RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Artigos Originais

Aspectos clínicos da hepatite C crônica: experiência do ambulatório de hepatites virais/instituto alfa de gastroenterologia/hospital das clínicas da UFMG

Clinical aspects of chronic hepatitis C: experience of the ambulatório de hepatites virais/instituto alfa de gastroenterologia/hospital das clínicas da UFMG/MG/Brazil

Francisco Carlos de Souza¹; Diego Correia de Andrade¹; Vanderlan Ferreira Campos¹; Ricardo Moreira Araújo¹; Eric Bassetti Soares¹; Érica de Oliveira Godinho¹; Osvaldo Flávio Melo Couto¹; Lúcia Porto Fonseca Castro²; Virgínia Hora Rios Leite²; Nivaldo Artung Toppa²; Luís Otávio Gangussú¹; Manoel Otávio de Almeida Paz¹; Guilherme Correia Oliveira³; João Galizzi Filho¹; Rosângela Teixeira¹

1. Ambulatório de Hepatites Virais - Instituto Alfa de Gastroenterologia - Hospital das Clínicas da UFMG
2. Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal da Faculdade de Medicina da UFMG
3. Centro de Pesquisas René Rachou - FIOCRUZ - Belo Horizonte

Endereço para correspondência

Profª. Dra. Rosângela Teixeira
Faculdade de Medicina da UFMG Departamento de Clínica Médica
Avenida Alfredo Balena, 190 - sala 4070
CEP: 30.130-100 Belo Horizonte - MG
E-mail: teixeira@medicina.ufmg.br

Data de Submissão: 26/02/04
Data de Aprovação: 15/07/04
Apoio: FAPEMIG, CNPq.

Resumo

Este estudo retrospectivo investigou os aspectos clínicos de 295 pacientes com hepatite C crônica. A idade variou entre 13 e 81 anos (mediana=49 anos) sendo 55% entre 40 a 60 anos. O fator de risco principal foi hemotransfusão, seguido pelo uso de drogas injetáveis. A maioria dos casos era assintomática. Cinqüenta por cento dos pacientes apresentavam complicações da cirrose hepática ao diagnóstico. Não houve associação entre o genótipo e a gravidade da fibrose hepática. Os fenômenos auto-imunes foram diagnosticados em 10% dos pacientes. A ALT estava aumentada em 69% dos casos. Trinta e dois por cento tinham ALT normal e 8% destes eram cirróticos. Somente 26% dos pacientes tratados com interferon mais ribavirina por 48 semanas apresentaram resposta virológica sustentada. Os resultados deste estudo alertam para a alta morbidade da hepatite C no nosso meio.

Palavras-chave: Hepatite C / Epidemiologia; Fatores de risco; Morbidade / Hepatite C / Diagnóstico; Transfusão de sangue

 

INTRODUÇÃO

As hepatites virais representam, na atualidade, um dos maiores problemas mundiais de saúde pública. Estima-se que sua prevalência global média seja próxima de 3%^1,2. São, aproximadamente, 150 a 200 milhões de portadores do vírus da hepatite C (HCV) em todo o mundo², e dois a três milhões no Brasil. São escassos na literatura os relatos a respeito dos aspectos clínicos da hepatite C crônica no Brasil e em Minas Gerais, em razão da sub-notificação dos casos e das dificuldades de diagnóstico e tratamento no nosso meio.

As formas reconhecidas de transmissão são as transfusões de sangue; plasma ou outros derivados antes de 1992, ou seja, anteriormente à introdução dos testes sorológicos da hepatite C nos hemocentros para a triagem de pré-doadores; o uso de drogas injetáveis; os acidentes de trabalho entre os profissionais de saúde e, menos importantes, a transmissão sexual e a perinatal^2,3.

