RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Experimental

Preditores para desenvolvimento de arritmia ventricular maligna na cardiopatia chagásica: protocolo de estudo caso-controle

Predictors for development of malignant ventricular arrhythmia in chagas heart disease: case-control study protocol

Bárbara Carolina Silva Almeida¹; Priscila Isa de Resende¹; Laura Lopes Nogueira Pinto²; André Assis Lopes do Carmo³; Manoel Otávio da Costa Rocha⁴; Antônio Luiz Pinho Ribeiro⁵

1. Acadêmica do curso de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Belo Horizonte, MG - Brasil
2. Acadêmica do curso de Enfermagem da Escola de Enfermagem da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
3. Médico cardiologista e eletrofisiologista. Pós-graduando do Programa de Infectologia e Medicina Tropical da Faculdade de Medicina da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
4. Médico Infectologista. Professor Titular do Departamento de Clínica Médica e Coordenador do Centro de Pós-graduaçao da Faculdade de Medicina da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
5. Médico. Professor Titular do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina, Diretor Geral do Hospital das Clínicas da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil

Endereço para correspondência

Antônio Luiz Pinho Ribeiro
E-mail: tom@hc.ufmg.br

Instituiçao: Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais Belo Horizonte, MG - Brasil

Resumo

INTRODUÇÃO: A doença de Chagas acomete três a quatro milhoes de brasileiros. O curso clínico da doença é extremamente variável e aproximadamente um terço dos pacientes infectados desenvolve doença cardíaca potencialmente letal, incluindo arritmias ventriculares malignas e insuficiência cardíaca. Os mecanismos eletrofisiológicos mais frequentemente envolvidos na morte súbita nos chagásicos são representados pela taquicardia ventricular e fibrilação ventricular.
OBJETIVO: Descrever protocolo de estudo que busca preditores da evolução para a morte por arritmia na doença de Chagas.
METODOLOGIA: Está sendo estudada a associação de arritmias malignas com marcadores relacionados à repolarização ventricular (microalternância de onda T e intervalo Tpeak a Tend - TpTe) e aqueles relacionados ao parasitismo e à inflamação, além dos marcadores clássicos de risco na cardiopatia chagásica. Trata-se de estudo do tipo caso-controle e a amostra estimada foi de 240 pacientes chagásicos, sendo 120 casos (arritmia ventricular) e 120 controles (sem arritmia ventricular). Esses pacientes são submetidos a: entrevista médica e exame físico; eletrocardiograma, com medida do intervalo TpTe na derivação V5; ecocardiograma, holter de 24h e teste ergométrico; dosagem de TNF, sTNFR1, sTNFR2, IL-6, MCP-1 e RANTES, BDNF, NT-proBNP e de PCR para Trypanosoma cruzi.
RESULTADOS E CONCLUSÕES: O presente estudo pretende fornecer informações acerca da fisiopatologia e mecanismos patogenéticos das arritmias malignas na doença de Chagas. A identificação de marcadores não invasivos de risco para morte súbita tornará possível a identificação de subgrupos que se beneficiam do implante de CDI.

Palavras-chave: Cardiomiopatias; Doença de Chagas; Mortalidade; Morte Súbita; Desfibriladores Implantáveis.

 

INTRODUÇÃO

A doença de Chagas, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, é um grande problema médico-social no Brasil. A doença apresenta elevada morbimortalidade e consequente impacto socioeconômico. Implica internações, absenteísmos, incapacidade física e mortes precoces. Acomete três a quatro milhoes de brasileiros e oito a dez milhoes de pessoas no mundo. O curso clínico da doença é extremamente variável e não são bem estabelecidos fatores determinantes para a progressão da doença da forma indeterminada, totalmente assintomática e com prognóstico excelente,¹ para formas com pior prognóstico.

