RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Volume: 28 e-1932 DOI: http://www.dx.doi.org/10.5935/2238-3182.20180073

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Artigo Original

Características Clínicolaboratoriais da Criptococose em Pacientes Admitidos em Pronto Socorro Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Referência Terciária do Sistema Unico de Saúde: Análise Retrospectiva desde 2000 a 2013

Clinical Laboratory Characteristics of Cryptococcosis in Patients Admitted to the Emergency Room Hospital das Clínicas, Federal University of Minas Gerais, Tertiary Reference of the Unified Health System: Retrospective Analysis from 2000 to 2013

Viviane Alves Gouveia1; Breno Franco Silveira Fernandes3; Elizabeth Regina Comini Frota3; Mauro César Quintao e Silva Cunninghan3; Paulo Pereira Christo3; Rodrigo Santiago Gomez3; Sílvio Roberto de Sousa Pereira3; Thales Henrique Ulhoa3; Alvaro Ribeiro Vaz de Faria4; Angelo Ribeiro Vaz de Faria4; Fernanda Gomes Tomazatti4; Flávia Araújo de Souza Brazoes4; Gregório Victor Rodrigues4; Lucas Fonseca Rodrigues4; Pedro Igor Daldegan de Oliveira4; Raíza Almeida Aguiar4; Victor Bastos Jardim4; Victoria Almeida Correa Gontijo4; Rogério Beato2; Regina Lunardi Rocha2; Samuel Gonçalves da Cruz5; Weverton César Siqueira2; Lílian Silva dos Santos5; Fernanda Aparecida Silva Vieira6; José Adelmo Dias Machado6; Renato César Ferreira6; Alfredo Miranda de Góes1; Enio Roberto Pietra Pedroso2

1. Professor do Instituto de Ciências Biológicas (ICB) da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)
2. Professor da Faculdade de Medicina (FM) da UFMG
3. Médico do Hospital das Clínicas (HC) da UFMG
4. Acadêmico de medicina da Faculdade de Medicina (FM) da UFMG
5. Pós-graduando da FM da UFMG
6. Membro do Centro de Epidemiologia Clínica do HC da UFMG

Endereço para correspondência

Enio Roberto Pietra Pedroso
E-mail: eniopietra@gmail.com

Recebido em: 22/01/2018
Aprovado em: 29/03/2018

Instituiçao: Departamentos de Microbiologia e de Bioquímica e Imunologia do ICB; de Clínica Médica (CLM) e de Pediatria da FM; HC; UFMG.

Resumo

A criptococose é uma micose sistêmica, de ocorrência relativamente rara, potencialmente grave, geralmente oportunista e de elevada frequência em pacientes imunossuprimidos, com amplo espectro de acometimento de órgaos, tropismo especial para o sistema nervoso central (SNC), evoluçao subaguda ou crônica, e manifestaçoes clínicas variadas. Este estudo descritivo, retrospectivo, observacional, transversal, objetivou descrever os dados demográficos, clínicos, comorbidades, sintomas ou sinais, e o prognóstico de pacientes com neurocriptococose, atendidos e internados no Hospital das Clínicas (HC) da Universidade Federal de Minas Gerais desde 2000 até 2013. O HC é unidade universitária, pública e geral, de nível terciário e quaternário, com 450 leitos de internaçao, integrado ao Sistema Unico de Saúde (SUS), com clientela universalizada, cerca de 40% do total proveniente do interior do estado de Minas Gerais, predominando da regiao Metropolitana de Belo Horizonte, aberto à transferência de pacientes de todo o território mineiro, com área de abrangência de populaçao de mais de cinco milhoes de pessoas, de todas as faixas etárias e todas as especialidades médicas, encaminhados pela intensidade de sua expressao clínica, especialmente em situaçao crítica, o que torna sua casuísticade máxima gravidade.
Os pacientes foram internados a partir do Pronto Socorro do HC que admite, em média, 80 pacientes com urgência clínicas por dia, incluindo obstétricas, e excluídas aquelas devido à acidente ou violência de qualquer natureza.
Foram analisados 40 pacientes com neurocriptococose o que significou 0,13% de toda demanda de admissao de urgência para o período estudado, cerca de 603.000 pessoas, isto é 12% da populaçao referida, e associou-se à letalidade de 25%; com frequência da distribuiçao de acordo com o gênero em 2:1, entre homens e mulheres, respectivamente; e nas faixas etárias entre 20-40, 40-60 e mais de 60 anos de idade, de 36%, 42%, e 22%, respectivamente, sendo a proporçao entre 20 a 60 e mais de 60 de aproximadamente, 2:1.
A neurocriptococose associou-se em mais de 50% dos pacientes com a: SIDA (57,5%); internaçao prévia (52,5%) relacionada à quimio e corticoterapia, transplante, cirurgias para ressecçao de neoplasias; e, em menos de 20% com doença cardiovascular hipertensiva sistêmica (17,5%), cirurgia prévia (15%) e tuberculose (5%).
A sintomatologia isolada presente em pelo menos 40% dos pacientes foi: cefaleia (70%), astenia (50%), febre (45%), vômitos (40%); entretanto, em até um terço deles constituiu-se de: emagrecimento (30%), tontura (30%), dor abdominal (27,5%), convulsao (22,5%). As anormalidades mais e menos especificamente indicadoras de acometimento do SNC foram cefaleia; e, vômito, tontura e convulsao,respectivamente. As alteraçoes do exame neurológico foram relacionadas aos distúrbios da consciência (35%), lesao focal (30%), alteraçao da marcha (25%) e distúrbio do comportamento (15%).
A concomitância de cefaléia, convulsao e vômitos foi anotada em 5% dos pacientes; enquanto de cefaléia e convulsao em 22,5%. Foi observada, à admissao hospitalar, em 40%, dos pacientes a associaçao de cefaléia e vômito; mas todos os pacientes com vômito e também os com lesao focal apresentavam cefaleia. A presença de cefaleia nao foi descrita em 35% dos pacientes com alteraçao da consciência à admissao hospitalar.
O diagnóstico presuntivo de neurocriptococose deve ser realizado, independentemente da sintomatologia clínica neurológica, o que realça a percepçao geral do paciente, incluindo epidemiologia, história familiar, história prévia, manifestaçoes clínicas, presença de imunossupressao, para surpreender a criptococose, e iniciar a terapêutica o mais apidamente possível para que possa ser reduzida sua letalidade.
A limitaçao deste estudo relaciona-se ao fato de ter sido retrospectivo, em que o controle dos dados registrados é muito limitada, sendo impossível corrigir a ausência de dados registrados.

