RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Volume: 28. (Suppl.7) DOI: http://www.dx.doi.org/10.5935/2238-3182.20180150

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Artigo Original

Perfil de pacientes em terapia intravítrea com antiangiogênicos no instituto de olhos ciências médicas

Profile of patients in intravitreal therapy with antiangiogenics at the Medical Sciences Institute of Eyes

Leonardo Santos Resende1*, Isabella Cristina Tristao Pinto1, Larissa Lima Magalhaes1, Maria Isabel Passos Simoes Dias Sampaio Tom Back2, Virginia de Souza Leolino Mares2, Roberto Ferreira de Almeida Araújo1, Bruna Stefane Silva Cotta1, Frederico Braga Pereira2

1. Faculdade Ciências Médicas de Minas Gerais.
2. Departamento de Retina, Instituto de Olhos Ciências Médicas.

Endereço para correspondência

Instituto de Olhos Ciências Médicas (Fundaçao Educacional Lucas Machado)
Rua Curitiba, 1544
Belo Horizonte - MG
E-mail: leonardosantosresende@gmail.com

Resumo

INTRODUÇAO: A terapia intravítrea com antiangiogênicos é uma grande revoluçao na abordagem das vasculopatias retinianas. Seus benefícios incluem: ganhos na acuidade visual, diminuiçao do risco de perda de visao futura e ausência de danos consideráveis à retina. Este trabalho avaliou pacientes submetidos à terapia intravítrea com antiangiogênicos no Instituto de Olhos Ciências Médicas.
OBJETIVOS: Construir o perfil epidemiológico e clínico dos pacientes, especificar a conduta terapêutica, a evoluçao e as eventuais complicaçoes ao longo do tratamento.
MÉTODOS: Trata-se de estudo descritivo que coletou e analisou dados clínicos contidos em prontuário médico, avaliando todo o histórico de aplicaçoes intravítreas dos pacientes acompanhados de 6 de abril (2017) até 28 de fevereiro (2018).
RESULTADOS: A amostra foi constituída por 56 pacientes (84 olhos), com média de idade de 66,23 ± 9,88 anos. A maioria do sexo feminino (53,6%) e procedente de Belo Horizonte (69,6%). A hipertensao foi relatada por 85,7% e a diabetes mellitus por 76,8%. Ocorreram 261 aplicaçoes (média de 3,08 ± 1,55 por olho). O fármaco mais utilizado foi o bevacizumabe (84,3%). As principais indicaçoes: retinopatia diabética nao proliferativa com edema macular (57,1%), degeneraçao macular relacionada à idade exsudativa (17,9%) e retinopatia diabética proliferativa (9,5%). Efeitos adversos ocorreram em 3,5% das aplicaçoes, sem relato de efeitos graves. Nao houve diferença estatisticamente significativa entre a acuidade visual inicial e final dos pacientes.
CONCLUSOES: Foram aplicadas menos injeçoes ao longo do tempo do que em estudos controlados. Os resultados visuais obtidos na prática clínica foram inferiores aos encontrados em estudos clínicos controlados.

Palavras-chave: Retina; Drogas Antiangiogênicas; Injeçao Intravítrea; Edema Macular; Neovascularizaçao Retiniana.

 

INTRODUÇAO E LITERATURA

A utilizaçao de antiangiogênicos no tratamento de vasculopatias retinianas é uma das maiores revoluçoes da medicina moderna.1,2,3 Essa abordagem terapêutica gerou um grande avanço no tratamento de doenças que possuem relevância mundial, como a degeneraçao macular relacionada à idade (DMRI), a oclusao venosa da retina (OVR), o glaucoma neovascular e a retinopatia diabética (RD).2,3,4

A DMRI é uma das maiores causas de baixa visao na atualidade e a maior causa de cegueira em indivíduos acima de 50 anos de idade em países desenvolvidos.3,5,6 Essa entidade nosológica tem a sua importância ressaltada devido ao envelhecimento populacional mundial e devido ao impacto na qualidade de vida do paciente.5,6 Antes da utilizaçao dos antiangiogênicos na prática clínica oftalmológica, o tratamento dessa doença consistia em acompanhamento ambulatorial, com altos índices de perda de visao central, sem muitas opçoes terapêuticas.3,5,7,8 A introduçao da terapia antiangiogênica intravítrea foi um marco, melhorando consideravelmente o prognóstico da DMRI a longo prazo.3

