intervalo-alvo <65% do tempo de controle).

A taxa anual de sangramento maior, definido como a redução de pelo menos 2 g/dL da hemoglobina, transfusão de pelo menos duas unidades de sangue ou sangramento sintomático em uma área ou órgão crítico, com a dose de 150 mg, não foi diferente daquela com a varfarina (3,11% vs 3,36%, p=0,31), mas foi menor com a dose de 100 mg (2,71%, p=0,003).

As taxas de AVC hemorrágico com doses de 110 e 150 mg da dabigatrana foram significativamente menores do que com a varfarina (0,12% e 0,10% vs 0,38%; p<0,001), assim como os índices de hemorragia intracraniana (0,23% e 0,30% vs 0,74%; p<0,001).

tratamento de tromboembolismo venoso agudo: O estudo RE-COVER7 avaliou pacientes com TEV agudo comparando seis meses de tratamento com a dabigatrana 150 mg duas vezes ao dia ou varfarina dose ajustada após heparina não fracionada (HNF) inicial ou heparina de baixo peso molecular (HbPM). A incidência de TEV sintomático recorrente e mortes foi de 2,4% (2,3% para TEV e 0,1% de mortes) em pacientes tratados com a dabigatana vs 2,1% (1,9% TVE e 0,2% de mortes) em pacientes tratados com a varfarina (p<0,001 para não inferioridade). A incidência de todos os eventos de sangramento foi menor no grupo da dabigatrana (16,1% vs 21,9%), no entanto, as taxas de sangramento grave foram semelhantes nos grupos da dabigatrana e varfarina (1,6% vs 1,9%). Estão em andamento dois estudos fase III (RE-SOLVE e RE-MEDY) para o tratamento a longo prazo e prevenção secundária de TEV.8

profilaxia de TEV no pós-operatório de artroplastia total de joelho:

Foi comparada a dabigatrana na dose de 150 ou 220 mg/dia, iniciando-se com a metade da dose uma a quatro horas no pós-operatório, com a enoxaparina. No estudo europeu RE-MODEL9 foram dados 40 mg de enoxaparina/dia durante seis a 10 dias, sendo a primeira dose dada na noite anterior à cirurgia e no estudo norte-americano RE-MOBILIZE10 a enoxaparina foi dada na dose de 30 mg duas vezes ao dia, iniciando na manhã após a cirurgia e mantida por 12-15 dias. Os dados entre os estudos foram conflitantes, sendo demonstrado que a dabigatrana foi estatisticamente não inferior à enoxaparina no estudo europeu (TEV ou morte foi 37,7-37,5% TEV e 0,2% morte no grupo da enoxaprina e 36,4% grupo de 220 mg/dia da dabigatrana - TEV 36,2% e morte 0,2%; p=0,0003 para não inferioridade), porém no estudo americano não foi estabelecida a não inferioridade (TVE sem mortes na enoxaparina 25,3% vs 31,1% no grupo da dabigatrana 220 mg/dia com p=0,02 para inferioridade).

As diferenças na eficácia entre os dois estudos podem ser devidas aos diferentes esquemas de dosagem de enoxaparina, sendo o americano com dose mais alta e duração mais longa. Pode ser que nesse cenário a dabigatrana não seja uma opção profilática igualmente eficaz, sendo autorizado nessa situação pela Agência Europeia de Medicamentos, Produtos de Saúde do Canadá, pela ANVISA Brasil e não nos EUA. Em relação ao sangramento maior, a incidência não foi estatisticamente diferente entre os comparadores dos dois estudos.

profilaxia de TEV no pós-operatório de artroplastia total de quadril:

Os estudos RE-NOVATE I11 e RE-NOVATE II12 compararam a dabigatrana nas doses de 150 ou 220 mg/dia (dose de 150 mg apenas no primeiro), sendo iniciado com ½ dose após 1-4 horas da cirurgia, com a enoxaparina 40 mg/dia iniciando na noite anterior à cirurgia, para tratamento de 28 a 35 dias. Os resultados entre os comparadores pra TEV e mortes foram de não inferioridade para a dabigatrana e em ambos os estudos não houve diferença nas principais taxas de sangramento.