É notável sua tendência a cronificação. Estima-se que 70% a 80% dos indivíduos que adquirem a infecção aguda evoluem para a forma crônica⁴. A infecção crônica tem curso assintomático em sua maioria e 20% evoluem para cirrose cerca de 20 anos após adquirem o HCV^3,4. Uma vez estabelecida a cirrose, os pacientes estão sujeitos às complicações da insuficiência hepática e da hipertensão portal, ao carcinoma hepatocelular e às conseqüências da disfunção da síntese hepática^3-6.

A despeito da queda significativa de novas infecções nos últimos anos³, os modelos matemáticos predizem que o número de casos de cirrose descompensada e de hepatocarcinoma associado ao HCV irá duplicar nos próximos vinte anos em razão do envelhecimento da população infectada, aumentando o tempo de infecção e favorecendo o aparecimento de complicações⁷.

Os fatores envolvidos na progressão da hepatite C crônica para a cirrose hepática têm sido amplamente investigados^8-13. Alguns fatores do hospedeiro são a idade por ocasião da infecção, o sexo masculino e o consumo de álcool. Há controvérsias em relação aos fatores virais, como o genótipo e a carga viral, admitindo-se maior influência destes na resposta terapêutica do que na evolução para as formas graves.

Os avanços no tratamento da hepatite C crônica têm sido notórios. Em 1998, dois ensaios clínicos comprovaram o maior benefício do tratamento combinado de interferon alfa mais ribavirina por 48 semanas em pacientes com genótipo 1, e 24 semanas em pacientes com genótipos 2 ou 3, quando comparado à monoterapia com o interferon alfa^14,15. A partir de 2001, os ensaios clínicos^16-19 demonstraram que o esquema de interferon peguilado e ribavirina é mais eficaz do que o interferon alfa e ribavirina ou o interferon peguilado isoladamente. Estes estudos forneceram as bases e as diretrizes para o estabelecimento do consenso internacional de tratamento da hepatite C, atualmente em vigor em diversos países²⁰.

Em 2002, o Ministério da Saúde²¹ estabeleceu os critérios de diagnóstico e tratamento da hepatite C crônica. Este protocolo foi implantado no HC/UFMG a partir do primeiro semestre de 2003.

Neste estudo são revistos os diversos aspectos clínicos da hepatite C crônica em pacientes atendidos no Ambulatório de Hepatites Virais do Instituto Alfa de Gastroenterologia do Hospital das Clínicas da UFMG.

 

PACIENTES E MÉTODO

Foram revisados prontuários de 295 pacientes atendidos entre 1997 a 2002. Os critérios de inclusão foram: a) pacientes adultos com diagnóstico confirmado de hepatite C crônica (anti-HCV positivo, exames de função hepática, biópsia hepática ou métodos de diagnóstico por imagem), e b) disponibilidade de dados demográficos, clínicos e laboratoriais para consulta nos prontuários médicos do Hospital das Clínicas com fins de pesquisa. O estudo foi aprovado pelo COEP/UFMG.

Investigaram-se as distribuições da freqüência das diversas variáveis demográficas, clínicas e dos possíveis fatores de risco e de agravamento da doença. Os testes do qui-quadrado e Fisher foram empregados, quando indicados. Considerou-se o nível de significância de 5%. Os dados foram analisados no programa SPSS, versão 8.0.

 

RESULTADOS

Aspectos demográficos e epidemiológicos

A faixa etária variou entre 13 e 81 anos (mediana de idade de 49 anos, DP=15), sendo 162 (55%) com idade entre 40 e 60 anos. Cento e sessenta e três (55%) eram homens e 132 (45%) mulheres. A distribuição de raça/cor foi 46,4% (n=137) brancos, 38,6% (n=114) pardos e 9,2 % (n=27) negros. Em 5,8% dos casos incluídos, não foi possível recuperar a informação. Oitenta e três por cento dos pacientes procederam de Belo Horizonte e região metropolitana. Em 47,5% determinou-se o grau de escolaridade: 14,9% completaram o curso médio/técnico; 12,9%, o curso fundamental completo/médio/técnico incompleto; 9,5%, o curso superior; 7,8%, o fundamental incompleto e 2,4 % eram analfabetos.