A RD é um problema de saúde pública mundial, atingindo mais de 360 milhoes de pessoas.1,9,10 Estima-se que um terço desses indivíduos apresentam sinais de retinopatia, portanto cerca de 150 milhoes de pessoas no mundo.1,9,10 Além de prevalente, a RD é a maior causa de cegueira adquirida em indivíduos em idade produtiva.11 O edema macular diabético (EMD), manifestaçao da RD que prejudica a visao central, afeta aproximadamente 750.000 pessoas nos Estados Unidos, sendo uma das principais causas de perda da visao nesses pacientes.12

Os resultados expressivos da terapia antiangiogênica sao explicados por sua atuaçao no processo de neoformaçao dos vasos sanguíneos que ocorre em muitas doenças retinianas e possui relaçao direta com a atuaçao do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). O VEGF é um importante mediador da angiogênese e atua aumentando a permeabilidade vascular.9,12 Os antiangiogênicos atuam diretamente na relaçao entre o VEGF e os seus receptores; dessa forma, têm açao mais específica na angiogênese patológica e no extravasamento vascular.9,13

A terapia antiangiogênica é geralmente realizada, seguindo protocolos descritos na literatura, por meio de aplicaçoes intravítreas: mensais fixas; mensais enquanto evidência de atividade exsudativa (protocolo "pro re nata", utilizado nos estudos ANCHOR e MARINA); mensais até que os sinais de exsudaçao desapareçam, com posterior aumento gradual no intervalo das aplicaçoes (protocolo "treat-and-extend", utilizado no estudo LUCAS).5,8 Os principais medicamentos para uso atualmente sao: ranibizumabe (Lucentis®), bevacizumabe (Avastin®), e aflibercepte (Eylea®).14 Os três fármacos apresentam resultados similares, tanto na melhora da acuidade visual quanto na incidência de eventos adversos.12,15 O bevacizumabe, indicado para tratar câncer de colo de útero, é utilizado intravítreo de maneira off-label e apresenta custo significativamente menor que os outros dois fármacos.12,15,16,17

Eventos adversos relacionados às injeçoes intravítreas de antiangiogênicos podem ocorrer. Dentre os eventos adversos, estao: descolamento ou ruptura da retina, hemorragia subconjuntival, aumento da pressao intraocular, hemorragia vítrea, catarata, inflamaçao ocular (presença de células inflamatórias na câmara anterior, irite, episclerite, irite, presença de células vítreas), aparecimento de fibrose e de lesoes na mácula e endoftalmite.12 Estudos indicam um percentual de eventos adversos entre 2,2% a 5,8%.12,13,18,19,20 Entretanto, a literatura sugere nao haver aumento no risco de eventos adversos sistêmicos e na taxa de mortalidade dos pacientes submetidos a esse tratamento.4,21

Apesar da alta taxa de sucesso do tratamento antiangiogênico na oftalmologia, como pode ser observado nos estudos VISTA e VIVID - ganho de 15 letras ou mais em 38,3% (VISTA) e em 38,2% (VIVID) dos pacientes tratados com antiangiogênicos contra 13,0% (VISTA) e 12,1% (VIVID) nos pacientes tratados com laser -, alguns casos nao apresentam boa resposta após as aplicaçoes.2,7,22 No paciente pouco responsivo, deve ser considerado a descontinuidade da terapia devido ao alto custo e aos riscos inerentes ao procedimento.7,22 Outros aspectos a serem considerados na terapia intravítrea antiangiogênica sao: durante o tratamento, muitos pacientes nao respondem à aplicaçao dessas substâncias; esses procedimentos sao relativamente invasivos e caros e podem ser necessárias reaplicaçoes depois de um tempo determinado de acordo com o protocolo a ser seguido.14,16