Palavras-chave: Criptococose, Micose profunda, Cryptococcus neoformans, Neurocriptococose.

 

INTRODUÇAO

A criptococose(ou torulose, doença de Busse-Buschke)1é uma micose sistêmica, de ocorrência relativamente rara; potencialmente grave, em geral, oportunista e com elevada frequência em pacientes imunossuprimidos;2-8 com amplo espectro de acometimento de órgaos, tropismo especial para o sistema nervoso central (SNC);8-12evoluçao subaguda ou crônica, e com manifestaçoes clínicas variadas. É determinada pelo Cryptococcusneoformans, fungo cosmopolita, sob a forma de variantesneoformans (distribuiçao mundial), ou gatti (predominante em regioes tropicais e subtropicais), que podem ser isoladas, respectivamente,em solos, de aves (especialmente excrementos de pombos)13-26eseres humanos; e,de certas espécies de eucaliptos.19-26O componente capsular predominante do Cryptococcus neoformans é uma glucuronoxilomanana, que determina os seus sorotipos definidos como A, B, C, D e AD com base em absorçao de aglutininas.13-18

A presença de imunossupressao no hospedeiro constitui-se em fator importante de desenvolvimento da criptococose como ocorre com: cortico e quimioterapia, diabetes mellitus; doenças auto-imunes, auto-inflamatórias e pulmonar obstrutiva generalizada crônica; insuficiências hepática e renal, modificaçao da microbiota normal, neoplasias, síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), tuberculose, e transplantes.2-4,9,21-32Observa-se também relaçao com a síndrome de reconstituiçao imune (SRI)28-29que se caracteriza pelo agravamento ou reaparecimento de manifestaçoes de processo infeccioso ou inflamatório latente, no hospedeiro, apesar de terapêutica adequada, na qual os sintomas e sinais nao sao explicados por aquisiçao recente de infecçao, evoluçao clínica de infecçao já conhecida ou eventos adversos. Em paciente sob transplante de órgao sólido,a criptococose é a terceira causa de infecçao fúngica invasiva; e,a segunda, no Brasil, dentre as infecçoes fúngicas. Em nao infectados pelo VIH, de 20-60% dos casos de criptococose ocorrem em pacientes submetidos ao transplante de órgaos sólidos, a maioria dos casos devido ao transplante renal.30-32

A neurocriptococose apresenta sintomatologia com mais frequência devida à: cefaléia, confusao mental ou letargia e febre. O comprometimento pulmonar pode ser assintomático em 26% dos casos, e as alteraçoes radiológicas principais sao: infiltrado nodular ou cavitário unilateral e derrame pleural.2-8 A celulite é a alteraçao cutânea mais frequente, e ocorre em 78% dos casos de criptococose, associadas ao transplante de órgaos sólidos (TOS), a maioria no transplante renal.A mortalidade global atribuída a criptococose no TOS varia de 20 a 100%; e, no transplante renal, em torno de 41%.28-32

No Brasil, a criptococose e a neurocriptococose ocorrem como primeira manifestaçao oportunista, indicando imunodeficiência em 4,4% e 45% dos casos SIDA,2,9,26,32-44respectivamente, podendo causar infecçao fatal em pessoas aparentemente normais.33,44

A criptococose é rara na infância, com prevalência em crianças e em adultos infectados pelovirus da imunodeficiência humana (VIH) em torno de 1,4%, e 4 a 8%, respectivamente.2,33-37A reatividade sorológica em crianças imunocompetentes entre dois e cinco anos de idade e mais de cinco anos de idade situa-se35,36 em 56% e 70%, respectivamente, e as manifestaçoes oligossintomáticas pulmonares nas crianças podem ser confundidas com gripe, resfriado ou outras infecçoes.A criptococose infantil pode apresentar elevada letalidade sob forma de meningoencefalite e formaçao de lesoes pseudo-tumorais,36,37com manifestaçoes clínicas variadas, de curso agudo ou subagudo, confundindo com etiologia viral; outras, a maioria, com duas a quatro semanas de evoluçao, com predomínio linfo-monocitário, confunde com tuberculose e mononucleose infecciosa; e outros, com participaçao expressiva de polimorfonuclares no liquor confundem com abscesso ou meningite bacteriana parcialmente tratada.