 

RIVAROXABANA

É um inibidor direto oral do fator Xa e que tem posologia única diária. Perfil farmacocinético e farmacodinâmico é apresentado na Tabela 1. É aprovado nos EUA, na Europa, no Canadá e no Brasil para uso na prevenção primária de TEV em pacientes adultos que foram submetidos à cirurgia ortopédica de joelho e quadril, na prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com FA não valvular, para o tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e embolismo pulmonar (EP) e para reduzir o risco de TVP recorrente e EP após o tratamento inicial.

Ensaios clínicos que avaliaram sua segurança e eficácia:

profilaxia de TEV nos pós-operatório de artroplastia total de quadril:

Estudos clínicos comparando a rivaroxabana com a enoxaparina para a prevenção da trombose venosa profunda e embolia pulmonar (RECORD) encontraram superioridade da rivaroxabana.

No RECORD-113 e no RECORD-214 comparou-se a rivaroxabana 10 mg/dia iniciada seis a oito horas após o término da cirurgia, mantida por 31-39 dias, com a enoxaparina 40 mg/dia administrada 12 horas antes da cirurgia e reinicada 6-8 horas após, mantida por 10-14 dias. O resultado primário de eficácia de TEV e mortalidade no RECORD-1 foi de 1,1% (1% TEV e 0,1% morte) no grupo da rivaroxabana e de 3,7% (3,5% de TEV e 0,2%morte) no grupo da enoxaparina (p< 0,001). No RECORD-2 as taxas foram de 2% (1,8% TVE e 0,2% morte) no grupo da rivaroxabana e 9,3% (TVE 8,6% e morte 0,7%) no grupo da enoxaparina (p<0,0001). Quanto à segurança, não houve diferença significativa na incidência de sangramento maior entre os grupos da rivaroxabana e da enoxaparina (RECORD-1: 0,3% vs 0,1%, p=0,18 e no RECORD-2: <0,1% em ambos os grupos de tratamento).

profilaxia de TEV nos pós-operatório de artroplastia total de joelho:

Os estudos RECORD-315 foram comparados à rivaroxabana 10 mg/dia iniciada 6-8 horas após a cirurgia, mantida por 10-14 dias, com a enoxaparina 40 mg/dia iniciada 12 horas antes da cirurgia. No RECORD-416 a dose testada da enoxaparina foi de 30 mg a cada 12 horas, iniciada 12 a 24 horas após a cirurgia. O resultado de eficácia primária da TEV e morte no prazo de 17 dias após a cirurgia foi no grupo da rivaroxabana de 9,6% (TEV todos, nenhuma morte) e 18,9% (18,7% TEV e 0,2% morte) no grupo da enoxaparina (p<0,001). No RECORD-4 encontram-se 6,9% (6,7% TEV e 0,2% morte) no grupo da rivaroxabana e 10,1% (9,8% TEV e 0,3% morte) no grupo da enoxaparina (p=0,0118). Quanto à segurança, não houve diferença na incidência de sangramento maior entre os grupos (RECORD-3: 0,6% vs 0,5% e RECORD-4: 0,7% vs 0,3%, p=0,11).

no tratamento da TEV aguda: trombose venosa profunda e embolia pulmonar:

O estudo EINSTEIN17 e o estudo EINSTEIN-PE18 foram semelhantes e avaliaram a mesma dose de rivaroxabana vs enoxaparina/AVK, com a diferença de que no segundo foram avaliados pacientes com embolia pulmonar aguda sintomática, com ou sem trombose venosa profunda. No grupo da rivaroxabana a dose foi de 15 mg duas vezes ao dia durante três semanas, seguida por 20 mg/dia por três a seis meses, podendo ser usada por seis a 12 meses como redução adicional do risco de recorrência, comparado com o esquema enoxaparina seguido do AVK por três, seis e 12 meses. Os resultados de eficácia em relação ao TEV recorrente foram não inferiores para a terapia com a rivaroxabana. EINSTEIN 2,1% vs 3,0%; p<0,001 e no EINSTEIN-PE 2,1% vs 1,8%; p=0,003 para não inferioridade. Quanto à segurança, as taxas de sangramento maior ou clinicamente relevantes foram similares em ambos os grupos.