Este trabalho avaliou o perfil clínico e epidemiológico e a evoluçao dos pacientes submetidos à terapia intravítrea com antiangiogênicos no Instituto de Olhos Ciências Médicas (IOCM). No IOCM, os pacientes submetidos à terapia antiangiogênica recebem uma aplicaçao intravítrea mensal por três meses; com exceçao dos acometidos por OVR, os quais sao selecionados para receber uma aplicaçao mensal por seis meses. Após essas aplicaçoes, os pacientes sao avaliados por meio de: tomografia de coerência óptica (OCT), retinografia, angiofluoresceinografia e acuidade visual. Continua-se o tratamento mensal somente enquanto houver atividade exsudativa (esquema de tratamento se necessário), sendo reavaliado a cada mês subsequente.

 

MATERIAL OU CASUISTICA

Os participantes do estudo sao pacientes em tratamento com aplicaçoes intravítreas de antiangiogênicos no IOCM. Foi utilizada a amostragem por conveniência e os critérios de inclusao deste estudo foram: pacientes maiores de 18 anos em terapia intravítrea com antiangiogênicos no serviço de retina do IOCM, que concordaram em participar do estudo - no período de 6 de abril de 2017 até 28 de fevereiro de 2018. Os critérios de exclusao foram: prontuário indisponível ou incompleto, pacientes menores de 18 anos.

 

MÉTODOS

Trata-se de um estudo descritivo transversal, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CAAE: 64691016.5.00000.5134).

Foram estudados os prontuários de 56 pacientes (84 olhos). A coleta dos dados foi realizada em formulário criado e padronizado pelos pesquisadores. Os prontuários foram acessados por meio do Sistema Informatizado do IOCM e foi realizada uma entrevista com os participantes, após assinatura do Termo de Compromisso Livre e Esclarecido (TCLE).

O dados foram organizados em tabela, utilizando o programa Microsoft Excel. As variáveis categóricas (qualitativas) foram apresentadas como frequências absolutas e relativas. As variáveis numéricas (quantitativas) foram apresentadas por média ± desvio-padrao (DP), no caso de terem distribuiçao normal, ou mediana ± distância interquartílica (DI), caso contrário. A normalidade das variáveis foi avaliada via teste de Shapiro-Wilk. A comparaçao da acuidade visual na avaliaçao inicial e final foi realizada via teste de Wilcoxon para amostras pareadas. A análise foi desenvolvida no programaR versao 3.3.2, ao nível de 5% de significância.

 

RESULTADOS

A amostra de 56 pacientes foi constituída por: 69,6% indivíduos procedentes de Belo Horizonte e 30,4% indivíduos procedentes do interior de Minas Gerais. Quanto ao sexo, 53,6% dos participantes eram do sexo feminino e 46,4% do sexo masculino. Em relaçao às comorbidades, houve relato de hipertensao arterial em 85,7% e de diabetes mellitus em 76,8%. A idade média dos avaliados foi de 66,23 ± 9,88 anos.

Foi observado que mais da metade dos olhos avaliados foram tratados previamente com fotocoagulaçao a laser (FL) e cerca de um quinto já havia sido tratado com injeçoes intravítreas de antiangiogênicos em outro serviço (Tabela 1).

 

 

A principal indicaçao de tratamento foi a RD nao proliferativa (RDNP) com edema macular (EM), seguido por DMRI exsudativa, RD proliferativa (RDP) e OVR (Tabela 2). O EM esteve presente em todos os casos de RDNP e de OVR tratados com antiangiogênicos.

Foram computadas 261 aplicaçoes de injeçoes intravítreas - média de 3,08 ± 1,55 aplicaçoes por olho e mediana de 3 aplicaçoes por olho (mínimo: 1; máximo: 9) (Tabela 3). O fármaco mais utilizado nas aplicaçoes foi o bevacizumabe (Tabela 4). O Ozurdex, implante de dexametasona de liberaçao lenta, também foi computado nas aplicaçoes intravítreas realizadas no serviço, mas nao é uma droga antiangiogênica (Tabela 4).

