RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Artigo Original

Segurança da vacina quadrivalente contra o papilomavírus humano: uma revisão sistemática

Quadrivalent vaccine against human papillomavirus safety: a systematic review

Joao Henrique Coelho Quintao¹; Bruna Lana Ziviani¹; Carina Lopes Soares dos Santos¹; Mariella Azevedo Maciel¹; Cristina Botelho Barra²

1. Acadêmico(a) do curso de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
2. Médica Pediatra. Mestre em Ciências da Saúde. Professora Assistente do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil

Instituição: Faculdade de Medicina da UFMG Belo Horizonte, MG - Brasil

Resumo

A vacina recombinante quadrivalente contra o HPV (Gardasil^®, Merck), qHPV, protege contra verrugas e neoplasia genitais. No Brasil, foi incorporada ao Programa Nacional de Imunizações a partir de 2014. Desde entao, veículos de mídia brasileiros relataram a ocorrência de reações adversas graves atribuídas à vacina, como reações autoimunes e acometimentos neurológicos. Tais relatos têm como consequência o surgimento de uma postura de desconfiança por parte tanto da comunidade leiga quanto da comunidade médica em relação à sua segurança, levando à diminuição da adesão à segunda fase do programa de vacinação. A presente revisão sistemática busca o embasamento científico em relação à segurança da qHPV, como forma de avaliar a pertinência da desconfiança criada em relação à vacina.

Palavras-chave: Vacinas contra Papillomavirus/efeitos adversos; Infecções por Papillomavirus/prevenção & controle.

INTRODUÇÃO

O papilomavírus humano (HPV) é um vírus-DNA associado à doença sexualmente transmissível mais prevalente no mundo. Já foram identificados cerca de 130 subtipos virais, dos quais 40 infectam o trato anogenital humano, sendo subdivididos entre associados ao aparecimento de verrugas e câncer anogenitais.¹

Há forte correlação entre câncer cervical invasivo e a infecção pelo HPV pelos subtipos 16 e 18. A patogenia do vírus envolve a integração do genoma viral ao DNA das células infectadas, resultando em desregulação dos genes supressores tumorais e modificações funcionais que permitem a indução da carcinogênese cervical.^2-4

No Brasil, o câncer de colo uterino é atualmente a terceira causa de morte por neoplasia em mulheres, sendo superado apenas pela doença de mamas e pulmoes. Além disso, nos últimos 10 anos houve aumento de quase 30% no número de mortes atribuídas ao câncer cervical.⁵

A comercialização da vacina recombinante quadrivalente contra o HPV (Gardasil^®, Merck), a qHPV, foi autorizada pela Food and Drug Administration (FDA) em 2006, produzida a partir das proteínas L1 do capsídeo de subtipos virais 6, 11, 16 e 18. A vacina, que protege contra verrugas e neoplasia genitais, já teve sua distribuição realizada em 121 países e mais de 74 milhoes de doses foram já aplicados.⁶ Além da vacina quadrivalente, também está disponível no mercado a vacina recombinante bivalente (Cervarix^®, Glaxo Smith Kline), protegendo apenas contra os subtipos virais 16 e 18, relacionados exclusivamente ao câncer anogenital.

Em março de 2014, a qHPV foi incorporada ao Programa Nacional de Imunizações (PNI) brasileiro para meninas entre 11 e 13 anos. Foi adotado o esquema vacinal que consiste na aplicação de três doses da vacina: zero, seis e 60 meses. Esse esquema vacinal estendido, comparado com o esquema clássico de três doses aplicadas em zero, dois e seis meses, garante resposta imunológica mais robusta decorrente do maior intervalo entre a segunda e a terceira dose e, paralelamente, possibilita a redução da carga de trabalho das equipes de saúde, aumentando, portanto, as chances de alta cobertura vacinal sem impactar na cobertura das demais vacinas.⁷

Na primeira fase da vacinação, o programa atingiu cobertura bastante expressiva, com média de 4,7 milhoes de meninas, correspondendo a 96% do público-alvo. Contudo, veículos de mídia brasileiros relataram a ocorrência de reações adversas graves atribuídas à qHPV, como reações autoimunes e acometimentos neurológicos. Tais relatos têm como consequência o surgimento de uma postura de desconfiança por parte tanto da comunidade leiga quanto da comunidade médica em relação à segurança da qHPV, levando à diminuição da adesão à vacina, exemplificada por desaceleração no ritmo de vacinação na segunda fase da campanha iniciada em setembro de 2014, a qual mostrou cobertura de apenas 45% do público-alvo.⁸

A presente revisão busca o embasamento científico a respeito da segurança da qHPV como forma de avaliar a pertinência da desconfiança criada em relação à vacina.

