RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Artigos de Revisão

Efeitos da talassemia alfa nas manifestações clínicas e hematológicas da anemia falciforme: uma revisão sistemática

Alpha thalassemia effects on clinical and hematological manifestations of sickle cell disease: A systematic review

André Rolim Belisário¹; Marcos Borato Viana²

1. Biólogo da Fundaçao Hemominas, Belo Horizonte, MG - Brasil
2. Professor Titular do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Belo Horizonte, MG - Brasil

Endereço para correspondência

Marcos Borato Viana
Faculdade de Medicina - Departamento de Pediatria Universidade Federal de Minas Gerais
Av. Alfredo Balena, 190/267
CEP: 30130-100, Belo Horizonte, MG - Brasil
Email: vianamb@gmail.com

Recebido em: 09/06/2010
Aprovado em: 01/12/2010

Instituiçao: Faculdade de Medicina da UFMG

Resumo

A anemia falciforme, doença hereditária causada por uma mutação no gene da globina beta, produz uma diversidade de expressões fenotípicas nos indivíduos acometidos. O quadro clínico é bastante heterogêneo e varia muito entre indivíduos. O nível de Hb F, o genótipo de talassemia alfa, o haplótipo do agrupamento de genes da globina beta, a idade, o gênero e fatores ambientais são modificadores importantes do quadro clínico da doença. Esta revisão concentra-se nos efeitos da talassemia alfa nas manifestações clínicas e laboratoriais da anemia falciforme. A coexistência da talassemia alfa modifica características laboratoriais da anemia falciforme, bem como a frequência de manifestações clínicas e, até mesmo, a sobrevida dos indivíduos. Entretanto, sua simples presença ou ausência não permite prever, isoladamente, o quadro clínico dos pacientes. Daí surge a necessidade de estudar outros fatores moduladores que possam ser utilizados em conjunto para definir subfenótipos da doença e, assim, serem utilizados como ferramenta clínica no acompanhamento dos pacientes.

Palavras-chave: Anemia Falciforme; Talassemia Alfa; Prognóstico.

 

INTRODUÇÃO

A anemia falciforme é uma doença autossômica recessiva caracterizada pelo estado homozigoto da hemoglobina S (Hb S; 6(A1) Glu>Val), variante resultante de uma mutação de ponto no gene beta da globina (HBB:c.20A>T).¹ A fisiopatologia da anemia falciforme produz uma diversidade de expressões fenotípicas nos indivíduos acometidos, que engloba, de modo geral, hemólise crônica e fenômenos vaso-oclusivos.²

Além do amplo espectro de manifestações clínicas, diferenças marcantes no nível de gravidade entre os indivíduos afetados caracterizam a anemia falciforme. Dessa forma, fatores ambientais e genéticos têm sido usados para explicar essa diversidade fenotípica.³ O nível de hemoglobina F (Hb F), o genótipo de talassemia alfa (α-Tal), o haplótipo do agrupamento de genes da globina beta, a idade, o gênero e fatores ambientais são modificadores importantes do quadro clínico da doença.⁴

Desde a primeira demonstração de que a coexistência de α-Tal pode modificar as características clínicas e laboratoriais da anemia falciforme,^5,6 esse campo virou alvo de várias pesquisas envolvendo indivíduos de várias origens e nacionalidades. Entretanto, devido à variabilidade amostral e à inadequação metodológica em alguns estudos, há controvérsias sobre o real efeito da α-Tal na fisiopatologia da anemia falciforme.

Esta revisão de literatura tem o objetivo de atualizar os conhecimentos existentes sobre o efeito da α-Tal em características clínicas e laboratoriais da anemia falciforme.

 

METODOLOGIA

Foi feita busca de artigos científicos indexados no PubMed com os descritores "Sickle Cell Anemia" AND "Alpha Thalassemia" e na Bireme com os descritores "Anemia Falciforme" e "Talassemia Alfa", ambas sem restrição de data de publicação e idiomas. A partir dessa busca, os artigos foram selecionados de acordo com a relevância para o tema proposto. Também foram incluídos artigos listados nas referências bibliográficas dos artigos encontrados pela estratégia descrita.