 

 

 

 

 

 

A acuidade visual dos pacientes foi convertida para LogMAR, tanto na avaliaçao inicial quanto na avaliaçao final (Tabela 5).

 

 

Efeitos adversos foram observados em 9 (3,5%) aplicaçoes. Estes foram divididos em: aumento da pressao intraocular (4 ocorrências) e hemorragia subconjuntival (5 ocorrências). Nao ocorreram eventos adversos graves.

 

DISCUSSAO

A idade média da populaçao avaliada foi de 66,23 ± 9,88, resultado similar ao de outros trabalhos nacionais e internacionais.12,23 Barros et al. - em 2015 - realizou um estudo retrospectivo seccional avaliando aplicaçoes intravítreas com ranibizumabe, em 180 pacientes, em um serviço especializado no Rio de Janeiro e encontrou a idade média da populaçao de 65,38 ± 10,82 anos.23 Podemos correlacionar a idade média encontrada a comorbidades como hipertensao arterial sistêmica e diabetes mellitus, encontradas em mais de três quartos dos pacientes avaliados, visto que essas doenças tem o envelhecimento como um de seus fatores de risco e a faixa etária encontrada neste estudo inclui principalmente pessoas idosas.10

Mais da metade dos olhos avaliados havia recebido FL. No tratamento da RDP e da RDNP com EM, presentes em 56 (66,6%) olhos avaliados, é comum o uso combinado de ciclos de antiangiogênicos, associados à FL. Estudos realizados com o ranibizumabe, no tratamento de RD com EM, mostraram que o fármaco é mais efetivo quando em monoterapia ou em combinaçao com a FL, em comparaçao com a FL isolada.2 Em pacientes que receberam combinaçao de ranibizumabe e FL, o melhor desfecho visual a longo prazo foi alcançado com o início das injeçoes, seguido por laser diferido seis meses depois.1

A maioria dos olhos tratados (84,5%) teve como indicaçao de tratamento a RD ou a DMRI exsudativa. A terapia antiangiogênica é o tratamento de escolha para a DMRI exsudativa e para o EMD.1,13,20,21,24 Na RDP, o tratamento considerado o padrao-ouro ainda é a FL.25 Porém, o uso da terapia antiangiogênica, em casos complicados com EM vem revelando maior eficácia e menores efeitos adversos em comparaçao à monoterapia com FL.9,14,20,26 Além disso, os antiangiogênicos sao eficazes no tratamento de outras doenças oculares, como a OVR.9,27

A OVR é uma desordem vascular que leva ao bloqueio da circulaçao sanguínea retiniana e acomete principalmente indivíduos entre 50 a 70 anos, sendo considerada a terceira maior causa de retinopatia vascular, o que é condizente com o fato de ter sido a quarta maior causa de aplicaçao intravítrea de antiangiogênicos e com a faixa etária encontrada no presente estudo.27 Em indivíduos que cursam com OVR, sao encontrados níveis intraoculares de VEGF significamente elevados.27 Dessa forma, a administraçao de antiangiogênicos constitui uma excelente alternativa para impedir a progressao da doença e obter benefício terapêutico.27

Em relaçao ao número de aplicaçoes, observou-se uma média de aproximadamente 3 injeçoes por olho. Percebe-se que a média de injeçoes encontrada na prática é bem menor do que a aplicada em estudos clínicos controlados.28 No IOCM, os pacientes submetidos à terapia antiangiogênica recebem inicialmente três aplicaçoes intravítreas - uma a cada mês - durante três meses. Após esse tratamento inicial, os pacientes sao avaliados por meio de OCT, retinografia, angiofluoresceinografia e acuidade visual. Com base nos resultados, determina-se se a doença está controlada e o tratamento pode ser encerrado ou se novas aplicaçoes serao necessárias.