Em 289 pacientes foram revistos os possíveis fatores de risco para aquisição do HCV, identificados em 226 (78,2%). A transfusão de sangue e derivados representou 48,3% das formas de aquisição da infecção, seguida pelo uso de drogas endovenosas (26%). Em 63 casos (22%), os fatores de risco não foram identificados (Tabela 1). Oitenta e um pacientes (27,5%) relataram mais de um possível fator de risco para aquisição do vírus C.

 

 

A informação a respeito da duração provável da infecção foi obtida em 172 casos. Sessenta e três (36,7%) informaram 3 a 15 anos, 32 (18,7%) entre 15 e 29 anos, 58 (33,7%) entre 20 e 30 anos e 19 (11%) informaram mais de 30 anos. Em 84 casos, não foi possível recuperar esta informação. Quarenta e nove por cento relataram atividade heterossexual exclusiva.

Aspectos clínicos e laboratoriais

A triagem em hemocentros (n=57, 19,4%) e a hemorragia digestiva alta como primeira manifestação da doença crônica (n=33, 11,2%) foram as principais formas de diagnóstico (Tabela 2). Duzentos e setenta e oito pacientes (94,2%) tiveram a forma aguda assintomática.

 

 

Informações a respeito de alcoolismo (ingestão de mais de 30 gramas de álcool por dia), investigadas em 249 (84%) pacientes, identificaram 166 (67%) não-alcoolistas e 83 (33%) alcoolistas ativos ou pregressos. No período do estudo, ocorreram 11 óbitos entre os alcoolistas ativos (15,8%) e 10 óbitos entre os não-alcoolistas (6,4%). Houve associação significativa entre o número de óbitos atribuídos ao alcoolismo entre os pacientes com hepatite C crônica (p=0,03) e entre a quantidade de bebida alcoólica ingerida e número de óbitos (mais de 100 g/dia: 22% dos óbitos, menos de 100 g/dia: 6,5% dos óbitos, p=0,005).

A esquistossomose mansoni, diagnosticada por ovos viáveis de Schistosoma mansoni nas fezes ou de granulomas esquistossomóticos no fígado, investigada em 273 pacientes, foi positiva em 44 (16%).

Outras comorbidades relevantes foram o diabete melito (n=36, 12,3%) e a insuficiência renal crônica (n=24, 8,1%). Vinte por cento dos pacientes com insuficiência renal eram também diabéticos. A associação com a hepatite auto-imune foi confirmada em três pacientes (1%).

Os resultados de exames laboratoriais mais relevantes estão apresentados nas Tabelas 3 e 4. A ALT estava aumentada em 69% dos casos. Trinta e dois por cento tinham ALT normal e 8% destes eram cirróticos. Houve associação entre plaquetopenia e cirrose hepática (p=0,001). O HBsAg foi positivo em 8/233 (3,4%) dos pacientes e 51/148 (34%) eram anti-HBc IgG positivos. A pesquisa de auto-anticorpos obteve o seguinte resultado: anti-núcleo positivo 20/153 (13%) pacientes, anti-músculo liso positivo 16/85 (19%), anti-mitocondrial positivo 1/71 (1,4%) e anti-tireoglobulina positiva 10/107 (9%). O fator reumatóide foi positivo em 11/29 (38%) dos pacientes.

 

 

A endoscopia digestiva alta foi realizada em 125 pacientes. Em 53 (42%) notaram-se varizes esofágicas (n=36), varizes gástricas (n=4), varizes gástricas mais esofágicas (n=26) e gastropatia da hipertensão portal (n=13). A ultra-sonografia abdominal foi realizada em 238 pacientes (80.7%). Alterações sugestivas de hepatopatia crônica foram notadas em 168/238 (70,5%) dos pacientes por meio da ultra-sonografia abdominal, que também revelou ascite em 4 (17%) pacientes e esplenomegalia em 83 (35%).

