RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Relato de Caso

Doença de Wilson (degeneração hepatolenticular): revisão bibliográfica e relato de caso

Wilson's disease (hepatolenticular degeneration): revision and case report

Afonso Carlos da Silva¹; Ana Paula Colósimo²; Débora Salvestro³

1. Prof. Titular do Departamento de Clínica Médica do Hospital Escola de Itajubá - MG, Brasil
2. Residente de Clínica Médica do Hospital Escola de Itajubá - MG, Brasil
3. Médica formada pela Faculdade de Medicina de Itajubá

Endereço para correspondência

Ana Paula Colósimo
Rua Miguel Braga, 631, Bairro Boa Vista
Itajubá - MG, Brasil CEP: 37505-030
E-mail: colosimo@uol.com.br

Recebido em: 25/09/2008
Aprovado em: 03/03/2009

Instituiçao: Hospital Escola de Itajubá - MG, Brasil

Resumo

Este estudo faz, inicialmente, revisão dos aspectos mais atuais referentes a conceito, quadro clínico, diagnóstico e tratamento do distúrbio metabólico do cobre, definido como doença de Wilson. E relata o caso clínico de um jovem acometido de uma sequência de sintomas superpostos de origem gastrintestinal, neurológico e psiquiátrico. Pela multiplicidade e gravidade dos sintomas, teve o diagnóstico final de transtorno psicótico agudo polimórfico, com intensa inibição psicomotora. A partir de uma análise integrada dos exames já solicitados, suspeitou-se de um distúrbio metabólico de origem hereditária ou adquirida que justificasse simultaneamente os sintomas. O distúrbio da excreção do cobre, doença de Wilson, veio justificar toda a sintomatologia referida e foi confirmado a partir da dosagem sanguínea baixa de ceruloplasmina e da presença dos anéis de Kaiser-Fleischer na córnea do paciente.

Palavras-chave: Cobre; Degeneração Hepatolenticular/diagnóstico; Degeneração Hepatolenticular/terapia;

 

O diagnóstico de doença de Wilson em pacientes com distúrbios digestivos (cirrose hepática), disfunção neurológica e distúrbios psiquiátricos simultâneos inexplicáveis deverá ser sempre aventado porque o tratamento precoce evitará prejuízos orgânicos graves e permanentes, principalmente para o fígado e cérebro. O tratamento específico foi iniciado e a manutenção do mesmo tem provocado melhoras significativas e progressivo recrudescimento dos sintomas, reintegrando o paciente, a família e a sociedade.

 

INTRODUÇAO: ASPECTOS DO METABOLISMO DO COBRE

O estudo do cobre data de 1816, quando Bucholz¹ constatou ser este um dos componentes dos tecidos vegetais e animais, porém a prova de sua essencialidade como nutriente foi dada em 1928, quando se demonstrou que ratos desmamados e alimentados exclusivamente com dieta láctea tornavam-se anêmicos e não reagiam à administração terapêutica de ferro se não recebessem cobre simultaneamente.² O cobre é absorvido principalmente em nível gástrico e duodenal³ aproximadamente 15 minutos após sua administração oral. No sangue, liga-se inicialmente a aminoácidos e albumina, sendo transportado para os diversos tecidos.⁴

Após a absorção, 60 a 90% do cobre absorvido serao transportados ao fígado (principal órgao armazenador) e o restante será recolhido por células eritrocitárias, cerebrais (contém grandes quantidades) e renais.⁵ Nas células hepáticas, uma fração menor do cobre será requerida para a síntese de proteínas cúpricas (Tabela 1). Após um a dois dias de sua absorção o cobre acha-se fortemente ligado, em torno de 93%, à ceruloplasmina⁶ e os 7% restantes ligados fracamente à albumina e aos aminoácidos⁷. O cobre viável para as células virá entao da albumina e aminoácidos.

 

 

Cerca de 80% do cobre são excretados por via biliar⁸, 16% passam diretamente através da parede intestinal e 4% são excretados pela urina.⁷ A reabsorção do cobre intestinal (circulação entero-hepática) é praticamente nula.⁹

 

DOENÇA DE WILSON (DW)

 

1- DEFINIÇÃO

A doença de Wilson, degeneração hepatolenticular, é distúrbio do metabolismo do cobre em nível hepático, hereditário, de caráter autossômico recessivo, não ligado ao sexo, ocorrendo igualmente em homens e mulheres, universalmente distribuída, sendo necessários dois genes defeituosos que foram mapeados no cromossomo 13 e nomeados ATP7B. Estes, provavelmente, codificam uma ATPase transportadora de cobre. Pessoas com apenas um gene defeituoso são carreadoras, mas não portadoras da doença e não necessitam de tratamento. A prevalência é de aproximadamente 1/30.000 pessoas. O acúmulo de cobre se faz inicialmente no fígado e, posteriormente, em diversos órgaos e tecidos, particularmente no cérebro, córnea e rins. É uma das raras doenças dismetabólicas de caráter genético que, com o diagnóstico precoce, tem tratamento eficaz. A moléstia não tratada tem evolução fatal.