 

TALASSEMIA ALFA

O agrupamento de genes da globina alfa está localizado no braço curto do cromossomo 16. Nos seres humanos, os genes alfa são duplicados e, dessa forma, um indivíduo normal possui quatro genes alfa ativos, dois em cada cromossomo 16 (αα/αα).⁷ Os éxons dos genes α1 e α2 são homólogos e codificam proteínas idênticas. Apesar dessa homologia, o gene α2 apresenta expressão duas a três vezes maior que o gene α1 na produção total de globina alfa.⁸ Os genes da globina alfa são compostos de três éxons (I, II e III) e dois íntrons (IVS-1 e IVS-2).⁷

A α-Tal constitui um grupo de doenças hereditárias de distribuição mundial, causadas pela deficiência da síntese de cadeias alfa da hemoglobina.⁹

As formas de α-Tal são resultantes da deficiência de um, dois, três ou dos quatro genes alfa. Os indivíduos com α-Tal são classificados segundo o número de genes afetados: portador silencioso, no qual um gene alfa é afetado; traço alfa-talassêmico, no qual dois genes alfa são afetados; doença da hemoglobina H, na qual três genes alfa são afetados; e síndrome da hidropisia fetal por hemoglobina Bart, em que todos os quatro genes alfa são afetados.¹⁰ A deleção de um gene alfa por cromossomo é classificada como α⁺-Talassemia ou α-Tal-2 e a deleção de ambos os genes por cromossomo é classificada como α⁰talassemia ou α-Tal-1.

O portador silencioso (-α/αα) é o tipo mais comum entre as α-Tal, com forma de talassemia praticamente assintomática e com alterações laboratoriais mínimas ou ausentes, o que dificulta o seu diagnóstico por técnicas laboratoriais convencionais. O portador desse tipo de talassemia apresenta o volume corpuscular médio discretamente diminuído (VCM<80); a morfologia eritrocitária é quase sempre normal, ocorrendo microcitose em algumas células.^9,10

O traço talassêmico α+ homozigoto e o traço talassêmico α⁰ heterozigoto, que correspondem à perda de dois genes alfa (-α/-α e --/αα, respectivamente), caracterizam-se por apresentar anemia geralmente leve (11,0 a 13,0 g/dL, nos adultos), hemácias hipocrômicas e microcíticas (VCM entre 75 e 80 fl), anisopoiquilocitose discreta e presença de hemoglobina de Bart (tetrâmero de cadeias gama) ao nascimento entre 5 e 10%. A hemoglobina H (Hb H - tetrâmero de cadeias beta), formada em quantidades crescentes a partir do momento em que ocorre a troca (switch) da produção de cadeias gama por cadeias beta, é rapidamente proteolisada pela própria hemácia, o que dificulta a sua detecção.⁹ Os pacientes, apesar de serem aparentemente normais sob o ponto de vista clínico, reclamam de fraqueza, cansaço, dores nas pernas e palidez.¹⁰

A doença da Hb H é causada pela deleção de três genes alfa (--/-α). Os portadores dessa forma apresentam 25 a 50% de hemoglobina de Bart ao nascimento e 5 a 30% de hemoglobina H na vida adulta. Os quadros clínico e laboratorial expressam-se de forma mais grave, caracterizado por anemia (Hb entre 8,0 e 11,0 g/dL), microcitose (VCM entre 55 e 65 fL), hipocromia e poiquilocitose, presença de hemácias policromatófilas e de hemácias em alvo, icterícia, esplenomegalia e Hb H, atingindo concentrações de até 20%.^9-11

A hidropisia fetal é a forma mais grave de talassemia, pois se trata de uma forma letal. As crianças recém-nascidas afetadas pela deleção dos quatro genes alfa (--/--) apresentam anemia grave, com hemoglobina inferior a 7 g/dL, hipocromia, microcitose e anisopoiquilocitose, além da concentração de hemoglobina de Bart entre 80 e 100% e de Hb H entre 10 e 20%.^9,10

A α-Tal é uma das hemoglobinopatias de diagnóstico mais difícil, por falhas na interpretação dos resultados. Por isso, é importante a utilização de técnicas seletivas e de confirmação, aplicadas juntamente com a análise clínica e de dados hematológicos.