Exames de biologia molecular

O HCV RNA foi positivo em 112/120 (93%) pacientes. O genótipo do vírus C, pesquisado em 68 pacientes, teve o seguinte resultado: 1b: 39 (57%), 1a: 10 (15%), 3: 17 (25%) e 2: 2 (3%). A carga viral foi quantificada em 74 pacientes por cinco métodos diferentes e não foi incluída na análise. Todos os exames foram realizados na rede privada de laboratórios em razão da indisponibilidade destes testes na rede pública até 2003.

Estudo histopatológico

Noventa e nove biópsias hepáticas foram revistas (histopatologista LPFC) e classificadas de acordo com o grau de inflamação e o estágio de fibrose (Tabela 5) pelo critério METAVIR²². Para a finalidade da análise, os pacientes com biópsia foram classificados como portadores de fibrose leve (F1 e F2) (n=38, 48,4%) ou grave (F3 e F4) (n=51, 51,6%). Não houve associação estatisticamente significativa entre fibrose grave e a duração da infecção maior que 20 anos, os diferentes genótipos, o alcoolismo atual ou pregresso, o diabete melito e a co-infecção esquistossomótica.

 

 

TRATAMENTO

O tratamento da hepatite C foi instituído em 108 (34,9%) pacientes. Quarenta e seis pacientes (15,6%) receberam diferentes formas de tratamento e não foram incluídos na análise. Cinqüenta e sete (52,8%) pacientes foram tratados com os seguintes esquemas terapêuticos: monoterapia com interferon convencional (n=12, 21%), interferon convencional mais ribavirina por 6 meses (n=6, 10,5%) e interferon convencional mais ribavirina por 12 meses (n=39, 68,5%).

O estudo da resposta terapêutica foi prejudicado pela indisponibilidade dos testes de biologia molecular para avaliar a resposta virológica. Vinte pacientes (51%) responderam ao final do tratamento combinado com interferon e ribavirina por 12 meses enquanto 10 (26%) apresentaram resposta virológica sustentada. Vinte pacientes (51%) apresentaram resposta bioquímica sustentada. Não foi avaliada a resposta terapêutica em relação aos diferentes genótipos em virtude do pequeno número de pacientes que fizeram este exame. O tratamento foi suspenso por efeitos colaterais atribuídos ao interferon em 19 (17,5%) e à ribavirina em 18 (16,7%) pacientes.

Vinte e três pacientes evoluíram para o óbito no período analisado, sendo cinco em lista de espera de transplante hepático. Dez pacientes foram transplantados e dois evoluíram para o óbito no pós-transplante.

 

DISCUSSÃO

Os resultados deste estudo, a despeito de suas limitações, contribuem para o maior conhecimento da importância da hepatite C como doença crônica, silenciosa e de alta morbidade no nosso meio.

A maioria dos pacientes que buscaram atenção médica era assintomática e o diagnóstico em triagem de hemocentros foi a principal forma de diagnóstico da hepatite C crônica. Cerca de 50% apresentavam complicações da cirrose hepática à admissão e em 11% a hepatite C crônica foi diagnosticada por ocasião de um episódio de hemorragia digestiva alta. A ultra-sonografia abdominal revelou hepatopatia crônica em 70% dos pacientes e 50% dos pacientes submetidos à endoscopia digestiva tinham varizes de esôfago.

Estes dados alertam para a alta freqüência de diagnóstico tardio no nosso meio, após a cirrose hepática e suas complicações já instaladas, com menores chances de resposta terapêutica aos tratamentos atualmente disponíveis e aumento da demanda de transplante hepático.

Neste estudo, 48,3% dos indivíduos relataram ter recebido hemotransfusões no passado, tendo sido este o principal fator de risco para adquirir o vírus C, seguido pelo uso de drogas endovenosas identificado em 18% dos casos. Observações clínicas posteriores deverão avaliar se há tendência de o uso de drogas injetáveis se tornar o principal fator de risco no nosso meio, conforme relatado em outros países^3,23,24. Em 63 pacientes analisados (22%) o fator de risco não foi identificado. Resultados semelhantes são descritos na literatura²⁴, sugerindo a necessidade de maiores investigações a respeito dos fatores de risco para a aquisição do vírus C.