A concentração de ceruloplasmina sérica, enzima transportadora do cobre, está baixa em 95% dos pacientes com DW.

 

2- MANIFESTAÇÕES CLINICAS

Ocorre em qualquer idade, desde os cinco até os 60 anos de vida, sendo o período de maior incidência compreendido entre oito e 20 anos de idade (2/3 dos casos). Deve-se suspeitar desse distúrbio quando pessoas jovens manifestam sinais de disfunção hepática crônica ou recorrente e distúrbios neuropsiquiátricos. Segundo Bearn⁶, as manifestações iniciais, em 40% dos casos, relacionam-se com comprometimento hepático, 40% com manifestações neurológicas e 20% com manifestações psiquiátricas.¹⁰

Em cerca de 50% dos indivíduos afetados apenas o fígado pode estar acometido. Os sintomas hepáticos são bastante diversificados: indisposição, anorexia, ascite, debilidade, alterações no peso, icterícia e aminotransferases aumentadas. Podem verificar-se em intervalos de meses ou anos, podendo ter período de latência até que os sintomas neurológicos se desenvolvam. Nas formas de acometimento hepático abrupto, a necessidade de diagnóstico precoce é fundamental, pois a falta do tratamento eficaz provavelmente acabará em óbito. Na maioria das vezes, entretanto, o acometimento hepático é gradativo e a doença não é reconhecida até que apareçam as manifestações neurológicas.

O comprometimento neurológico deve-se principalmente às lesões de gânglios da base e putâmen. Cerebelo, córtex e substância cinzenta podem também ser envolvidas. Os principais sintomas neurológicos são: tremor ou coreia, distúrbios da marcha, contratura ou rigidez (distonias), reflexos anormais, anormalidades da fala, dificuldade de deglutição, resposta ocular anormal, anormalidades psiquiátricas (depressão, psicoses e comportamento antissocial resultando em isolamento) e sintomas semelhantes ao mal de Parkinson.

Outros sintomas podem ser referidos: distúrbios renais (calciúria, uricosúria e disfunção tubular), amenorreia, episódios de aborto espontâneo, distúrbios oculares (anéis de Kaiser-Fleicher) e distúrbios músculo-osteoarticulares (decorrentes da imobilização e distonias).

 

3- MÉTODOS DIAGNOSTICOS

O diagnóstico de doença de Wilson, desde que suspeitado, é conseguido a partir de testes laboratoriais relativamente simples (Tabela 2). Esses testes definem o diagnóstico tanto em pessoas já doentes como naquelas ainda sem sintomas evidentes. A precocidade do diagnóstico é fundamental para a recuperação do paciente e para se evitarem sequelas graves, principalmente neurológicas e hepáticas.

 

 

4- TRATAMENTO

A doença de Wilson é condição tratável. Com terapia própria o progresso da doença pode ser paralisado e a recuperação do paciente pode ser total. Aqueles que não são prontamente tratados podem sofrer consequências irreversíveis.O tratamento é direcionado para remover o excesso de cobre acumulado e prevenir sua reacumulação. A terapia deverá ser mantida por toda a vida.

 

DIETA

A partir do momento em que se define o diagnóstico de DW deve-se iniciar dieta pobre em cobre. Canelas et al.¹¹ demonstraram que a dieta vegetariana promove acentuada redução do balanço positivo de cobre em pacientes com DW, mas somente a dieta não será medida suficiente para remover o excesso de cobre acumulado e sempre se fará necessário algum tipo de tratamento farmacológico. Deverao ser evitados alimentos reconhecidamente ricos em cobre: fígado, chocolate, frutos do mar, feijao, amendoim, castanha de caju e nozes.

 

DROGAS

Dimercaptopropanol (Bal)

Essa droga é um quelante de cobre que, usada por via intramuscular, aumenta consideravelmente a excreção de cobre por via renal. Requer tratamento diário, sendo muito dolorosa e seu uso frequentemente provoca hematomas e abscessos musculares, além de sérias reações de hipersensibilidade (febre e erupções cutâneas), o que acarreta, geralmente, abandono do tratamento. Com os resultados desapontadores, seu uso tem sido praticamente abandonado. Porém, Scheinberg e Sternlieb¹² propoem sua utilização temporária em associação com a D-penicilamina nos casos da doença com a forma distônica em estágios avançados.