Para o diagnóstico dessa anemia hereditária, são essenciais a análise dos índices eritrocitários, a hematoscopia, incluindo a análise da morfologia eritrocitária, a pesquisa de corpos de inclusão de Hb H e a eletroforese de Hb em pH alcalino. Em segundo plano, a dosagem de Hb A2, a contagem de reticulócitos e a avaliação do suprimento de ferro auxiliam no diagnóstico de anemias de etiologia incerta.¹²

No período neonatal, a hemoglobina de Bart pode ser detectada na eletroforese de hemoglobina em acetato de celulose em pH alcalino e confirmada em tampao fosfato, pH 6,5 a 7,0. No entanto, concentrações reduzidas dessa hemoglobina, como ocorre no portador silencioso (inferior a 1%), dificultam sua detecção. No adulto, a Hb H deve ser investigada no sangue periférico, por meio da pesquisa de corpúsculos de inclusão, após a coloração do sangue com o azul brilhante de cresil para visualização dos corpos intraeritrocitários formados pela precipitação dos tetrâmeros de cadeia beta. Também pela pesquisa de corpos de Heinz, a partir da coloração do sangue com violeta de metila para visualização de corpos birrefringentes, constituídos de hemoglobinas instáveis no interior do eritrócito. A visualização de bandas de Hb H, sugerindo α-Tal, pode ser feita a partir do traçado eletroforético em pH alcalino. Entretanto, o hemolisado deve ser preparado em tampao fisiológico sem a presença de solventes orgânicos. Também é importante que o profissional do laboratório seja informado pelo solicitante sobre a intenção de investigação de α-Tal. A confirmação deve ser feita utilizando-se outras metodologias.^13,14

O diagnóstico molecular é a única forma de confirmar o genótipo e diferenciar os tipos de deleção que a causam. Esse método é indicado para o período pré-natal, estudos populacionais e para o diagnóstico diferencial entre heterozigotos e homozigotos. Nos heterozigotos as outras técnicas, que não as moleculares, são inadequadas porque as manifestações laboratoriais são muito discretas para serem detectadas.¹⁴

A causa mais comum de α-Tal são deleções no cromossomo 16p13.3, envolvendo o agrupamento de genes da alfa globina; porcentagem mínima é causada por mutações de ponto.

As sete deleções mais comuns que causam a α-Tal são: -α^3.7 e -α^4.2, que atingem apenas um gene da globina alfa, e as deleções, que atingem os dois genes da globina alfa em cis, como os alelos --^SEA, --^FIL e --^THAI, comuns no sudeste da Asia, e os alelos --^MED e -(α)^20.5, que ocorrem com mais frequência no Mediterrâneo.¹⁵

Essas mutações provavelmente tiveram origem por crossing over desigual entre os genes α1 e α2.⁷ A deleção -α^3.7 é originada por um crossing-over desigual entre regioes homólogas do cromossomo 16, deletando 3.7 kilobases de DNA. Do processo resulta um simples gene α2 ou, mais comumente, um gene α2/α1 híbrido em uma das fitas do cromossomo meiótico, que sofre o crossing-over, e três genes α na fita complementar. O alelo com genes triplicados tende a se perder nas divisões celulares subsequentes.¹⁶ A deleção -α^3.7 é heterogênea e possui três subtipos diferentes (I, II ou III), dependendo da localização exata do ponto de quebra (breakpoint) da mutação no gene. O tipo I é mais prevalente nos africanos e americanos, enquanto o tipo III praticamente só ocorre em asiáticos.¹⁷

No Brasil, a prevalência de α-Tal relaciona-se diretamente com as diferentes etnias que formaram e compoem a população de determinada regiao. O tipo de deleção 3.7 predomina de forma quase exclusiva em todas as regioes brasileiras já estudadas.⁹

Estima-se que na população brasileira a prevalência do portador silencioso seja de 10 a 20%; a de traço alfa-talassêmico situa-se entre 1 e 3%. Entretanto, se se considerarem os indivíduos afro-descendentes, essa frequência pode alcançar 20 a 25%.9 Em estudo realizado com 47 doadores negros do estado de São Paulo, estimou-se a prevalência de 21,3% de portadores silenciosos (αα/-α^3.7) e 2,1% de portadores do traço α-talassêmico.¹⁸

Entre todos os defeitos genéticos das hemoglobinas, a α-Tal é a mais prevalente em quase todos os continentes. A frequência de α⁺-talassemia é elevada em populações da Asia e da Oceania (China, Tailândia, Indonésia, entre outros países) e da regiao do mediterrâneo (principalmente Itália e Grécia), podendo chegar a 80%. Em países do Oriente Médio (Arábia Súdita, Ira e Turquia) essa frequência pode atingir 60%. No continente africano e em alguns países da América (Canadá, Estados Unidos, México, Caribe, Jamaica, Venezuela, Argentina), a frequência de α⁺-talassemia pode chegar a 40%. Quanto à α0-talassemia, sua ocorrência significativa limita-se às regioes do Mediterrâneo e do sudeste asiático.¹⁴