A criptococose apresenta-se, clinicoepidemiologicamente, como formas: 1. oportunista, cosmopolita, associada a condiçoes de imunodepressao celular e causada, predominantemente, pela variante neoformans; e, 2. primária de hospedeiro aparentemente imunocompetente, endêmica em áreas tropicais e subtropicais, causada, pela variedade gattii. As duas formas causam meningoencefalite, grave e fatal, com ou sem simultaneidade de evidente acometimento pulmonar, fungemia e focos secundários, especialmente para: ossos, pele, rins, e supra-renal.2,38A sua incidência varia de 2:1 entre homens e mulheres;2,38-47 entretanto, entre melanodérmicos, parece acometer de forma igual entre os sexos.

A transmissao do criptococo ocorre pela inalaçao do fungo (basidiosporos) do ambiente2,16-26 podendo ocorrer também por intermédio da pele, nasofaringe e, ocasionalmente, intestinos.A infecçao pode ocorrer desde a infância.2 Pacientes com SIDA que co-habitam ambientes em que o Cryptococcus é encontrado na poeira apresentam risco aumentado de adquirir criptococose.16-22

A criptococose instala-se, inicialmente,no trato respiratório inferior, sem sintomatologia significativa, ou pode evoluir com febre, hemoptise, tosse produtiva, dor pleural, e emagrecimento. Evolui de forma regressiva, podendo formar eventuais focos extrapulmonares, de estrutura tecidual granulomatosa em pessoas imunologicamente normais, que raramente calcificam. Pode haver reativaçao de focos residuais, de infecçoes latentes, anos após a sua instalaçao. A sua disseminaçao no hospedeiro ocorre por intermédio da via hematogênica, atingindo qualquer órgao ou sistema (amígdalas, baço, brônquios, fígado, linfonodos, próstata, rins, suprarrenais, tecido subcutâneo) mas, especialmente, o SNC; podendo expressar-se comoforma unifocal cutânea, óssea ou sistêmica. A forma cutânea (lesoes acneiformes, exantema, úlceras, infiltraçao cutânea) aparece em 15% dos casos e,na maioria das vezes, precede a sua sistematizaçao.Nao é observada a sua transmissao inter-humana.38-48

A forma sistêmicamanifesta-se, predominantemente, por intermédio de alteraçoes neurológicas, devidas à meningite (mais comum), meningoencefalite; ou,lesao sólida, parenquimatosa, como criptococomas, usualmente, localizados no mesencéfalo e núcleos da base.A sua evoluçao clínica inicial é gradual, com cefaleia frontal intermitente, que se intensifica e se torna contínua, sem resposta aos analgésicos comuns, e que se agrava ao deitar, acompanhada defebre leve a moderada, podendo associar-se a distúrbios visuais, de memória, de sono e até do humor, tonturas, vertigens, sudorese noturna, sinais de hipertensao intracraniana (mais de 50% dos casos), papiledema, rigidez de nuca, e raramente com sinais motores; afetando, principalmente, pacientes imunossuprimidos; mas pode-seinstalar com cefaleia súbita, muito intensa, e vômitos. Algumas vezes é possível a suspeita clínica quando existir doença pulmonar nao identificada que precede a meningoencefalite. Os criptocomas revelam-se como abscessos cerebrais ou cerebelares, sem apresentar estruturas fúngicas no líquor.48-55

O diagnóstico da criptococose é determinado pelo encontro do fungo em material coletado, em geral, de punçoes liquóricas ou aspiraçoes de tecidos afetados (corados pela tinta Nanquin), ou pela cultura em meio Agar (Saboraud, Niger, L-dopa); ou ainda com base em provas sorológicas(aglutinaçao em látex para o antígeno polissacarídicocriptocócico, ELISA, reaçao em cadeia de polimerase).2,55-67 Em alguns casos, só a cultura revela a presença do fungo.2 Os métodos de imagem (tomografia computadorizada, ressonância magnética e a tomografia pela emissao de pósitrons) podem ser úteis para determinar possíveis lesoes respiratórias, abdominais e no SNC.55-67 O liquor na meningo-encefalite criptocócicaapresenta-secom hipertensao, retículo fibrinoso, por vezes xantocromia, hipercitose moderada a elevada, hiperproteinorraquia e hipoglicorraquia. As células sao predominantemente linfo-monocitárias e o número de granulócitos neutrófilos é mais elevado e torna-se diminuto na fase crônica. O agravamento da doença associa-se com dissociaçao hipoglicorraquia e hiperproteinorraquia, similares às observadas na meningite tuberculosa. O liquor pode ser turvo sem grande reaçao celular, o que indica a intensa proliferaçao fúngica.2,68-72

O diagnóstico diferencial da neurocriptococoseincluitoxoplasmose, citomegalovirose, herpesvirose, meningites bacterianas inclusive tuberculose; e, as lesoes granulomatosas (focal encefálica ou medular) que se assemelham às observadas no tuberculoma, abscessos, linfoma e metástases, hematoma, e na hérnia discal.49,53,72-79

A mortalidade por criptococose é estimada em 10% a 43% com sobrevida em torno de 14 dias.2,80-87

O objetivo deste estudo foi o de descrever os dados demográficos, clínicos, comorbidades, sintomas ou sinais, permanência hospitalar, e o prognóstico de pacientes com neurocriptococose, atendidos no HC da UFMG.