A idade à aquisição do vírus, o sexo masculino, o estado imunológico, o HLA e a raça negra parecem ter significativo impacto na probabilidade de evolução da doença crônica^9,20,28. Neste estudo, 55% dos pacientes tinham idade entre 40 e 59 anos e a maioria relatou mais de 20 anos de infecção, o que contribuiu para tornar o grupo homogêneo. Notou-se, também, semelhança na distribuição de pacientes por sexo (55% x 45% masculinos e femininos) e baixa prevalência de pacientes negros (9,2%). Estes fatos dificultaram a análise da influência desses fatores na evolução da doença.

Há relatos de maiores índices de cura espontânea da hepatite C aguda sintomática¹⁰. Neste estudo não controlado, a hepatite C aguda foi assintomática em 92% dos pacientes, podendo sugerir pior prognóstico para pacientes com hepatite C aguda assintomática.

Os fatores virais, incluindo o genótipo do HCV, têm pouca influência na evolução da doença crônica^4,20,28. De fato, não se observou associação entre fibrose grave e os genótipos identificados no estudo.

Diversos estudos demonstram que o alcoolismo^{4,8,13,20,25-29} e a co-infecção esquistossomótica^30-34 são fatores que contribuem para o agravamento da hepatite C. Nesta investigação, 33% dos pacientes relataram alcoolismo presente ou pregresso, e 16% tinham esquistossomose associada. Contudo, não se comprovou associação entre fibrose grave e estes dois fatores, a despeito do alcoolismo e da quantidade de bebida alcoólica ingerida terem sido significativamente associados com maior mortalidade. Estas investigações deverão prosseguir com a inclusão de maior número de pacientes.

Têm-se descrito que o vírus C é o principal vírus hepatotrópico capaz de desencadear fenômenos auto-imunes e manifestações extrahepáticas^35-40. Neste estudo, cerca de 10% dos pacientes apresentaram fenômenos auto-imunes, sugerindo a possibilidade da associação ou do desencadeamento de doenças auto-imunes em portadores de hepatite C crônica.

A ausência de correlação entre valores aumentados de ALT e lesão hepática e a presença de fibrose grave em pacientes com ALT normal são fatos que vêm sendo observados com freqüência em portadores de hepatite C crônica^41-44. Portanto, a biópsia hepática constitui, neste momento, o método mais confiável para avaliar o grau e o estágio da hepatite pelo vírus C^20,45.

A genotipagem do vírus C, realizada em 68 pacientes, demonstrou que o genótipos 1 e 3 são os mais freqüentes no nosso meio, semelhante ao observado na região Sudeste do Brasil⁴⁶.

A avaliação da resposta terapêutica foi limitada nesta investigação. Não obstante, os baixos índices de resposta terapêutica sustentada em pacientes tratados com interferon mais ribavirina por 12 meses alertam para a possibilidade da menor eficácia do interferon convencional similar distribuído no Brasil, conforme recentemente descrito^47,48. Esta observação vem sendo amplamente discutida entre os pesquisadores brasileiros e os estudos multicêntricos em andamento deverão contribuir para esclarecer estas dúvidas.

Concluindo, podemos afirmar que a hepatite C constitui um desafio para pacientes, médicos e pesquisadores. Este estudo alerta para a preocupante morbidade da hepatite C no nosso meio. Investigações dos fatores preditivos de morbidade e de resposta terapêutica serão favorecidas com os testes de biologia molecular e a padronização de medicamentos na rede pública a partir de 2003. Estes estudos poderão contribuir para o maior conhecimento da hepatite C no nosso meio.

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1- Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV, McQuillan GM, Gao F, Moyer LA et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. N Engl J Med 1999;341(8):556-62.

2- World Health Organization. Global Surveillance and control of hepatitis C. J Viral Hepatitis 1999,6:35-47.

