RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Artigo de Revisão

Sepse em pacientes oncológicos admitidos em CTI: epidemiologia, fisiopatologia e biomarcadores

Sepsis in cancer patients admitted in the ICU: epidemiology, pathophysiology, and biomarkers

Cecilia Gómez Ravetti¹; Anselmo Dornas Moura²; Antônio Lúcio Teixeira³; Ênio Roberto Pietra Pedroso⁴

1. Médica. Doutora. Centro de Terapia Intensiva do Hospital Mater Dei. Belo Horizonte, MG - Brasil
2. Médico. Centro de Terapia Intensiva do Hospital Mater Dei. Belo Horizonte, MG - Brasil
3. Médico. Professor Adjunto do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais-UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
4. Médico. Doutor. Professor Titular do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil

Endereço para correspondência

Cecília Gómez Ravetti
E-mail: ceciliag.ravetti@gmail.com

Recebido em: 10/03/2014
Aprovado em: 30/06/2014

Instituição: Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde: Infectologia e Medicina Tropical da FM da UFMG Belo Horizonte, MG - Brasil

Resumo

A sepse constitui-se em um dos principais motivos de internação em centros de terapia intensiva, com altos índices de morbimortalidade. Sua associação com as neoplasias tem se tornado de realce, devido ao aumento do uso de propedêutica e terapêutica intervencionista que propicia ruptura de barreiras que protegem o hospedeiro e reduzem as defesas corpóreas, favorecendo a invasão do hospedeiro por microrganismos. Pouco é conhecido sobre essas inter-relações. Esta revisão da base de dados MedLine interface Pubmed objetiva descrever a epidemiologia, fisiopatologia e biomarcadores em pacientes oncológicos admitidos em terapia intensiva devido a sepse grave ou choque séptico. Em pacientes sépticos sem neoplasia, a associação de diferentes biomarcadores foi objeto de estudo para diagnóstico, determinação de gravidade e desfecho. Nos pacientes oncológicos, os biomarcadores foram principalmente utilizados em subgrupos de pacientes específicos, como neutropênicos, com doença hematológica, com o intuito de determinar a infecção. São necessários mais estudos para conhecer como subgrupos de pacientes com neoplasias se comportam e poder entender e abordar com mais propriedade a sepse e o choque séptico.

Palavras-chave: Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica; Sepse; Choque Séptico; Neoplasias; Unidades de Terapia Intensiva.

 

INTRODUÇÃO

A sepse representa dos principais motivos de internação em Centro de Terapia Intensiva (CTI) e com elevado índice de morbimortalidade.¹ Associa-se ao câncer devido a vários fatores, como o uso terapêutico de medidas que alteram as barreiras de defesa corpórea contra microrganismos como químio e radioterapia e grandes cirurgias; além da longevidade da população oncológica com alto risco de infecção e características do próprio tumor.^2-4

A resposta inflamatória desencadeada por microrganismos em pacientes oncológicos ainda é pouco conhecida. Fatores preditores de mortalidade como neutropenia, estádio do tumor e uso de quimioterapia, vistos como determinantes negativos de prognóstico, deixaram de mostrar associação significativa com esse desfecho.^5-8

Esta revisão objetiva contribuir para o entendimento de como alguns biomarcadores permitem reconhecer a epidemiologia e fisiopatologia da sepse e choque séptico em pacientes oncológicos admitidos em CTI.

Foram usadas a base de dados MedLine interface Pubmed por intermédio das palavras-chave: sepse, sepse grave, choque séptico, neoplasia, câncer, CTI.