Estima-se que cerca de 20 a 40% dos indivíduos infectados irao desenvolver cardiopatia crônica,² caracterizada por miocardite crônica, fibrose miocárdica extensa, lesão do sistema de condução e ampla redução do número de neurônios cardíacos, com deterioração progressiva da função cardíaca e aparecimento de arritmias ventriculares malignas.³ Sua patogênese envolve persistência do parasita em tecido cardíaco e lesão miocárdica imunomediada. A apresentação típica da doença cardíaca inclui três síndromes básicas: insuficiência cardíaca, tromboembolismo e arritmias cardíacas.^4-6

A morte súbita, na cardiopatia avançada ou não, é um dos fenômenos característicos da doença de Chagas desde suas descrições iniciais. Os mecanismos eletrofisiológicos mais frequentemente envolvidos nesse fenômeno são a taquicardia ventricular (TV) e a fibrilação ventricular (FV). Mais de 50% da mortalidade nos pacientes com insuficiência cardíaca é atribuível à morte súbita cardíaca.^7,8

O cardiodesfibrilador implantável (CDI) é uma estratégia terapêutica bem aceita para a prevenção secundária da morte súbita por fibrilação ventricular em pacientes chagásicos. Entretanto, o implante de CDI para a prevenção primária nos pacientes com cardiopatia chagásica não é bem estabelecido. O uso indiscriminado do CDI não é custo-efetivo e é economicamente inviável.⁹ Seu implante é um procedimento invasivo, com riscos intrínsecos (choques inapropriados, pró-arritmias, complicações per e pós operatórios, problemas com os eletrodos, infecção) e que pode levar a depressão, ansiedade e piora da qualidade de vida do paciente.^10,11 Aproximadamente 1/3 dos pacientes que recebem o implante de CDI apresentará algum efeito adverso.¹² Além disso, não há forma adequada de definir qual paciente chagásico está em risco maior para o desenvolvimento de arritmias ventriculares malignas, que se beneficiaria realmente da prevenção primária.

Diversas variáveis têm sido descritas como marcadores para mortalidade na doença de Chagas. Entretanto, nesses estudos prognósticos, as populações são heterogêneas e incluem pacientes sem envolvimento cardíaco aparente e, também, pacientes em estágio variado de doença cardíaca;¹³ e quase a totalidade deles utilizou como desfecho a mortalidade geral e não a morte arrítmica.⁴ Taquicardia ventricular não sustentada ao holter ou ao teste ergométrico,^14-16 potenciais tardios ao ECG de alta resolução,¹⁶ taquicardia ventricular induzida ao estudo eletrofisiológico,¹⁷ prolongamento do intervalo QT ou aumento de sua dispersão¹⁸ e, mais recentemente, a variabilidade da amplitude da onda T¹⁹ e níveis elevados de BNP²⁰ são algumas das variáveis relacionadas ao risco aumentado de morte, com a capacidade ainda desconhecida para o desfecho de morte por arritmias ventriculares malignas.

Embora várias características clínicas, como idade, classe funcional e disfunção ventricular esquerda tenham sido avaliadas como possíveis fatores de risco para o desenvolvimento de arritmias fatais, a sensibilidade e a especificidade de qualquer teste isolado para prever arritmias fatais são limitadas.²¹

Há considerável interesse no desenvolvimento de estratégias capazes de predizer a evolução para a morte súbita por arritmias malignas na doença de Chagas; e o estabelecimento de estratificação de risco para tal evolução é necessário para viabilizar uma possível estratégia terapêutica de prevenção primária com o implante do CDI.

 

OBJETIVO

Buscar preditores da evolução para a morte por arritmia na doença de Chagas para, assim, selecionar de forma adequada os pacientes para o implante do CDI. Enfatizar-se-á o estudo de marcadores relacionados à repolarização ventricular (microalternância de onda T e intervalo Tpeak a Tend - TpTe) e aqueles relacionados ao parasitismo (PCR quantitativo) e à inflamação (TNF, sTNFR1, sTNFR2, IL-6, MCP-1 e RANTES e BDNF), além dos marcadores clássicos de risco na cardiopatia chagásica.

Marcadores relacionados à repolarização ventricular

A - Microalternância de onda T: a microalternância de onda T foi descrita em 1994 como um método simples e eficaz de predizer o risco de morte súbita na cardiopatia isquêmica.²² O teste de microalternância de onda T é um exame fácil de realizar, não invasivo, com sensibilidade e especificidade adequadas para prever arritmias fatais. O sistema HearTwave^® II é capaz de identificar microalternância de onda T que, por sua vez, associa-se fortemente ao aparecimento de taquiarritmias ventriculares fatais,^23-25 em diferentes condições clínicas. Em metanálise recente, concluiu-se que a microalternância de onda T tem poder preditor elevado tanto na cardiopatia isquêmica como em outras cardiopatias, com valor preditivo negativo de 97% e risco relativo de 3,7.²⁶ Entretanto, não existem estudos sobre o valor prognóstico da microalternância de onda T na cardiopatia chagásica.