 

PACIENTES E MÉTODOS

Este é um estudoretrospectivo, observacional, transversal, descritivo, baseado na revisao de dados provenientes dos prontuários e exames de todos os pacientes com diagnóstico de neurocriptococose, atendidos e internados no HC da UFMGdesde 2000 até 2013.

O HC da UFMG é universitário, público e geral, de nível terciário e quaternário, com 450 leitos de internaçao, integrado ao Sistema Unico de Saúde (SUS), com clientela universalizada, cerca de 40% do total proveniente do interior do estado de Minas Gerais, predominando a regiao Metropolitana de Belo Horizonte, aberto à transferência de pacientes de todo o território mineiro. Os pacientes foram internados a partir do Pronto Socorro (PS) do HC da UFMG encaminhados de seu próprio ambulatório geral e de especialidades médicas e das Unidades de Pronto Atendimento do SUS, de forma referenciada e hierarquizada. Sao admitidos, em média, 80 pacientes por dia com urgências clínicas no PS do HC da UFMG, incluindo obstétricas, e excluídas aquelas devido ao trauma.

O diagnóstico de neurocriptococose foi estabelecido a partir do exame direto do líquor à fresco por intermédio de coloraçao pela tinta Nanquim para identificaçao direta do agente criptocóccico, ou indiretamente, por intermédio da presença do antígeno de polissacarídeo capsular para C. neoformansatravés da técnica de aglutinaçao em látex.

 

ASPECTO ÉTICO

Este estudo foi apresentado para consideraçao e aprovaçao pelas Câmaras Departamentais dos departamentos de Microbiologia e Clínica Médica, pela Diretoria de Ensino e Pesquisa do HC,e sua autorizaçao final expedida pelo Comitê de Ética da UFMG; em 13/05/2015, sob número CAAE - 43869414.1.0000.5149.

 

CRITÉRIOS DE EXCLUSAO

Foram excluídos todos os pacientes em que a análise do prontuário deixou dúvida quanto à confirmaçao do diagnóstico de Cryptococcusneoformans em exame anatomopatológico em espécime clínico ou sorológico; além daqueles com outros diagnósticos, seja por intermédio de exame clínico ou propedêutica complementar, incluindo culturas de sangue e de líquor, exames de imagem e sorológicos, incluindo toxoplasmose, herpes e citomegalovirose, meningites bacterianas, lesoes granulomatosas (focal encefálica ou medular) como abscessos, neoplasias, metástases; além de hematoma ou hérnia discal, e vasculites autoimunes. A presença de tuberculose associada à neurocriptococose foi anotada em 5% dos pacientes, nao sendo excluída da avaliaçao total dos pacientes.

 

CRITÉRIOS DE INCLUSAO

O diagnóstico da neurocriptococose foi estabelecido de forma direta, por intermédio da identificaçao no líquor do fungo pela coloraçao pela tinta Nanquim; ou indireta por reaçao sorológica no líquor. Foram também incluídos pacientes com alteraçoes neurológicas nas quais o criptococo foi encontrado em exame de escarro, em biópsias de lesoes cutâneo-mucosas ou de outros órgaos e tecidos.

 

ANALISE DOS EXAMES COMPLEMENTARES

Os exames complementares, quando sua análise resultou de avaliaçao subjetiva, foram interpretados por dois avaliadores independentes e a discordância dos resultados discernida por uma terceira avaliaçao independente.

 

MÉTODO

A análise dos pacientes com criptococose foi estabelecida a partir dos dados provenientes da autorizaçao de internaçao hospitalar ou da notificaçao compulsória no prontuário de alta dos pacientes internados no HC da UFMG, no Setor de Epidemiologia Clínica, no período entre 2000 até 2013, por intermédio de protocolo elaborado para este fim.

Os dados coletados foram digitados em banco de dados criado no EPIDATA e a análise estatística utilizou o programa específico para computadores SSPS para Windows®.

A coleta dos dados foi realizada a partir das informaçoes presentes nos prontuários e nas prescriçoes médicas e constituída por: idade, gênero, diagnósticos iniciais, diagnósticos firmados, comorbidades, data da internaçao, data da alta ou óbito, dados vitais, evoluçao clínica, exames complementares, medicamentos usados (apresentaçao, dose, via e intervalo de administraçao).

Foi garantido o sigilo de nomes e privacidade de todos os resultados.

 

ANALISE ESTATISTICA DOS DADOS

Foi realizada, inicialmente, a análise descritiva das variáveis utilizadas no estudo. Para as variáveis nominais ou categóricas, foram feitas tabelas de distribuiçao de frequências. As variáveis numéricas ou contínuas foram medidas pela tendência central e variabilidade.

Os dados registrados e tabelados permitiram analisar vários aspectos clinicolaboratoriais, como: sinais/sintomas à apresentaçao, evoluçao, e desfecho.