Epidemiologia da sepse em pacientes oncológicos

O câncer representa a principal causa de mortalidade mundial, com 13% das mortes em 2004,⁹ com mais de 70% desse total em países de média ou baixa renda.¹⁰ Ocorrem cerca de 750.000 casos anuais de sepse nos Estados Unidos,¹ constituindo-se nas causas de mais mortalidade em CTI.^1,11 A sepse grave requer, em mais da metade dos casos, internação em CTI; destes, mais de 55% possuem comorbidades¹ e 20% possuem alguma neoplasia.⁴

A transição demográfica observada nas últimas décadas com o envelhecimento da população e a maior disponibilidade de terapêuticas intervencionistas para o tratamento das neoplasias associou-se ao aumento da incidência de sepse entre idosos.¹ O câncer associa-se à sepse devido a múltiplos fatores, especialmente químio e radioterapia, cirurgia,² ruptura das barreiras mucosas e tegumentárias, neutropenia, disfunção humoral e celular, esplenectomia, necessidade de cateteres de longa permanência e efeitos locais do próprio tumor,¹² que predispõem a infecções mais frequentes.

Os portadores de neoplasia em qualquer sítio têm aumento de 10% na possibilidade de desenvolverem sepse, quando comparados com pacientes sem neoplasia, determinando entre 2,3 e 25% de todos os casos de sepse grave e choque séptico.⁹ As neoplasias hematológicas possuem mais chances de desenvolverem sepse (66,4:1000) do que as sólidas (7,6:1000), e com mais mortalidade.^13,14

No Brasil, alguns estudos têm conseguido descrever algumas relações clínicas da sepse, entretanto, sem análise específica de subgrupos de comorbidades.

O estudo BASES mostrou incidência de sepse de 57 por 1.000 habitantes, com maior incidência de neoplasias no grupos com infecção, quando comparado ao grupo com resposta inflamatória sistêmica sem infecção, 18,3 e 12,1%, respectivamente.¹⁵

Em 65 CTIs no Brasil, em 2006, foi detectada, em 2006, alta mortalidade de sepse aos 28 dias; 46,6% com descrição de neoplasia em 14% dos pacientes, com 8% sob tratamento imunossupressor.¹⁶

A demanda de internação em CTI por pacientes com neoplasias variou, em diferentes estudos, entre 15¹⁴ e 21,5%⁵, sendo que 85% possuíam neoplasias sólidas e 25% hematológicas; e 25% dos tumores sólidos eram metastáticos.¹⁴ O tempo de internação em CTI foi semelhante em todos os grupos estudados, porém houve permanência hospitalar maior entre aqueles com câncer. Observou-se aumento do risco de morte por sepse em 30% nos portadores de neoplasia, representando 10% de todas as mortes nesse grupo de pacientes. Entre pacientes com sepse grave, 13,5% apresentavam alguma neoplasia, com mortalidade de 37,8%. O aumento da incidência de sepse grave não se relacionou à idade, diferentemente da população sem câncer. A incidência de sepse grave foi maior em pacientes com doenças hematológicas do que com tumores sólidos, não obstante a mortalidade ser semelhante. As internações devidas à sepse grave em pacientes oncológicos, independentemente de sua origem clínica ou cirúrgica, foram mais prolongadas e de elevado custo, quando comparadas ao grupo sem câncer.¹³ A prevalência de pacientes oncológicos no grupo de doentes com choque séptico variou entre 15,3 e 16,9% na França^17,18 e 25% nos Estados Unidos.¹

A análise epidemiológica do choque séptico em 22 hospitais na França, entre 1993 e 2000, revelou que a existência de neoplasia (hematológica ou sólida) era de 15,3 e 6,2% em pacientes com e sem choque séptico, respectivamente.¹⁷ Em estudo retrospectivo, na França, foi observada melhora na sobrevida dos pacientes com choque séptico e neoplasia, quando comparados dois períodos de inclusão de pacientes, entre 1998 e 2001 e 2002 e 2005. Os fatores preditores de mortalidade de curto prazo foram: início precoce e adequado de antibioticoterapia, hiperlactacidemia, creatininemia, necessidade de ventilação mecânica invasiva, necessidade de hemodiálise e choque séptico adquirido durante a internação em CTI. O tipo e a forma evolutiva da neoplasia não se relacionaram à gravidade, mas sim ao número de órgãos afetados e ao tempo de evolução da disfunção nos primeiros dias de internação.¹⁸