Penicilamina (dp)

A penicilina (dimetilcisteína) foi inicialmente utilizada para o tratamento de DW por Walshe¹³, em 1956. Seu uso oral acarreta aumento significativo dos níveis séricos de cobre e o incremento de sua eliminação por via renal.

A dose preconizada é a de 1 g/dia dividido em quatro tomadas, 30 a 45 minutos antes ou uma a duas horas depois das principais refeições. Para crianças a dose varia de 20 a 30 mg/kg/dia.¹⁴ A DP acarreta espoliação de piridoxina, que deve ser suplementada na dose de 50 mg/dia.¹⁵ Contraindicações e efeitos colaterais encontram-se no Tabela 3.

 

 

 

 

Trientine (dicloridrato de trietilenotetramina)

O trientine é um quelante de cobre que pode ser empregado como alternativa segura nos pacientes que desenvolveram graves efeitos colaterais com a penicilamina. Foi introduzido no tratamento da DW por Walshe¹⁶, em 1969. Seus efeitos sobre a cuprúria são inferiores aos da penicilamina, mas os resultados clínicos têm sido bons.¹⁷

A dose é de 1-1,5 g/dia dividido em três tomadas antes das refeições. Contraindicações e efeitos colaterais podem ser vistos no Tabela 3.

Acetato de zinco

O acetato de zinco é uma nova e efetiva arma no tratamento da DW e foi recentemente aprovado pela FDA. Usado tanto na manutenção quanto no tratamento, passou a ser importante alternativa para os pacientes que desenvolvem intolerância aos agentes quelantes de cobre (penicilamina e trientine). Pode ser usado por gestantes e crianças. Estudos em gestantes não revelaram aumento do risco de malformações fetais. O acetato de zinco eleva consideravelmente a excreção intestinal de cobre por dois prováveis mecanismos: o bloqueio da absorção do cobre em nível intestinal por ação competitiva e a indução da síntese de metalotioneina (proteína com acentuada afinidade com o cobre)¹⁸ no fígado, rim e principalmente no intestino.

A dose recomendada é de 50 mg da forma elementar (correspondente a 170 mg de acetato de zinco) em três tomadas precedendo as refeições. Para conhecer as contraindicações e os efeitos colaterais, consultar Tabela 3.

 

TRANSPLANTE DE FIGADO

Sternlieb¹⁹ indica o transplante de fígado para os pacientes com DW em três condições:

Pacientes jovens que iniciaram o quadro a partir de hepatite aguda fulminante.

Pacientes jovens, cirróticos, com perfil laboratorial de descompensação hepática grave

(hipoalbuminemia grave, hipoprotrombinemia incorrigível, hiperbilirrubinemia progressiva e anemia) que não melhorou após dois a três meses de tratamento com quelantes de cobre e medidas clássicas para os casos de insuficiência hepática e hipertensão portal.

Pacientes que foram correta e eficazmente tratados e desenvolveram insuficiência hepática

grave associada à hemólise (hepatite aguda fulminante).

Polson et al.²⁰ e Lui et al ²⁷ descreveram casos de pacientes com DW com graves alterações neurológicas (síndrome rígido oligocinética) e hepáticas que não responderam ao tratamento com quelantes de cobre e tiveram total regressão do quadro neurológico após o transplante de fígado.

 

5- RELATO DE CASO

Informante: a mae

W.F.P., 20 anos, masculino, branco, solteiro, balconista de farmácia e primeiro filho de uma família de classe média. Nascido de parto normal, desenvolveu-se nos padroes normais e teve as doenças próprias da infância. Era introvertido, mas teve bom rendimento escolar. Negava qualquer vício e também vida sexual ativa. Havia cumprido suas obrigações militares há um ano, sem intercorrências.

Há sete meses iniciou quadro dispéptico insidioso com náuseas, vômitos alimentares disfagia, sialorreia, constipação intestinal e períodos de diarreia. Por várias vezes chegou a ficar com a urina escura. Fez várias consultas médicas, tratado com digestivos e sem melhora. Nessa época foi aventada a hipótese de hepatite, que foi descartada devido à normalidade dos exames laboratoriais. Associado ao quadro digestivo percebeu-se dificuldade crescente para deambulação (arrastava os pés para deambular), descoordenação motora (disgrafia), alterações da fala e queda significativa no rendimento intelectual (fazer contas e formular frases), o que lhe custou a perda do emprego. Começou a ficar agitado, agressivo com os familiares e a ter insônia. Nessa fase foi encaminhado para avaliação neurológica, tendo sido internado para investigação diagnóstica. Foram realizados mapeamento cerebral, tomografia cerebral, ressonância magnética cerebral e estudo liquórico, que tiveram laudos normais. Com a piora do quadro psiquiátrico foi solicitada a avaliação do serviço de Psiquiatria. Devido ao pleiomorfismo do quadro (descoordenação motora, intensa contratura muscular, agitação, agressividade, desorientação, insônia), teve diagnóstico sindrômico de transtorno psicótico agudo polimórfico com intensa inibição psicomotora". Foi medicado com ansiolíticos e antipsicóticos, obtendo melhora do quadro psiquiátrico. Com a piora das queixas neurológicas, digestivas e também psiquiátricas, ocorreu significativa perda de peso e foi entao encaminhado para avaliação clínica e para melhora no estado nutricional.