B - Intervalo TpTe: o intervalo medido do pico da onda T ao final onda T no ECG de 12 derivações (Tpeak to Tend, TpTe) é uma medida da dispersão da repolarização transmural do ventrículo esquerdo e seu prolongamento representa um período de potencial vulnerabilidade para a ocorrência de arritmias ventriculares reentrantes.^27,28 O intervalo TpTe tem sido associado ao aumento de mortalidade nas síndromes do QT longo adquirido e congênito,²⁹ na cardiomiopatia hipertrófica com mutação na troponina I,³⁰ em pacientes submetidos à angioplastia primária por infarto agudo do miocárdio³¹ e também na população geral.³² No entanto, não há qualquer informação correlacionando o intervalo TpTe com a ocorrência espontânea de arritmias ventriculares malignas na doença de Chagas.

Marcadores relacionados ao parasitismo e à inflamação

A maioria dos estudos citados avaliou a importância de marcadores primariamente cardiológicos, sendo que outros fatores têm sido pouco estudados, em especial no tocante aos eventos arrítmicos. Assim, sabe-se que os níveis circulantes de marcadores inflamatórios estao aumentados na cardiopatia chagásica^33,34 e que podem estar relacionados ao prognóstico adverso.³⁵ Em outras cardiopatias, elevados níveis de marcadores pró-inflamatórios e de NTproBNP relacionaram-se a alta frequência de tempestades elétricas em portadores de CDI.³⁶ Sua relação com a arritmia ventricular na cardiopatia chagásica é ainda incerta.

Em modelos experimentais, infiltrado inflamatório relaciona-se ao parasitismo tecidual,^37,38 fenômeno hoje reconhecidamente importante na fisiopatologia da doença de Chagas.³⁹ Alguns autores postulam que a intensidade do parasitismo tecidual é um importante marcador prognóstico, o que serviu de base lógica para a realização de um grande estudo terapêutico aleatorizado de tratamento específico com benzonidazol na cardiopatia chagásica, o estudo BENEFIT, ainda em curso.⁴⁰ É uma hipótese atraente que focos de miocardite relacionados ao parasitismo tecidual de baixa intensidade, associados à fibrose, constituam-se em substrato eletrofisiológico para a gênese das taquiarritmias ventriculares malignas. Desse modo, o estudo das relações entre carga parasitária, marcadores de inflamação e arritmias ventriculares malignas tem importância não só para a eventual estratificação de risco, mas também para avanço no conhecimento da fisiopatologia da doença de Chagas.

 

METODOLOGIA

Tipo de desenho: observacional, caso-controle

Seleção de amostra

A população em estudo consiste de pacientes chagásicos ambulatoriais e internados, com indicação de CDI para profilaxia secundária (casos), com implante autorizado pela comissão de alta complexidade do SUS, segundo a Portaria n^o 152, de 8 de março de 2007, e pacientes chagásicos ambulatoriais, sem história prévia de arritmia ventricular sustentada (controles).⁴¹

Critérios de inclusão

maior de 18 anos de idade;

sorologia positiva para doença de Chagas;

pacientes que apresentaram taquicardia ventricular sustentada ou fibrilação ventricular, com indicação de CDI como profilaxia secundária de morte súbita conforme portaria do SUS (casos);⁴¹

pacientes portadores de cardiopatia chagásica crônica definida, sem história de arritmias ventriculares malignas, acompanhados no ambulatório de Doenças Infectoparasitárias (controles).

Critérios de exclusão

recusa a assinar o termo de consentimento;
doenças sistêmicas associadas.

Plano de coleta dos dados

O recrutamento dos pacientes está sendo feito no Laboratório de Marca-passo do Serviço de Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular do HC-UFMG, nos leitos da Cardiologia do HC-UFMG e no ambulatório de Doenças Infectoparasitárias do HC-UFMG. Ao primeiro contato com o pesquisador responsável, os indivíduos selecionados receberam todas as informações sobre os procedimentos do estudo e apenas após concordarem com a proposta assinaram termo de consentimento livre e esclarecido para participação no projeto. Após a assinatura do termo de consentimento pós-informação, os pacientes foram submetidos aos seguintes procedimentos:

entrevista médica e exame físico padronizado, com ênfase na obtenção da classificação funcional (NYHA), uso de medicações antiarrítmicas e betabloqueadores e reconhecimento de marcadores de acometimento cardíaco (dispneia, síncope, palpitações, edema, elevação do pulso venoso jugular, B3, B4);