Em trabalho prospectivo e multicêntrico, em 2010, no Brasil, observou-se que o principal motivo de internação de paciente oncológico foi em 57 e em 15% relacionados à necessidade de cuidados pós-operatórios e sepse, respectivamente.⁵ Em subgrupo de pacientes oncológicos com diagnóstico de sepse, sepse grave e choque séptico, também no Brasil, em 2011, foi obtida alta mortalidade no CTI, na enfermaria e aos seis meses, em 51, 65 e 72% dos pacientes, respectivamente. Dos 563 pacientes incluídos, 91% tiveram sepse grave ou choque séptico. Em análise multivariada verificaram que a atividade da doença, a presença de três a quatro critérios de SIRS e falência respiratória, renal e cardiovascular associaram-se significativamente à mortalidade.¹⁹

Apurou-se aumento progressivo da incidência de sepse entre pacientes com neoplasia, em acompanhamento durante 23 anos consecutivos, de 1979 a 2001, com incidência de 1.465 casos para cada 100.000 pacientes com câncer.² É descrito que a mortalidade em pacientes com câncer e choque séptico chega a atingir 87%.²⁰

Os marcadores prognósticos de mortalidade têm se modificado ao longo dos últimos anos.²² A mortalidade aumentou com a simultaneidade de disfunções respiratória ou hepática;²¹ sendo também determinado que a PCR apresentou perfil semelhante no paciente com e sem neutropenia.²²

Fisiopatologia da sepse

A fisiopatologia da sepse é complexa, tendo início após exposição a um microrganismo infeccioso. A interação com o hospedeiro ativa o sistema imune inato, a partir do reconhecimento de substâncias do agente etiológico, denominadas de padrões moleculares associados aos patógenos (PMRPs), que possuem estruturas moleculares não variáveis e comuns a um grupo de patógenos. As células identificam esses PMRPs por intermédio de receptores de reconhecimento padrão (RRP).²³

Os lipopolissacarídeos (LPS) das bactérias Gram-negativas são os PMRPs mais estudados. Os LPS são transferidos aos receptores CD14 e TLR-4 (Toll-like receptor) através da proteína ligadora de LPS, conhecida como LPS binding protein (LBP). Outros receptores envolvidos no reconhecimento de patógenos são o TLR-2, para os Gram-positivos, TLR-9 e TLR-3 para outros microrganismos.^24,25

Segue-se, após esse reconhecimento, a ativação de diferentes vias de sinalização, que culmina na produção de várias citocinas pró-inflamatórias, como inter-leucinas 1, 2, 6, 8, 12, fator de necrose tumoral (TNF) α e β. Caso o paciente sobreviva, procede-se à liberação de citocinas anti-inflamatórias, principalmente IL 4, 5, 10, 11 e 13, com desaceleração da resposta inflamatória, período conhecido como síndrome de resposta anti-inflamatória compensatória (CARS).²⁶

A ativação do sistema imune adaptativo inicia-se com a fagocitose de células necróticas ou bactérias pelos monócitos/macrófagos, com diferenciação de linfócitos em Th1 e produção de mais citocinas pró-inflamatórias. Percebe-se diferenciação de linfócitos ao fenótipo Th2, quando a fagocitose é de células apoptóticas, com produção de citocinas anti-inflamatórias.²⁷

Esse intrincado balanço entre SIRS e resposta anti-inflamatória compensatória ocasiona dissonância imunológica conhecida como mixed antagonism response syndrome (MARS), determinando como a sepse evolui, para resolução ou óbito.

Nos últimos 20 anos foram realizados mais de 70 estudos com o objetivo de impedir a ação desses mediadores inflamatórios para o tratamento da sepse, entretanto, sem obtenção de resposta efetiva. O único agente aprovado pela Food and Drug Administration há alguns anos foi a proteína C ativada,²⁸ utilizada até 2012 e retirada do arsenal terapêutico por falta de evidência.²⁹ O uso de hidrocortisona foi considerado benéfico no início da década passada³⁰ e posteriormente questionado.³¹

Biomarcadores na sepse

Os biomarcadores representam indicadores, medidos e avaliados, de algum processo biológico normal, patogênico ou em resposta a determinada intervenção terapêutica.³² O diagnóstico de sepse precisa de melhor caracterização para que seja possível diferenciar gravidade ou comorbidade, determinar suas manifestações clínicas e desfechos, definir terapêutica específica, já que pacientes com infecções por mesmo microrganismo desenvolvem respostas fisiopatológicas diferentes.