Em todas as análises foi adotado nível de significância de 5%.

 

PESQUISA BIBLIOGRAFICA

A revisao bibliográfica foi baseada nos bancos de dados Bireme, LILACS, Medline interface PubMed, Scielo por intermédio dos termos: criptococose, Cryptococcus neoformans, micoses profundas, micoses, no período de 1990 a 2017.

 

RESULTADOS

Conforme proposto, aplicados critérios de inclusao e de exclusao, 40 pacientes foram selecionados para compor o estudo.

Neste período do estudo forma admitidos no Pronto Socorro do HC da UFMG cerca de 603.000 pacientes, para a abrangência de sua referência populacional de cerca de cinco milhoes de habitantes, representando cerca de 12% da populaçao referenciada e 0,13% de pacientes com neurocriptococose.

A frequência da distribuiçao da neurocriptococose de acordo com o gênero foi de 71% e 29% entre homens e mulheres (aproximadamente 2:1), respectivamente. A distribuiçao observada da frequência da neurocriptococose em funçao das faixas etárias entre 20-40, 40-60 e mais de 60 anos foi de 36%, 42%, e 22%, respectivamente, sendo a proporçao entre 20 a 60 e mais de 60 de aproximadamente 2:1.

A sintomatologia isolada presente em pelo menos 40% dos pacientes admitidos foi (Quadro 1):cefaleia (70%), astenia (50%), febre (45%), vômitos (40%); entretanto, em até um terço deles constituiu-se de: emagrecimento (30%), tontura (30%), dor abdominal (27,5%), convulsao (22,5%). Foi observado que dentre as alteraçoes que indicam, mais especificamente,o acometimento do SNC, predominou a cefaleia; e, menos frequentemente, vômito, tontura e convulsao,todos elementos clínicos que poderiam sugerir aumento da pressao intracraniana.A concomitância de cefaléia, convulsao e vômitos foi anotada em 5% dos pacientes; enquanto de cefaléia e convulsao em 22,5%. Todos os pacientes que foram admitidos no PS com convulsao, e queixavam também de cefaleia. A associaçao de cefaléia e vômito foi observada em 40% dos pacientes; e, todos com vômito à admissao também queixavam-se de cefaleia. Todos os pacientes comlesao focal (30% dos casos) tinham cefaleia à admissao hospitalar.Em 35% dos pacientes com alteraçao da consciência nao se observou cefaleia à admissao hospitalar.

 

 

A neurocriptococose esteve associada em mais de 50% dos pacientes com a (Quadro 2): SIDA (57,5%); internaçao prévia (52,5%) relacionada à quimio e corticoterapia, transplante, cirurgias para ressecçao de neoplasias; e, em menos de 20% com doença cardiovascular hipertensiva sistêmica (17,5%), cirurgia prévia (15%) e tuberculose (5%).

 

 

O exame neurológico (Quadro 3) se encontrava alterado decorrente de alteraçao da consciência (35%), lesao focal (30%), alteraçao da marcha (25%) e distúrbio do comportamento (15%).

 

 

O método laboratorial de diagnóstico (Quadro 4) empregado foi a aglutinaçao em látex para o antígeno polissacarídicocriptocócico (58%); e a identificaçao direta do agente, por intermédio, da tinta Nanquim, em espécime coletado em líquor (42%).

 

 

A evoluçao para o óbito foi registrada em 25% dos pacientes.

 

DISCUSSAO

Foram analisados 40 pacientes com neurocriptococose que internaram em PS de hospital do SUS,de referência terciária e quaternária, e para mais de cinco milhoes de pessoas, de todas as faixas etárias e todas as especialidades médicas, encaminhados pela intensidade de sua expressao clínica, especialmente em situaçao crítica, o que torna a casuística, naturalmente, de máxima gravidade.

A neurocriptococose representou 0,13% da necessidade de admissao em serviço de urgência, para cerca de 12% da populaçao referidapara estrutura hospitalar deste porte, associada à letalidade de 25%. Esse reconhecimento exige que seja rapidamente identificada, para ser tratada convenientemente, a tempo para reverter as lesoes capazes de provocarem o óbito. Essa prevalência nao difere, significativamente de outros relatos, descritos em situaçao de complexidade similar à aqui descrita,como a de 36 pacientes admitidos em serviço de urgência após 19 anos consecutivos (1953-1972) de observaçao, em época prévia à emergência da SIDA.2,56 Difere, entretanto, daquela observada em hospital referencial de infectologia, que analisou 109 pacientes com neurocriptococose, durante seis anos consecutivos, sendo que 103 delesse associavam à SIDA (93,5%).64Outras casuísticas revelam associaçao com a SIDA de 40,7% e com outras formas de imunossupressao de 33%.30-32,57-69 Os dados mostram a relevância da neurocriptococose com a emergência da SIDA, quando comparada com outras circunstâncias provocadores de imunodeficiência como quimio e corticoterapia, neoplasias, transplante, doenças auto-imunes e auto-inflamatórias, diabetes mellitus, alcoolismo, tuberculose, desnutriçao;2-8 além de fatores de contaminaçao natural, como contato com viveiros de aves, trabalho rural, e entre indígenas.A neurocriptococose esteve nesta descriçao associada em mais de 50% dos pacientes com a (Quadro 2): SIDA (57,5%) ou; internaçao prévia por vários motivos, especialmente imunossupressao de outra natureza (52,5%); e, em menos de 20% das vezes, com doença cardiovascular hipertensiva sistêmica (17,5%), cirurgia prévia (15%) e tuberculose (5%). A emergência da SIDA associa-se com o aumento dafrequência da neurocriptococose. A criptococose ocorre em cerca de 6% dos pacientes com SIDA em algum momento de sua evoluçao,66-74 e em muitos, como neurocriptococose. A neurocriptococose, na casuística de Mora et al (2012),41a associou em 65% e, na de Pincer (2012),70em 93,2% das vezes com a SIDA, especialmente, quando oslinfócitos T (LT)CD4+estavam aquém de 150 células/mm3.2,70A criptococose possui manifestaçao muito variada, com acentuado tropismo pelo SNC, sendo usual provocar meningoencefalite, isolada ou associada ao acomentimento pulmonar,56 sendo a imunossupressao celular o seu principal fator predisponente.2,13,33-40Em pacientes imunossuprimidos, devido à SIDA ou outras doenças imunossupressoras, a meningoencefalite ocorre agudamente, predominando no sexo masculino, com carga fúngica elevada e o sorotipo A, em que a sintomatologia é variada, inclusive sem sinais meníngeos.66-74