na prevenção do AVC e embolia sistêmica em pacientes com FA não valvular:

O estudo ROCKET AF (Rivaroxaban once daily oral direct Factor X a inhibition compared with vitamin K antagonist for the prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation)19,20 - clínico de não inferioridade - comparou a rivaroxabana 20 mg/dia (15 mg/dia para pacientes com clearance da creatinina de 30-49 mL/min por 1,73 m2) com a varfarina (RNI alvo de 2-3) em mais de 14.000 pacientes com FA não valvular. Comparando com o RE-LY, em que 2/3 dos pacientes tinham escore de CHADS2 < 2, no Rocket AF os pacientes para inclusão deveriam ter história de AVC, AIT ou embolismo sistêmico ou pelo menos dois fatores de risco independentes para o AVC (escore de CHADS2: fatores ICC ou FEVE < 40%, HAS, diabetes ou história de AVC ou AIT). Os resultados de eficácia primária para a ocorrência de AVC e embolia sistêmica demonstraram que a rivaroxabana foi não inferior à varfarina (2,1% vs 2,4% ao ano; p<0.001). Em relação à segurança, não houve diferença entre os pacientes que tomaram a rivaroxabana e aqueles que receberam a varfarina (14,9% vs 14,5% por 100 pacientes/ano; p=0,44) ou para os eventos hemorrágicos maiores (3,6% vs 3,4% por 100 pacientes/ano; p=0,58). Além disso, as taxas de hemorragia intracraniana e hemorragia fatal foram mais baixas no grupo da rivaroxabana (0,4% vs 0,8%, p=0,003 e 0,5% vs 0,7%, p=0,02, respectivamente).

 

APIXABANA

É um potente inibidor oral direto, reversível do fator Xa. Perfil farmacocinético e farmacodinâmico é apresentado na Tabela 1. É aprovado na Europa, no Canadá e no Brasil para uso na prevenção primária de TEV em pacientes adultos que foram submetidos à cirurgia ortopédica de joelho e quadril e na prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com FA não valvular. Nos EUA é aprovado apenas para esta última indicação.21

Ensaios clínicos que avaliaram sua segurança e eficácia:

profilaxia de TEV no pós-operatório de artroplastia total de joelho:

A apixabana na dose de 2,5 mg duas vezes ao dia, iniciada 12 a 24 horas após a cirurgia, foi comparada com a enoxaparina em dois estudos: ADVANCE-122 30 mg duas vezes ao dia, iniciada igual à apixabana e ADVANCE-223 40 mg/dia, iniciada 12 horas antes da cirurgia. Todos os tratamentos foram continuados por 10-14 dias. O resultado primário de eficácia para TEV e mortalidade no ADVANCE-1 foi de 9% (8,8% TVE e 0,2% morte) no grupo apixabana e de 8,8% (8,6% TEV e 0,2% morte) com a terapia com a enoxaparina (p=0,06 para não inferioridade). Observaram-se resultados diferentes no ADVANCE-2, talvez relacionados à diferença na dosagem da enoxaparina dos dois estudos, encontrando incidência de TEV e mortalidade em 15% (14,9% TEV e 0,1%) no grupo do apixabana e 24% (todos TEV, sem morte) no grupo da enoxaparina (p<0,0001). Em relação à segurança a incidência combinada de hemorragia grave e sangramento maior clinicamente relevante no ADVANCE-1 foi menor no grupo da apixabana (2,9% vs 4,3% grupo da enoxaparina, p=0,03), mas equivalente no ADVANCE-2 (3,5% vs 4,8%; p=0,09).

profilaxia de TEV no pós-operatório de artroplastia total de quadril:

No ADVANCE-324 comparou-se apixabana 2,5 mg duas vezes ao dia, iniciada 12 a 24 horas após a cirurgia, com a enoxaparina 40 mg/dia, iniciada 12 horas antes da cirurgia. Ambos os grupos foram continuados por 35 dias após a cirurgia. O desfecho primário de eficácia de TEV e mortalidade por todas as causas foi de 1,4% no grupo da apixabana e 3,9% no grupo da enoxaparina (p<0.001), sem diferenças na incidência de hemorragia importante (4,8% vs 5,0%; p=0,72).

na prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com FA não valvular:

A avaliação foi feita em dois grandes estudos: AVERROES25, que comparou a apixabana 5 mg duas vezes ao dia com o ácido acetilsalicílico (AAS) na dose de 81-324 mg/dia em pacientes com contraindicação para o uso do AVK e ARISTOTLE26, comparando apixabana 5 mg duas vezes ao dia com a varfarina (objetivo de RNI de 2-3). A média do CHADS2 foi de 2,1 e no grupo da varfarina o percentual médio do tempo na faixa terapêutica foi de 66%. O primeiro estudo foi interrompido antes do previsto, devido à superioridade da apixabana em comparação ao AAS, quanto ao desfecho primário de eficácia de qualquer tipo de AVC ou embolia sistêmica (1,6% vs 3,7% ao ano; p<0,001). Igualmente no segundo estudo, a apixabana mostrou-se superior em comparação à varfarina (1,27% vs 1,60% ao ano; p=0,01). No estudo AVERROES não houve diferença entre a taxa de sangramento maior por ano (apixabana 1,4% vs 1,2% com o AAS; p=0,57), tendo sido menor no grupo da apixabana no estudo ARISTOTLE (2,1% vs 3,1% grupo da varfarina; p<0,001).

 

POSOLOGIA E DOSES PARA PREVENÇÃO DE AVC NOS PACIENTES COM FA NÃO VALVULAR - INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Dabigatrana

Recomenda-se a dose de 150 mg duas vezes ao dia. Para pacientes com risco potencial maior de sangramento: idade > 75 anos, pontuação no CHADS2 > 3, comprometimento moderado da função renal (Clcr 30-50 mL/min), sangramento prévio gastrintestinal ou uso concomitante com inibidores de P-gp (transportador de efluxo glicoproteína P), a dose recomendada é de 110 mg duas vezes ao dia.

Sua concentração plasmática aumenta com fortes inibidores de P-gp: amiodarona, verapamil, quinidina, claritromicina e cetoconazol e reduz com indutores potentes: rifampicina, carbamazepina, fenitoína. Também lembrar que inibidores da bomba de prótons aumentam o pH gástrico e reduz a absorção da droga em 12,5%, fenômeno este que não se demonstrou afetar a sua eficácia.

Paciente em uso da dabigatrana para mudar de AC: no caso de AC parenteral devem-se aguardar 12 horas da última tomada para iniciar com o AC parenteral e se quiser mudar do parenteral para o oral deve-se administrar a dose da dabigatrana 0-2 horas antes do horário que receberia a dose parenteral. Na troca da varfarina para o dabigatrana deve-se interromper o AVK e iniciar a dabigatrana logo que o RNI <2,0.27,28 Ao converter pacientes com os NACOs para a varfarina, deve-se manter o uso concomitante das duas drogas por 48 horas, para alcançar-se o RNI terapêutico.

Rivaroxabana

É metabolizada pelo citocromo (CYP) P-450, predominantemente realizado pela enzima CYP3A4 (CYP3A4, CYP3A5 e CYP2J2). A coadministração de fármacos que utilizam essa via de metabolização, como o ketaconozol, fluconazol, itraconozol, posaconazol, triazólicos e inibidores de proteases (ritonavir), pode aumentar sua biodisponibilidade e favorecer sangramentos. Os indutores fortes do CYP3A4 e glicoproteína-P como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina e erva de são João reduzem a concentração da droga e seu efeito anticoagulante; no caso de necessidade de um anticonvulsivante, preferencialmente utilizar o topiramato. A biodisponibilidade da droga diminui com a ingesta sem alimentos (66%). A dose recomendada é de 20 mg/dia para pacientes com Clcr> 50 mL/minuto. A mudança de terapia com anticoagulantes segue a orientação anteriormente descrita.29,30