A sepse desencadeia a ativação do sistema imune inato, com liberação de mediadores inflamatórios e da coagulação, o que determinou a proposição de mais de 100 biomarcadores inflamatórios para seu diagnóstico.

A resposta inflamatória é, entretanto, mecanismo comum a muitas doenças, não necessariamente infecciosas, e com manifestações diversas, de acordo com várias características predeterminadas em grupos específicos de pacientes, como várias comorbidades, uso de determinados medicamentos, etc.

A produção e liberação das diferentes citocinas ocorrem em velocidade muito alta, dificultando a determinação de valores absolutos de certo marcador e levando, muitas vezes, a erros na definição de estudos que visam ao tratamento da sepse mediante, por exemplo, o antagonismo de certa proteína.³³

Nenhum biomarcador, isoladamente, é capaz de predizer desfechos, todavia, a sua associação tem se mostrado mais significativa.

Foram analisados o comportamento de 17 citocinas em 60 pacientes com sepse grave internados em CTI de quatro hospitais no Rio de Janeiro, com mortalidade de 48,3%, sendo encontrado, em pacientes com choque séptico, aumento das concentrações de nove citocinas, pró e anti-inflamatórias. As ILs 1β, 6, 8, 10; MCP-1 e G-CSF mostraram correlação positiva com o desenvolvimento de disfunção orgânica. O melhor preditor de desfecho, sob a análise multivariada, foi a MCP-1.³⁴

Observam-se valores significativamente reduzidos de GM-CSF e MIP-1β no primeiro dia de sepse, em pacientes graves, e tendência ao aumento de IL-10 em toda a sua evolução. A análise da gravidade, segundo a escala de SOFA, correlacionou-se melhor com os valores de IL-8 e da MIP-1β no segundo e terceiro dias de evolução, respectivamente. A IL-8 e MIP-1β apresentam associação significativa com a mortalidade e curva ROC para IL-8 de 0,887 (95% IC = 0,785 - 1,015, p = 0,007).³⁵

Detectou-se associação entre níveis elevados de IL-6, IL-8 e IL-10 com a mortalidade³⁶ na sepse grave e choque séptico admitidos consecutivamente em CTI, com exclusão daqueles sob efeito de terapêuticas imunossupressoras.

Biomarcadores na sepse em pacientes oncológicos

Registra-se, nos últimos anos, melhor prognóstico da sepse grave e choque séptico, entretanto, na maioria dos estudos são excluídos pacientes com neoplasia, devido ao uso prévio de drogas modificadoras da resposta inflamatória, como corticosteroides e quimioterápicos. A mortalidade reduz significativamente quando a antibioticoterapia,³⁷ o tratamento guiado por metas³⁸ e o controle glicêmico³⁹ são iniciados nas primeiras seis horas de tratamento do choque,⁴⁰ sem distinção entre subgrupos, como os oncológicos.

A resposta inflamatória nos pacientes com câncer não é totalmente conhecida, com vários estudos abordando subgrupos de pacientes como aqueles com doença hematológica, com ou sem neutropenia; ou tumores sólidos; sem obtenção de dados concretos sobre a liberação de mediadores inflamatórios. A homogeneização desses estudos em relação ao tempo de coleta das amostras sanguíneas para a avaliação dos biomarcadores e a certeza diagnóstica em relação à infecção fazem com que os grupos sejam muito diversos, como ocorre em pacientes sem neoplasia.⁸

É preciso determinar padrões específicos dessa resposta em grupos selecionados de pacientes para guiar a terapêutica e determinar prognóstico e mortalidade.⁴¹ Foram especialmente usados: lactato, PCT, PCR e citocinas como IL^1,6,10 e o FNTα ⁴². A associação de vários biomarcadores permite melhor predição.^42-44