anotação em questionário padronizado da entrevista médica citada, do exame físico e dos exames laboratoriais que o paciente possui;

eletrocardiograma basal de 12 derivações, com interpretação padronizada conforme código de Minessota e medida do intervalo TpTe na derivação V5;

realização de ecocardiograma, holter de 24h e teste ergométrico com pesquisa de microalternância da onda T (MTWA);

ecocardiograma com strain bidimensional;

coleta de sangue para dosagem de TNF, sTNFR1, sTNFR2, IL-6, MCP-1 e RANTES, BDNF, NT-proBNP e PCR quantitativo para T. cruzi⁴⁰.

Os pacientes chagásicos encaminhados para prevenção secundária de morte súbita foram alocados no grupo "caso". Os pacientes do grupo-controle foram obtidos entre os pacientes sem arritmias ventriculares malignas (sem CDI), selecionados do Ambulatório de Doenças Infectoparasitárias.

Cálculo amostral e análise estatística

O desfecho de interesse é a arritmia maligna, definida por fibrilação ventricular e taquicardia ventricular. As variáveis de interesse predefinidas (preditoras do desfecho de arritmia ventricular maligna) foram: intervalo TpTe, índice de microalternância de onda T, valores da PCR quantitativa e biomarcadores inflamatórios e NT-proBNP. As seguintes covariáveis foram consideradas na regressão logística: idade, sexo, duração do QRS, fração de ejeção do ventrículo esquerdo ao eco, taquicardia ventricular não sustentada ao holter e uso de medicação antiarrítmica e betabloqueadores.

O banco de dados foi montado em Epidata e a análise estatística feita pelo sofware SPSS versão 19.0 (Statistical Package for Social Sciences). Todos os dados foram expressos em média e desvio-padrao, mediana e intervalo interquartil e número absoluto e percentagem. Para caracterização da amostra foi utilizada estatística descritiva. Os grupos foram comparados por testes estatísticos habituais para variáveis contínuas e categóricas (teste exato de Fisher, t de Student e Kruskal-Wallis). Utilizou-se regressão logística para a avaliação da associação entre as variáveis de interesse e o desfecho, ajustada para as covariáveis predeterminadas.

O cálculo amostral foi realizado a partir da estatística Wald, com a correção de Bonferroni para comparações múltiplas. A magnitude do efeito e a variância foram extraídas de estudos similares e de dados ainda não publicados de estudos em andamento. Considerando-se erro alfa de 0,05 e beta de 0,20 (poder estatístico de 80%), obteve-se número total de 240 indivíduos, sendo 120 casos e 120 controles.

Questoes éticas

O presente estudo está de acordo com os princípios éticos correntes e já foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG (COEP 7918/12). Todos os pacientes foram convidados para participação voluntária no estudo após esclarecimento e assinatura de termo de consentimento livre esclarecido.

Contribuições científicas

Esta pesquisa pretende fornecer informações acerca da fisiopatologia e mecanismos patogenéticos das arritmias malignas na doença de Chagas, que ainda hoje é uma das causas mais importantes de morte precoce por doenças infecciosas no país.

A identificação de marcadores não invasivos de risco para morte súbita torna possível identificar subgrupos que merecem atenção médica especial, direcionando condutas que objetivam prevenir a evolução para o óbito. A melhoria dos métodos de predição de risco arrítmico na doença de Chagas tem implicações clínicas diretas e pode ser transposta a prática médica.

O estudo trabalha com originalidade ao incluir na avaliação da cardiopatia chagásica o uso de técnicas na fronteira do conhecimento em nosso meio. Outra inovação que o estudo se propoe é o fato de buscar fatores de risco para a morte súbita por arritmia maligna nos chagásicos, sendo que os fatores de risco de morte já estabelecidos na doença de Chagas referem-se a risco de mortalidade geral, e não a risco de morte arrítmica.

Ao se conseguir estabelecer fatores de risco para morte arrítmica, o implante de cardiodesfibrilador poderá ser mais bem avaliado na estratégia de prevenção primária de morte súbita. Por fim, é absolutamente original a relação entre os marcadores inflamatórios e a parasitemia com arritmias malignas, o que certamente representa uma questao com amplas implicações fisiopatológicas e terapêuticas na doença de Chagas.

 

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