METODOLOGIA

O atual estudo visa à avaliação sistemática da literatura médica sobre a segurança da vacina quadrivalente contra o HPV (qHPV). A estratégia de busca baseou-se na pesquisa de artigos com base nos termos "Papillomavirus Vaccines/adverse effects" AND "Papillomavirus Infections/prevention and control" pelo sistema de termos MeSH, na base de dados da PubMed. Tal estratégia foi escolhida por ter gerado maior número de artigos relevantes e condizentes com os objetivos da pesquisa. A revisão foi realizada tendo como base estudos clínicos duplo-cegos randomizados controlados por placebo realizados na era pré-vacinal, estudos retrospectivos de coorte realizados em populações que já introduziram a vacinação em massa e estudos de caso-controle.

Nos ensaios clínicos, as reações adversas graves foram definidas como aquelas que causaram morte, doença com risco de morte, hospitalização, prolongamento de hospitalização ou incapacidade permanente.⁹ Na análise da prevalência de reações adversas graves, o enfoque, na revisão, foi dado aos tipos de reações adversas graves mais comumente veiculadas na mídia, como infecções, distúrbios musculoesqueléticos, alterações neurológicas, vasculares, respiratórias e autoimunes.

A opção pela análise dos estudos retrospectivos de coorte baseou-se na constatação de que alguns eventos adversos graves atribuídos à qHPV têm baixa prevalência na população em geral^10,11, sendo, portanto, necessária a inclusão de amostras populacionais grandes a fim de se analisar a prevalência de efeitos adversos raros, como distúrbios autoimunes e neurológicos.

RESULTADOS

A estratégia de busca gerou 229 artigos, dos quais 27 foram selecionados, a partir do título e do resumo, para estudo. Após a leitura na íntegra dos trabalhos pré-analisados, foram finalmente selecionados 10 artigos. O fluxograma de seleção e os critérios de exclusão de artigos estao detalhados na Figura 1.

Figura 1 - Fluxograma de seleção de artigos na literatura médica sobre a segurança da vacina quadrivalente contra o HPV (qHPV).

Ensaios clínicos

Os estudos em questao avaliaram a segurança da vacina por meio do acompanhamento de notificações de reações adversas por 15 dias (FUTURE I e FUTURE II) e 14 dias¹² após a administração de qHPV e de placebo. O estudo FUTURE I¹³, realizado entre janeiro de 2002 e junho de 2006, avaliou a segurança da vacina em 5455 mulheres entre 16 e 24 anos. O estudo FUTURE II¹⁴, foi realizado entre junho de 2002 e junho de 2006 e envolveu 12.050 mulheres entre 15 e 26 anos. Já o estudo de Villa et al.¹², publicado em 2005, estudou o perfil de segurança da qHPV em 1.158 mulheres entre 16 e 23 anos. Os resultados desses estudos estao resumidos nas Tabelas 1 e 2.

Estudos de coorte

Os estudos de coorte analisados abordam especificamente a prevalência de reações adversas autoimunes, neurológicas e tromboembólicas atribuídas à qHPV, por meio da análise de registros médicos. Foram registradas as ocorrências de diagnósticos desses tipos de distúrbios dentro do período de risco estabelecido de 180 dias após a administração de cada dose da vacina.

Estudo envolveu cerca de um milhao de meninas suecas e dinamarquesas entre 10 e 17 anos (300 mil receberam cerca de 700 mil doses), entre outubro de 2006 e dezembro de 2010. Os resultados mostraram que não houve diferença significativa na ocorrência de 53 doenças autoimunes, neurológicas e tromboembólicas entre o grupo vacinado e o não vacinado, à exceção da síndrome de Behçet, que apresentou risco relativo (RR), RR=3,37 [IC 95% (1,05;10,8)]; a doença de Raynaud, com RR=1,67 [IC 95% (1,14;2,44)]; e o diabetes mellitus tipo 1, com RR=1,29 [IC 95% (1,03;1,62)]¹⁵. Entretanto, não foram preenchidos critérios posteriormente estabelecidos a fim de avaliar a força estatística desses dados (ocorrência de 20 ou mais casos da doença, RR>3 e RR significativamente elevado nos dois países analisados separadamente).