A neutropenia não revela, em muitos estudos, associação com a mortalidade.^5-8 A PCR como biomarcador em pacientes com câncer, com ou sem neutropenia, admitidos em CTI, possui valor mais significativo em pacientes com neutropenia e sepse e com cinética semelhante nesses dois grupos.²²

A expressão de CD11b/CD18 em monócitos possui alta especificidade e sensibilidade para definir infecção em pacientes com câncer, diferenciando os pacientes com doença avançada, sob tratamento, e com febre relacionada ao câncer.⁴⁵

O valor de IL-10 e de 12 também possui boa predição de infecção quando comparado a pacientes com câncer sem evidência de infecção, sendo a IL-10 à admissão menos sensível que a PCT.⁴⁶ A PCT é marcador de infecção, induzida por exo ou endotoxinas e citocinas inflamatórias (TNF, IL-2, IL-6).⁴⁷ Encontra-se elevada nas neoplasias sólidas com bacteriemia e neutropenia induzida por quimioterapia, quando comparados a infecções clínicas e febre de origem indeterminada.⁴⁸ É útil na determinação do prognóstico em neutropênicos febris, sem superioridade em relação à IL-6 e PCR.⁴⁹

A TREM-1 solúvel aumenta após estímulo de LPS, bactérias e fungos.⁵⁰ Em pacientes neutropênicos febris, portadores de neoplasias sólidas ou hematológicas, sob quimioterapia, os valores elevados de sTREM-1 associam-se ao desenvolvimento de complicações e necessidade de internações, assim como com a mortalidade. Nota-se em pacientes com neutropenia a mesma elevação de sTREM-1, independentemente da leucopenia ocasionada pelo tratamento, e com resultados semelhantes em relação à PCT.⁵¹

Em 22 portadores de diferentes tipos de câncer, a análise de IL-6, IL-8, receptor solúvel de IL-2, TNF-α, IL-1β e PCR, em quatro diferentes momentos do desenvolvimento de neutropenia, antes da administração de quimioterapia, no período afebril pós-quimioterapia, diante de neutropenia febril, e no período de recuperação revelou que apenas a IL-8 elevou-se de forma estável, entretanto, não conseguiu discriminar os vários grupos de risco.⁵²

A resposta inflamatória em porcos em choque séptico, com e sem imunossupressão induzida após administração de corticosteroides, ciclofosfamida e micofenolato, após a realização de ligação e puntura cecal (ceca lligation and puncture), comparados ao grupo-controle, é semelhante em função das variáveis hemodinâmicas, clínicas e laboratoriais. Somente as IL-6 e IL-10 mostraram valores significativamente mais elevados no grupo imunossuprimido 24 horas após início do evento hemodinâmico.^53,54

O subgrupo de pacientes oncológicos não se beneficiou ainda de alguns avanços na abordagem dos pacientes sépticos. A sobrevida dos pacientes com câncer internados em CTI aumentou nos últimos anos,^6,53 entretanto, é controverso o entendimento sobre o benefício da terapia intensiva a eles aplicada. A progressão da neoplasia e a resposta à químio ou radioterapia não parece se associar ao aumento da sobrevida a curto prazo.⁵⁴

 

CONCLUSÃO

Este trabalho busca descrever as várias correlações atualmente reconhecidas como de significado para entender como pacientes oncológicos respondem à sepse, com o intuito de discutir como poderá haver benefício terapêutico em sua abordagem.

Muitos estudos já foram realizados tentando entender a sepse e seus diferentes estágios de gravidade, sejam epidemiológicos, fisiopatológicos e terapêuticos. A diversidade dos pacientes incluídos em mesmo estudo provavelmente constitui-se em fator de dificuldade em entender as suas correlações, seja em função da resposta a diferentes insultos, que variam amplamente de acordo com as características de cada indivíduo. O conhecimento ainda é insuficiente para que tenham, na prática, benefício em relação ao uso de medidas que permitam melhorar seu prognóstico a curto prazo e obtenção de melhor qualidade de vida.

 

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