A presença de imunossupressao parece essencial para a ruptura da latência do criptococo, e estímulo para sua evoluçao livre, onde está instalado, migraçao ou desenvolvimento em vários órgaos e sistemas. A criptococose faz parte do elenco de doenças a serem necessariamente investigadas, quando existe no hospedeiro, especialmente, diminuiçao da defesa celular.

A distribuiçao dos pacientes com neurocriptococose em funçao da faixa etáriaapresentou a frequência de 36%, 42% e 22% entre 20-40, 41-60 e mais de 60 anos, respectivamente, com a proporçao entre 20 a 60 e mais de 60 anos,de aproximadamente 2:1; e de acordo com o gênero foi de 71% entre homens e 29% entre mulheres, isto é, cerca de 2:1.A distribuiçao pela faixa etária dos pacientes descrita em outras casuísticas com neurocriptococose é bem variável, desde a infância até idoso, mas na maioria das vezes situa-se entre 30 e 50 anos de idade, com predomínio na relaçao masculino/feminino de 5 a 7/1 ou de 66 a 80%, independente de ser portador ou nao da SIDA.2,34-44,56Na casuística aqui apresentada a frequência predominou em faixa etária e gênero similar ao que é descrito. Observa-se, experimentalmente, em camundongos fêmeas infectadas com C. neoformans maior produçao de citocinas plasmáticas do que nos machos, além de níveis maiores de TNF-alfa e IFN-gama plasmáticas e no baço,2,56fatores desfavorecedores da infecçao fúngica. O predomínio da infecçao fúngica no sexo maculino é também evidente na paracoccidioidomicose, independentemente da maior exposiçao masculina à aspiraçao de poeira, terra, e atividades agrárias.57-62

A sintomatologia descrita, neste trabalho,em pelo menos 40% dos pacientes com neurocriptococose, foi constituída por cefaleia (70%), astenia (50%), febre (45%), vômitos (40%); e, em até um terço deles por: emagrecimento (30%), tontura (30%), dor abdominal (27,5%), convulsao (22,5%). Observa-se que, em várias casuísticas, a sintomatologia associada à neurocriptococose apresenta a sequência cefaleia (94%), febre (69%), confusao mental (40%), desnutriçao (39%), e hipertensao intracraniana (38%).2,33-44,70

A concomitância de cefaléia, convulsao e vômitos, sintomatologia que pode sugerir aumento da pressao intracraniana, foi anotada, nesta casuística, em 5% dos pacientes; enquanto de cefaléia e convulsao em 22,5%. No entanto, todos os pacientes que foram admitidos com vômitos ou convulsao, apresentavam também cefaleia.A presença de cefaléia e convulsao, e, cefaleia e vômitos, foi anotada em 22,5% e 40% dos pacientes, respectivamente; e, todos os pacientes com lesao focal (30% dos casos) tinham cefaleia em sua admissao hospitalar. Em 35% dos pacientes com alteraçao da consciência nao se observou cefaleia à admissao hospitalar. Dentre os sinais de disfunçao neurológica, o que menos se relacionou com a cefaléia foi a alteraçao da consciência.

As alteraçoes indicadoras de acometimento neurológico, comocefaleia, tontura, convulsao, nao foram, portanto, similares em frequência, nem se potencializaram como indicadoras de neuropatia, nao sendo úteispara alertaro diagnóstico da neurocriptococose. Esta ausência de sintomatologia mais específica para a neurocriptococose, exige atençao médica redobrada diante de qualquer queixa de acometimento neurológico,nestes pacientes, mesmo que seja apenas cefaleia, em evoluçao subaguda ou crônica.