Pais com perfeita saúde e não eram consanguíneos. Negativa a história de doenças heredodegenerativas e/ou distúrbios psiquiátricos e/ou caso semelhante na família.

Ao exame físico apresentava-se em regular estado geral, emagrecido, hidratado, afebril, anictérico, eupneico, consciente e orientado. Não conseguia ficar em pé sozinho e quando ajudado tinha muita dificuldade para deambular, o que fazia arrastando os pés. Além disso, manifestava: movimento involuntário dos membros superiores e da cabeça; força muscular diminuída, mas ainda preservada; atrofia muscular generalizada com tendência à contratura e períodos de distonia de torção (involuntária); muita dificuldade para falar; sialorreia intensa; boca entreaberta; tendência ao equinismo bilateral dos pés; pesquisa dos reflexos miotáticos profundos prejudicados pela contratura muscular; sensibilidade cutânea preservada (barestésica, tato, temperatura e dolorosa); aparelhos cardiovascular e respiratório sem alterações; abdome flácido e ausência de visceromegalias; gânglios não-palpáveis; tireoide não-palpável; sem alterações cutâneas.

A partir de anamnese, exame físico e dos exames já realizados, foi aventada a hipótese de distúrbio metabólico de algum oligoelemento. O distúrbio do metabolismo do cobre veio justificar toda a sintomatologia do paciente e foram solicitados exames laboratoriais:

hemácias 4,2 milhoes/mm³, Hb 12,9 g/dL, Ht 38,2%, leucócitos 5.900 mil/mm³, plaquetas 154 mil/mm³, DHL 403 U/L, VHS 1ª hora 27 mm, bilirrubina total 0,6 mg/dL (indireta 0,4 mg/dL e direta 0,2 mg/dL), AST 36,0 U/L, ALT 49,0 U/L, gama glutamil transferase 102,0 U/L, fosfatase alcalina 251,0 U/L, ureia 29 mg/dL, creatinina 0,9 mg/dL, cobre sérico 47 mcg/dL (normal: 70 a 140 mcg/dL), cobre urinário 144,2 mcg/dl (normal: 2 a 80 mcg/24 h), ceruloplasmina 4,2 mg/dL (normal: 21 a 53 mg/dL). A ultrassonografia revelou sinais de hipertensão portal com veia porta principal com 17 mm (normal: até 12 mm) e veia esplênica com 10 mm (normal: até 9 mm) , fígado com dimensões normais, mas ecotextura heterogênea com aspecto micronodular sugerindo cirrose, esplenomegalia discreta com preservação da ecotextura e rins com dimensões e contornos preservados, mas com ecogenicidade cortical ligeiramente acima do normal, tendo sido questionada nefrite intersticial. A tomografia e a ressonância demonstraram lesões nos núcleos da base (Figuras 1 e 2).

 

 

O exame oftalmológico com lâmpada de fenda revelou os anéis de Kaiser-Fleischer (Figura 3) bilateralmente.

 

 

Com o resultado dos exames ficou definido o diagnóstico de doença de Wilson (degeneração hepatolenticular) e iniciado o tratamento com penicilamina, 1 g por dia dividido em quatro tomadas associado a medidas higienodietéticas (fisioterapia e alimentação pobre em cobre). No momento, o paciente encontra-se em tratamento há seis anos, com melhora do quadro geral, com regressão lenta, mas progressiva, dos sintomas neurológicos, psiquiátricos e digestivos. Exame ultrassonográfico do abdome não ressaltou piora do quadro hepatoesplênico e renal e o controle laboratorial seriado salientou incremento da cuprúria.

 

6- COMENTARIOS

Todo médico, independentemente de sua especialidade, deve estar sempre atento para essa desordem metabólica - doença de Wilson. É doença grave, de evolução fatal, mas que tem confirmação laboratorial relativamente simples e pouco onerosa. Pôde-se observar que especialistas em todo o mundo se preocupam com essa enfermidade e se empenham no desenvolvimento de novas medidas terapêuticas eficazes e com menos efeitos colaterais. Acredita-se, também, ser de muita importância a criação de centros de referência para a doença, no Brasil e fora dele, onde leigos e médicos interessados tenham acesso fácil, direto e livre.

 

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