Apixabana

Metabolização pelo citocromo P-450 e gp-P segue as mesmas orientações de interações da rivaroxabana. Deve-se lembrar, em razão do aumento de risco de hemorragia para qualquer NACO, de não se recomendar o uso concomitante de drogas AC. É necessário muito cuidado com o uso associado com anti-inflamatórios não esteroides e inibidores de agregação plaquetária, dado o aumento de risco de hemorragia maior. A dose recomendada é de 5 mg duas vezes ao dia; em situações com pelo menos duas características presentes (idade > 80 anos ou peso < 60 kg ou creatinina sérica >1,5 mg/dL) a dose recomendada é de 2,5 mg duas vezes ao dia. A mudança de terapia AC segue as orientações gerais anteriormente apresentadas.31,32

 

ABORDAGEM DOS PACIENTES EM USO DOS NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS NO PERÍODO PERIOPERATÓRIO OU NA VIGÊNCIA DE SANGRAMENTO

Cirurgia eletiva

É importante interromper temporariamente a droga, avaliar o risco de hemorragia em relação ao procedimento cirúrgico e avaliar a função renal.33

Procedimentos com risco de sangramento padrão incluindo colonoscopia, procedimentos laparoscópicos sem complicações e quaisquer aspirações que não envolvam o canal medular, orienta-se:

Clcr> 50 mL/minuto: dabigatrana deve ser interrompida pelo menos 48 horas antes do procedimento. Rivaroxabana e apixabana, interromper pelo menos 24 horas antes do procedimento;

Clcr< 50 mL/minuto: dabigatrana interrompida pelo menos 72 horas e a rivaroxabana e apixabana 48 horas antes do procedimento.

Procedimentos com alto risco de sangramento incluem cirurgia cardíaca, implante de marca-passo ou desfibriladores, neurocirurgia, cirurgia de grande porte oncológica/urológica/vascular, punção lombar, etc.

Clcr> 50 mL/minuto: dabigatrana, rivaroxabana e apixabana devem ser suspensas 48 horas antes;

Clcr< 50 mL/minuto: dabigatrana, rivaroxabana e Apixabana devem ser suspensas pelo menos quatro dias antes do procedimento.

Cirurgia de emergência

Idealmente, a intervenção cirúrgica deve ser adiada para o tempo estimado em que as drogas perdem seu efeito. Nessa situação, pode se fazer necessário o monitoramento da coagulação e, apesar de não se dispor de métodos específicos para determinar o efeito anticoagulante dessas drogas, alguns testes são potencialmente úteis.34 Em muitos casos (mas não em todos), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) normal sugere que a função hemostática não está prejudicada pela dabigatrana. E um tempo de protrombina (TP) normal ou ausência de antifator Xa, de modo semelhante, exclui disfunção hemostática causada pela rivaroxabana ou apixabana.

Complicações hemorrágicas

A falta de agentes específicos que revertem o efeito anticoagulante dessas novas drogas AC complica a abordagem de eventos hemorrágicos ou a reversão da anticoagulação periprocedimento. Avaliar a gravidade da hemorragia é um ponto crucial para a tomada de conduta.35

Sangramento menor, como epistaxe e equimoses, pode ser tratado sintomaticamente (cauterização ou tamponamento nasal). A decisão de realizar a próxima dose do medicamento vai depender das comorbidades e avaliação dos riscos de descontinuação da droga. Em pacientes com função renal normal, a maior parte do efeito anticoagulante deve se dissipar no prazo de 48 horas.

Sangramento moderado, como hemorragia digestiva alta ou mais baixa, pode ser controlada com a retirada do AC, monitorização clínica, transfusão de sangue, se necessário, e tratamento dirigido para a etiologia.