O exame neurológico (Quadro 3) nos casos aqui descritos mostrou alteraçao da consciência (35%), lesao focal (30%), modificaçao da marcha (25%) e distúrbio do comportamento (15%). O exame neurológico está alterado no máximo em cerca de um terço dos pacientes com neurocriptococose. A atençao médica deve ser dirigida para a identificaçao de sinais de irritaçao meníngea (Brudzinsky, Kernig e Laségue), de hipertensao intracraniana, como papiledema, que geralmente, corresponde a pressao intracraniana superior a 350mmH2O.80-85 Podem ser ainda observados ataxia, e afasia. Sao frequentes as complicaçoes como ventriculite fúngica, hidrocefalia obstrutiva por bloqueio sem meningite e, hidrocefalia por má absorçao do líquor. A tomografia cerebral pode ser normal em até 50% dos casos.80-85O exame neurológico, portanto, é também incapaz de revelar percentual significativo de pacientes com neurocriptococose, pelo menos na casuística aqui apresentada, o que realça a percepçao geral do paciente, incluindo epidemiologia, história familiar, história prévia, manifestaçoes clínicas, presença de imunossupressao, para surpreender a criptococose.

É possível que a neurocriptococose, sendo de evoluçao, predominantemente, subaguda ou crônica, determine adaptaçao das estruturas neurofuncionais, com menor expressao clínica de seu acometimento, e menor promoçao de alerta clínico para sua disfunçao. A dificuldade temporal para estabelecer o diagnóstico, entretanto, pode se responsabilizar para que sua evoluçao seja fatal.

Apesar das dificuldades clínicas para o diagnóstico da neurocriptococose, observou-se que dentre as alteraçoes indicadoras de mais especificidadedo acometimento do SNC houve grande predominânciada cefaleia; e, menos frequente,de vômito, tontura e convulsao,todos elementos clínicos que poderiam sugerir aumento da pressao intracraniana.

A meningite criptocócica deve ser sempre considerada em pacientes com SIDA com cefaléia e febre inexplicada, demência progressiva e confusao mental; com LTCD4+inferior a 50 células/mm3, situaçao em que é difícil a erradicaçao permanente do fungo no SNC.

Em pacientes nao imunossuprimidos as manifestaçoes clínicas da inflamaçao do SNC é exuberante, com sinais de acometimento: meníngeo (náuseas, vômitos, rigidez de nuca); meningoencefálico (alteraçoes da consciência; deficiência de memória, linguagem e cogniçao); acometimento de pares cranianos (estrabismo, diplopia, ou paralisia de pares cranianos III, IV, VI e VII).A hipertensao intracraniana (pressao liquórica inicial medida por raquimanometria superior a 200mmH2O, com o paciente em decúbito lateral) ocorre em cerca de 50% dos pacientes comneurocriptococose, o que favorece significativamente o aumento da sua morbi-mortalidade.

O diagnóstico padrao-ouro da neurocriptococose é estabelecido por intermédio da cultura do líquor, capaz de identificar o criptococo em 89% e 95-100% dos pacientes sem ou com SIDA, respectivamente. O exame direto de material coletado de líquor com preparaçao da tinta Nanquim pode ser positivo em até 50% dos casos nos pacientes nao infectados pelo VIH e em 80% nos pacientes com SIDA. A centrifugaçao a 500rpm, por 10 minutos, aumenta o rendimento do exame direto. O exame citoquímico do líquor compatível com meningite criptocócica é variável na dependência da imunodepressao, entretanto a maioria dos pacientes apresenta pleocitose, acima de 10 células/mm3, predominando reaçao linfomonocitária, com hiperproteinorraquia e hipoglicorraquia. O predomínio de polimorfonucleares pode ocorrer em pacientes imunocompetentes; e, diante de grave imunossupressao, a celularidade pode ser normal ou discretamente elevada, associada à elevada carga fúngica. O antígeno criptocócico no líquor constitui-se em exame de grande utilidade para o diagnóstico da neurocriptococose, sendo positivo em 90% dos pacientes comSIDA; sendo também frequentemente positivo no sangue. A tomografia computadorizada e a ressonância magnética do crânio mostram-se normais em 50% dos casos de meningoencefalite criptocócica; no restante, pode revelar hidrocefalia, reforço em torno dos giros, nódulos únicos ou múltiplos (criptococomas) no encéfalo ou nas leptomeninges e às vezes, de forma miliar por todo o SNC.

Em 12 pacientes com meningite ou meningo-encefalite criptocótica, quando ainda nao se dispunha de terapêutica farmacológica para neurocriptococose, a letalidade erade 91%,entretanto, com o advento da Anfotericina B, houve reduçao para 21%.56 A criptococose sob a forma de meningite tem elevada taxa de mortalidade: 27% e 60% de óbitos no Centro de Tratamento Intensivo e na enfermaria, respectivamente. A pesquisa de criptococo deve ser realizada em todo paciente com meningite, meningo-encefalite ou hipertensao intracraniana nao identificados, associados a aspecto inflamatório no líquor.A causa principal do fracasso da terapia para a neurocriptococose associada a SIDA é devida à baixa imunidade do hospedeiro.2 A letalidade é elevada entre 45 a 72%, sendo de pior prognóstico a presença de:86-87elevada carga fúngica, comprovada pela pesquisa no líquor e pelos títulos da reaçao do látex elevados (> 1/1024); alteraçoes sensoriais no início da apresentaçao clínica; obnubilaçao, torpor ou coma; ausência de resposta inflamatória no líquor (< 20 cels/mm3); presença de invasao micótica extra-neurológica (pulmoes, sangue, fígado, pele, dentre outros); imunossupressao avançada (LTCD4+< 50 cels/mm3).