Outro estudo, envolvendo cerca de 190 mil mulheres norte-americanas que receberam pelo menos uma dose da qHPV entre agosto de 2006 e fevereiro de 2008, mostrou que não houve risco relativo significativamente aumentado para a ocorrência de 12 doenças autoimunes entre as mulheres vacinadas e não vacinadas, exceto tireoidite de Hashimoto, com RR=1,29 [IC 95% (1,08;1,56)] e esclerose múltipla RR=1,37 [IC 95% (0,74;3,20)]. Porém, a análise aprofundada de cada um dos casos confirmados dessas duas doenças mostrou que as mulheres já apresentavam sintomas da doença antes da aplicação da vacina na maioria das vezes, o que diminui a possibilidade de o distúrbio ter se desenvolvido em razao da vacinação¹⁶.

Estudo caso-controle

Estudo realizado na França¹⁷ comparou o índice de vacinação pela qHPV entre meninas de 14 a 26 anos diagnosticadas com seis tipos de doenças autoimunes - púrpura trombocitopênica idiopática, doenças do tecido conjuntivo, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, diabetes mellitus tipo 1 e doenças tireoidianas autoimunes - e controles individualmente selecionados para cada menina doente levando em consideração idade, local de origem e hábitos de vida. A seleção de casos baseou-se em meninas cujos primeiros sintomas tiveram início entre dezembro de 2006 (data em que a qHPV começou a ser comercializada na França) e abril de 2011, tendo sido selecionados, em média, quatro controles para cada caso.

No total, 211 casos confirmados de doença autoimune foram combinados com 875 controles. Comparando o índice de vacinação entre os dois grupos, a razao de chances medida pela Odds ratio (OR) foi de OD=0,9 [IC 95% (0,5;1,5)]. Analisando cada doença individualmente: OR=1,0 [IC 95% (0,4;2,6)] para púrpura trombocitopênica idiopática; OR=0,3 [IC 95% (0,1;0,9)] para esclerose múltipla; OR=0,8 [IC 95% (0,3;2,4)] para doenças do tecido conjuntivo; e OR=1,2 [IC 95% (0,4;3,6)] para diabetes mellitus tipo 1. Nenhum caso de exposição à qHPV foi encontrado em portadores de síndrome de Guillain-Barré e de doenças tireoidianas autoimunes.

DISCUSSÃO

A análise dos estudos realizados revela um perfil de segurança adequado da qHPV para a vacinação em massa, uma vez que não foram identificadas evidências científicas de risco significativamente elevado para a ocorrência de efeitos adversos graves na população vacinada em comparação com a não vacinada.

Os dois maiores ensaios clínicos realizados (FUTURE I e FUTURE II) mostram que não houve risco relativo significativamente elevado entre o grupo vacinado e o não vacinado (RR=1,07 e RR=0,83, respectivamente), sendo o intervalo de confiança bastante estreito [IC 95% (0,71;1,60)] e [IC 95% (0,56;1,24)], respectivamente, conferindo confiabilidade aos dados.

Os estudos de coorte abordam amostras grandes de estudos com mulheres, permitindo a análise de reações adversas graves pouco prevalentes na população; e os resultados demonstram que a vacina é segura também em relação a efeitos adversos graves raros. Apesar disso, possuem a limitação de levar em consideração apenas doenças diagnosticadas durante o período de risco definido, o que leva à possibilidade de vieses: chance de doenças diagnosticadas durante o período de risco terem começado a se manifestar antes da aplicação da vacina, levando à falsa interpretação de que a vacina possui participação na gênese da doença; e a possibilidade de doenças que começaram a se manifestar durante o período de risco terem sido diagnosticadas posteriormente, o que, por outro lado, subestima a influência da vacina no desenvolvimento da doença.

O estudo caso-controle mostrou que não há evidência significativa que possa indicar mais exposição à qHPV, ao comparar portadoras de seis doenças autoimunes e controles hígidos. Nesse caso, deve-se considerar a restrição em relação a doenças autoimunes, não se podendo fazer a generalização para reações adversas graves de outra natureza bem como para outras doenças autoimunes além das seis analisadas.

CONCLUSÃO

Estudos prévios mostram que a atual política brasileira de vacinação possui respaldo da literatura científica no que diz respeito à segurança da vacina qHPV. Apesar disso, por se tratar de uma vacina relativamente nova no mercado, estudos nacionais subsequentes são necessários para determinar a real incidência de efeitos adversos.

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