Caso seja recomendado administrar mais injeçoes, o paciente recebe uma aplicaçao mensal e é reavaliado para determinar se o tratamento deve parar (doença controlada) ou nao. Muitas vezes, os pacientes recebem as primeiras três injeçoes, mas têm o tratamento retardado por limitaçoes operacionais que podem incluir: o tempo para a obtençao de exames complementares necessários para a tomada de decisao clínica, o tempo para aquisiçao dos fármacos e a disponibilidade de vaga para o agendamento de novas consultas, dificuldade para o transporte ao IOCM (alguns pacientes nao moram em Belo Horizonte).

O fármaco mais utilizado no IOCM é o bevacizumabe. Uma das suas vantagens é o custo-benefício em relaçao às outras drogas.17 Segundo dados do Medicare, o custo aproximado para uma injeçao é de 1.950 dólares para o aflibercepte (2,0 mg), de 1.200 dólares para o ranibizumabe (0,3 mg) e de 50 dólares para o bevacizumabe (considerando que 10 mg sao usados para reembalar uma dose de 1,25 mg).12 Avaliando-se menor custo e os resultados similares apresentados pelas três drogas, é possível compreender a razao para a maior utilizaçao do bevacizumabe.17

O percentual de uso de bevacizumabe no IOCM foi de 84,3%. Foram encontradas três pesquisas que analisaram todas as aplicaçoes de antiangiogênicos realizadas em um serviço durante um período de tempo em clínicas nos Estados Unidos.19 Nesses trabalhos, o antiangiogênico mais utilizado também foi o bevacizumabe.19 Os percentuais relatados nesses três estudos internacionais foram: 90%, 56% e 56%.19 Logo, nota-se que o percentual de uso do medicamento de menor custo está dentro da faixa de variaçao dos percentuais relatados em clínicas estadunidenses.19

Neste estudo, nao houve diferença estatisticamente significativa entre a acuidade visual final e a acuidade visual inicial dos pacientes. Isso também foi relatado em um estudo que comparou os resultados na prática clínica com os resultados obtidos em estudos clínicos controlados.28 Sabe-se também que existem pacientes que nao respondem às aplicaçoes isoladas de antiangiogênicos, podendo ser necessárias, muitas vezes, a FL associada.14,16 Além disso, algumas limitaçoes encontradas na prática in vivo podem explicar as diferenças dos desfechos, em comparaçao com os ensaios clínicos, como as variaçoes em: tempo de doença de base, controle clínico da doença de base, acuidade visual no início do tratamento.28

A taxa de eventos adversos ocorridos no IOCM no período avaliado (3,5%) está de acordo com vários estudos, que encontraram percentual de eventos adversos, considerando tanto eventos leves quanto graves, entre 2,2% a 5,8%.12,13,18 Além disso, os eventos adversos mais frequentes no presente estudo (hemorragia subconjuntival e aumento da pressao intraocular) também foram os de maior ocorrência em estudos nacionais e internacionais.12,13,18,19,20 A taxa de eventos adversos graves observada em estudos variou entre 0,01% e 0,03%, o que condiz, considerando o número amostral (261 aplicaçoes), com a nao ocorrência de nenhum desses eventos neste estudo.12,13,18,19,20 Isso também foi observado em um estudo brasileiro que coletou os dados fornecidos por 38% dos oftalmologistas associados à Sociedade Brasileira de Retina e Vítreo, no qual 65% dos oftalmologistas retinólogos relataram nunca terem observado uma complicaçao grave decorrente da aplicaçao do antiangiogênico.20

 

CONCLUSOES

Este trabalho avaliou o perfil clínico e epidemiológico e a evoluçao dos pacientes submetidos à terapia intravítrea com antiangiogênicos no IOCM. Destaca que foram aplicadas menos injeçoes ao longo do tempo do que em estudos controlados. Também observa-se que, apesar da relevância da terapia intravítrea antiangiogênica, os resultados visuais obtidos na prática clínica podem ser inferiores aos resultados visuais encontrados em estudos clínicos controlados. Além disso, o serviço nao apresentava dados indicando o perfil dos pacientes submetidos ao tratamento, logo o presente estudo pode ser útil para a avaliaçao da demanda e para aprimorar as indicaçoes da terapia.

 

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