A importância crescente das micoses profundas estimula seu estudo para que possam ser identificadas com precocidade e adequadamente tratadas, como também sao de valor o reconhecimento da histoplasmose, paracoccidiodiomicose, maduromicose, esporotricose, candidíase e pneumocistose, em várias circunstâncias em que a imunossupressao passa a predominar em que a tecnologia disponível nao consegue reverter sua evoluçao para a morte.63-68

A limitaçao deste estudo relaciona-se ao fato de ter sido retrospectivo, em que o controle dos dados registrados é muito limitada, sendo impossível corrigir a ausência de dados registrados. Os dados aqui apurados, entretanto, ajudam a inferir sobre a organizaçao dos serviços, a necessidade de determinar padroes de atençao na rotina para que possam ser úteis além da assistência individual, isto é, possam assegurar controle de resultados capaz de ajudar a definir políticas públicas para problemas emergentes,e inferir decisivamente para sua resoluçao, em que a base de dados confiáveis é essencial para sua aferiçao.

 

CONCLUSAO

A neurocriptococose constitui-se em doença emergente propiciada pela sua associaçao com doenças de imunossupressao como SIDA, diabetes mellitus, neoplasias, mas também com a tecnologia médica que avançou nas últimas décadas com novas propostas de intervençao e que modificam a microbiota humana, e influem sobre a capacidade de assegurar proteçao em barreiras naturais, que impedem a invasaodo corpo humano por agentes patológicos ou oportunísticos. Representa em hospital público geral, de nível terciário, a demanda de 0,13% de admissao em serviço de urgência, para cerca de 12% da populaçao de sua abrangência, e associou-se à letalidade de 25%. A distribuiçao dos pacientes com neurocriptococose em funçao da faixa etária entre 20 a 60 e mais de 60 anos foi de aproximadamente 2:1; e, de acordo com o gênero,também de 2:1, entre homens e mulheres, respectivamente.Associou-secom a: SIDA (57,5%); internaçao prévia (52,5%) relacionada à quimio e corticoterapia, transplante, cirurgias para ressecçao de neoplasias; e, em menos de 20% com doença cardiovascular hipertensiva sistêmica (17,5%), cirurgia prévia (15%) e tuberculose (5%).A sintomatologia isolada presente em pelo menos 40% dos pacientes admitidos foi: cefaleia (70%), astenia (50%), febre (45%), vômitos (40%); e, em até um terço deles constituiu-se de: emagrecimento (30%), tontura (30%), dor abdominal (27,5%), convulsao (22,5%). As alteraçoes que apontam com mais especificidade para o acometimento do SNC foram cefaleia, a mais frequente; e, menos frequentemente, vômito, tontura e convulsao, que poderiam sugerir aumento da pressao intracraniana. O exame neurológico se encontrava alterado decorrente de alteraçao da consciência (35%),lesao focal (30%), alteraçao da marcha (25%) e distúrbio do comportamento (15%).A concomitância de cefaléia, convulsao e vômitos, sintomatologia que pode sugerir aumento da pressao intracraniana, foi de 5% dos pacientes; enquanto de cefaléia e convulsao de 22,5%. No entanto, todos os pacientes admitidos com vômitos ou convulsao, apresentavam também cefaleia.A presença de cefaléia e convulsao, e, cefaleia e vômitos, foi anotada em 22,5% e 40% dos pacientes, respectivamente; e, todos com lesao focal (30%) tinham cefaleia em sua admissao hospitalar. Em 35% dos pacientes com alteraçao da consciência nao se observou cefaleia à admissao hospitalar. Dentre os sinais de disfunçao neurológica, o que menos se relacionou com a cefaléia foi a alteraçao de consciência. As alteraçoes indicadoras de acometimento neurológico, como cefaleia, tontura, convulsao, nao foram, portanto, similares em frequência, nem se potencializaram como indicadoras de neuropatia, nao sendo úteis para alertar ao diagnóstico da neurocriptococose. Esta ausência de sintomatologia mais específica do acometimento do SNC, na neurocriptococose, exige atençao médica redobrada diante de qualquer queixa de acometimento neurológico, nestes pacientes, mesmo que seja apenas cefaleia, em evoluçao subaguda ou crônica.

O exame neurológico, portanto, é também incapaz de revelar percentual significativo de pacientes com neurocriptococose, pelo menos na casuística aqui apresentada, o que realça a percepçao geral do paciente, incluindo epidemiologia, história familiar, história prévia, manifestaçoes clínicas, presença de imunossupressao, para surpreender a criptococose, e iniciar a terapêutica específica o mais rapidamente possível, e possa ser reduzida sua letalidade.

A limitaçao deste estudo relaciona-se ao fato de ter sido retrospectivo, em que o controle dos dados registrados é limitado, sendo impossível corrigir a ausência de dados registrados. Os dados aqui apurados, entretanto, ajudam a inferir sobre a organizaçao dos serviços, a necessidade de determinar padroes de atençao na rotina para que possam ser úteis além da assistência individual, em que base de dados confiáveis é essencial para sua aferiçao.

 

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