Sangramentos maiores com risco de morte exigem tratamento agressivo em unidade de terapia intensiva, retirada do AC, compressão mecânica se acessível, reposição volêmica e transfusão de sangue. Tem sido orientada a transfusão de plasma fresco congelado e transfusão de concentrado de hemácias.36 Porém, não há qualquer evidência para apoiar o uso do plasma fresco congelado nessa situação. Ele pode ser útil em casos de depleção de fatores da coagulação, mas não efetivamente inverte a inibição dos fatores da coagulação.37

A lavagem gástrica ou a administração de carvão ativado por via oral (ou, em alguns casos, ambos) pode reduzir a absorção da droga ingerida se feita dentro de 2-3 horas. Hemodiálise deve ser considerada, especialmente em pacientes com insuficiência renal, no caso da dabigatrana, tendo em conta que apenas 35% estão ligados às proteínas plasmáticas e 60% delas podem ser removidas com essa medida.

Até o momento, nenhum agente específico tem invertido o sangramento excessivo em pacientes usando os NACOs. No entanto, em virtude das suas capacidades pró-coagulantes, agentes hemostáticos inespecíficos têm sido sugeridos para utilização na reversão de hemorragia grave resultante dessas drogas:

fator VIIa recombinante: ativando o fator X ele inicia a formação de trombina. Em modelos animais ele diminui o tempo de sangramento, mas não reverte o efeito anticoagulante na maioria dos outros testes de coagulação. Não existem estudos controlados, aleatórios, que confirmem o seu benefício nessas situações e é preciso ter em mente os seus potenciais efeitos adversos, incluindo a coagulação intravascular disseminada e trombose sistêmica;

concentrados de complexo protrombínico (CCP): existem duas apresentações comerciais que contêm quantidades relativamente grandes de quatro fatores inativos dependentes da vitamina K (fatores pró-coagulantes II, VII, IX e X) que estimulam a formação da trombina. E uma apresentação comercial contendo três fatores inativos (II, IX e X) e o fator VII ativado. Estudo controlado, aleatório, com CCP não ativado mostrou normalização do TP em pacientes com rivaroxabana, mas não conseguiu reverter o TTPA nem o tempo de trombina naqueles pacientes com dabigatrana.38 Outro estudo demonstrou que o efeito da dabigatrana foi revertido com o fator VIIa recombinante e com o CCP que tem fator VII ativado.

 

CONCLUSÃO

Não há dúvidas de que o advento dos NACOs representa um grande avanço no campo da Medicina. Porém, devem-se ter em mente algumas ponderações ao vislumbrar-se prescrever esse novo grupo de medicamentos. Nem todos os NACOs são superiores em eficácia à varfarina, portanto, em pacientes muito bem controlados com o AVK não haverá benefício com a substituição. Em FA valvular a única droga que pode ser usada é a varfarina. Pacientes com disfunção hepática ou coagulopatias ou insuficiência renal com Clcr <30 mL/m não são bons candidatos aos NACOs. Pela comodidade de tomar 1x dia, a rivaroxabana pode ser melhor escolha. Em pacientes com história de úlcera ou dispepsias, deve-se evitar o uso da dabigatrana, dado a descrição de seus efeitos colaterais gastrintestinais. Em pacientes com história recente de sangramento TGI, a apixabana pode ser melhor escolha, pois tem menor incidência de hemorragia do que as outras duas drogas. Tendo em vista a associação de dabigatrana com tendência a discreto aumento da incidência de infarto do miocárdio, a rivaroxabana ou apixabana deve ser possivelmente considerada nesse subgrupo de pacientes. Por outro lado, em paciente que apresentou AVC em uso da varfarina, uma opção será a dabigatrana ou apixabana, pois são os únicos NACOs com baixa taxa de AVC isquêmico do que a varfarina. Com o passar dos anos teremos mais experiência acumulada com o uso desses novos medicamentos, mas sempre com a visão de que a terapia médica deve ser individualizada.

 

REFERÊNCIAS

1. Boriani G, DiembergerI Bissi M, Martignani C. Balancing the risk of hemorrhage vs thromboembolism in patients with atrial fibrillation. Chest. 2010;138(5):1032-3.

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