3- Alter MJ. Prevention of spread of hepatitis C. Hepatology 2002;36:S93-8.

4- Bisceglie AM. Natural History of Hepatitis C. Hepatitis Annual Update, 2003.

5- Fattovich G, Giustina G, Degos F, Tremolada F, Diodati G, Almasio P, Nevens F et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology 1997;112:463-72.

6- El Serag. Hepatocellular carcinoma and hepatitis C in the United States. Hepatology 2002;36,S74-83.

7- Davis Gl, Albright JE, Cook SE, Rosenberg D. Projecting future complications of chronic hepatitis C in the United States. Liver Transpl 2003;9:331-8.

8- Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, Zachary Goodman, McHutchison J, Albrecht J. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C J
Hepatol 2001;34:730-9.

9- Thomas DL, Astemborski J, Rai RM, Anania FA, Schaeffer M, Galai N, Anania FA et al. The natural history of hepatitis C vírus infection: host, viral and enviromental factors. JAMA 2000;284:450-6.

10- Hoofnagle JH. Course and outcome of hepatitis C. Hepatology 2002;36:S21-S9.

11- Zarski JP, Mc Hutchison J, Bronowicki JP, Sturm N, Garcia-Kennedy R, et al. Rate of natural disease progression in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2003;38:307-14.

11- Zarski JP, Mc Hutchison J, Bronowicki JP, Sturm N, Garcia-Kennedy R, Hodaj E, Prognostic factors and early predictability of sustained viral response with peginterferon alfa 2a. J Hepatol 2002;37:500-6.

12- Lauer GM, Walker BD. Medical Progress: Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345:41-52.

13- McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, et al. Interferon alpha2b alone or in combinatin with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med. 1998;339(21):1485-92.

14- Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk GS, Ideo G, et al. Randomised controlled trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks of for 24 weeks versus interferon alpha-2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group. Lancet 1998;352(9138):1426-32.

15- Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, Heathcote EJ, Lai MY, Gane E, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000;343:1666-72.

16- Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C - a randomized trial. Lancet 2001;358:958-65.

17- Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL Jr, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-82.

18- Hadziyannis SJ, Cheinquer H, Morgan T. Peginterferon alfa-2a (40Kd) in combination with ribavirin: efficacy and safety results from a phase III, randomized, double-blind, multicentre study examining effect of duration of treatment and ribavirin dose. J Hepatol 2002;36(suppl.1):3.

19- National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis C: 2002-June 10-12. Hepatology 2002;36:S3-S20.

20- Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Hepatite Viral Crônica C. Portaria SAS/MS n.863, de 04 de novembro de 2002. In: Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas - Medicamentos Excepcionais. MS, SAS. Brasília: Departamento de Sistemas e Redes Assistenciais; 2002. p.431-40.

21- Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and FODVIRG groups. Lancet 1997;349:825-32.

22- Cheney CP, Chopra S, Graham C. Hepatitis C. Infect Dis Clin North Am 2000 Sept;14(3):633-67.

23- Memon MI, Memon MA. Hepatitis C: an epidemiological review. J Viral Hepat 2002 Mar;9(2):84-100.

24- Marcellin P, Asselah T, Boyer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis C. Hepatology 2002;36:S47-S56.

25- Zarski JP, Mc Hutchison J, Bronowicki JP, Sturm N. Rate of natural disease progression in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2003;38:307-14.

26- Lee SS, Heathcote EJ, Reddy KR, Zeuzem S, Fried MW, Wright TL et al. Prognostic factors and early predictability of sustained viral response with peginterferon alfa 2a. J Hepatol 2002;37:500-6.

27- Sheef LB. Natural History of chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36:S35-S46.

28- Peters MG, Terrault NA. Alcohol use and hepatitis C. Hepatology 2002;36:S220-5.

29- Hassan MI, Kassim SK, Ali HS, Sayed el-DA, Khalifa A. Evaluation of nitric oxide levels in hepatitis C vírus infection: relationship to schistosomiasis and liver cirrhosis among Egyptian patients. Dis Markers 2002;18:137-42.

30- Blanton RE, Salam EA, Kariuki HC, Magak P, Silva LK, Muchiri EM, et al. Population-based differences in Schistosoma mansoni-and hepatitis C-induced disease. J Infect Dis 2002;185(11):1644-9.

31- Shiha G, Zalata KR. Does shistosomiasis interfere with application of the Knodell score for assessement of chronic hepatitis C? Med Sci Monit 2002;8:CR72-77.

32- Gad A, Tanaka E, Orii K, Rokuhara A, Nooman Z, Serwah AH, Shoair M, Yoshizawa K, Kiyosawa K. Relationship between hepatitis C virus infection and schistosomal liver disease: not simply an additive effect. J Gastroenterol 2001;36:753-8.

33- Kamal SM, Bianchi L, Al Tawil A, Loziel M, El Sayed Khalifa K, Peter T, Rasenack JW. Specific cellular immune response and cytokine pattersn in patients coinfected with hepatitis C virus and schistosoma mansoni. J Infect Dis 2001;184:972-82.

34- Agnello V. Extrahepatic manifestações of HCV infection. In: Arroyo V, Forns X, Garcia-Pagan JC, Rodés J. Progress in the treatment of liver diseases. p.159-161. Madri: Ars Medica; 2003. p.159-61.

35- Pyrsopoulos NT, Reddy KR. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C Curr Gastroenterol Rep 2001;3:71-8.

36- Nocente R, Cecdanti M, Bertazzoni G, Cammarota G, Silveri NG, Gasbarrini G. HCV infection and extrahepatic manifestations. Hepatogastroenterology 2003;50:1149-54.

37- Ramos-Casals M, Trejo O, García-Carrasco M, Font J. Therapeutic management of extrahepatic manifestations in patients with chronic hepatitis C vírus infection. Rheumatology 2003;42:818-28.

38- Mayo MJ. Extrahepatic manifestations of hepatitis C infection. Am J Med Sci 2003;325:135-48.

39- El-Serag HB, Hampel H, Yeh C, Rabeneck L. Extrahepatic, manifestations of hepatitis C among United States male veterans. Hepatology 2002;36:1439-45.

40- National Academy of Clinical Biochemistry. Laboratory Guidelines for screening, diagnosis and monitoring of hepatic injury. New York; 2000. p.12, section IV.

41- Russo MW, Brown RS. Should patients with chronic hepatitis C who have normal ALT levels be treated? Curr Gastroenterol Rep 2001;3:49-53.

42- Puot C, Guido M, Mangia A, Pérsico M, Prati D, Committee on HCV carriers with normal alanine aminotransferase levels of the Italian Association for the Study of the Liver. Clinical management of HCV carriers with normal aminotransferase levels. Dig Liver Dis 2003;35(5):362-9.

43- Kyrlagkitsis I, Portmann B, Smith H, O'Grady J, Cramp ME. Liver histology and progression of fibrosis in individuals with chronic hepatitis C and persistently normal ALT. Am J Gastroenterol 2003;98:1588-93.

44- Friedmann SL. Imunopathogenesis of fibrosis and relevance to therapeutic targets, Hepatitis Annual Update, 2003.

45- Clemente CM, Carrilho, FJ. Epidemiologia. In: Silva LC. Hepatites agudas e crônicas São Paulo: Sarvier; 2003. p.109-34.

46- Parisi E, Meirelles A, Martinelli Al. Avaliação prospectiva da resposta virológica à terapêutica com interferon peguilado alfa 2a e ribavirina em portadores de hepatite crônica C recidivantes e não respondedores ao tratamento com interferon alfa e ribavirina. Gastroenterol Endosc Dig 2003;22(supl.3):S12.

47- Parisi E, Meirelles A, Lacet Cl. Prospective evaluation of peginterferon alfa-2a (40KD)/ribavirin in CHC, IFN/ribavirin nonresponders/relapsers. J Hepatol 2003;38(suppl.2):161.