 

ANEMIA FALCIFORME

A distribuição mundial do alelo β^S, causador da anemia falciforme, é bastante ampla. Ele pode ser encontrado em toda a Africa Subsaariana, em algumas populações do Mediterrâneo, populações de oásis no Oriente Médio e em determinadas regioes do subcontinente indiano.¹⁹ O alelo β^S nunca foi encontrado em populações ameríndias, embora mais de 3.000 indivíduos tenham sido testados. A presença desse alelo no continente americano é o resultado do fluxo gênico originário da Africa durante 400 anos de tráfico de escravos.²⁰ Com isso, a frequência do alelo β^S é proporcional à intensidade relativa do fluxo migratório africano e ao grau de miscigenação das populações africanas com outras populações. Essa distribuição é desigual nas Américas do Norte, Sul e Central e nas ilhas caribenhas. O tráfico de escravos para o Brasil durou cerca de três séculos e teve como principal motivação a necessidade de mão-de-obra gratuita para a lavoura, mineração e afazeres domésticos. A contribuição do alelo βS trazido diretamente por imigrantes europeus (portugueses e italianos do sul) é insignificante.²¹

O Ministério da Saúde estima a prevalência de 25.000 a 30.000 indivíduos com anemia falciforme no Brasil e a incidência de 3.500 novos casos a cada ano (o nascimento de uma criança com anemia falciforme para cada 1.000 nascidos vivos).²² No estado de Minas Gerais, de 1,8 milhao de crianças nascidas entre os anos de 1998 e 2005, o Programa Estadual de Triagem Neonatal de Minas Gerais (PETN-MG) detectou a proporção de uma criança com anemia falciforme a cada 2.528 nascidos vivos.²³

Em determinadas situações, como hipóxia, desidratação e acidose, as moléculas de Hb S formam polímeros alongados que modificam o citoesqueleto das hemácias, dando origem à forma característica de foice (falcização).^24,25 A polimerização da Hb S causa diversas modificações físico-químicas nas hemácias e é o evento primário indispensável para a patogênese molecular da anemia falciforme.²⁴ Esse processo leva à hemólise crônica das hemácias, causando um quadro de anemia persistente. Além disso, as hemácias falcizadas se tornam mais aderentes e ligam-se umas às outras: a hemácias não falcizadas, a células nucleadas e ao endotélio vascular, causando vaso-oclusão.²⁶ Os fenômenos vaso-oclusivos e a hemólise acentuada são os principais determinantes das manifestações clínicas da anemia falciforme. Apesar da alteração principal estar restrita às hemácias, trata-se de doença sistêmica cujos efeitos podem incidir sobre qualquer órgao.² As manifestações clínicas variam desde morte precoce na infância a ausência de sintomas com expectativa de vida quase normal.²⁶ Por ser uma anomalia da globina beta, os sintomas comumente só surgem após o sexto mês de vida, quando a produção da cadeia β^S já é claramente predominante em relação à da cadeia gama da Hb F.^27,28 Alguns exemplos de manifestações clínicas da anemia falciforme são: litíase biliar, crise aplástica, crises de dor, síndrome torácica aguda, acidente vascular cerebral, priapismo, sequestro esplênico, úlceras nas pernas e necrose óssea avascular.

O diagnóstico laboratorial da anemia falciforme é baseado na mobilidade eletroforética mais lenta da Hb S em relação à Hb A normal. As principais técnicas utilizadas são a eletroforese de hemoglobina, focalização isoelétrica ou cromatografia líquida de alta performance (HPLC).^29,30 Técnicas de diagnóstico molecular para detecção da substituição do nucleotídeo que dá origem à Hb S também estao disponíveis.^31,32

Fatores ambientais, como o local onde vive o paciente, prevalência de doenças infecto-contagiosas, condições socioeconômicas e acesso e qualidade da assistência médica, podem influenciar no fenótipo da doença.³³ No Brasil, a maioria dos indivíduos acometidos possui baixa renda e necessita dos cuidados médicos fornecidos pelo Sistema Unico de Saúde.³⁴

Apesar de ser causada pela substituição de um único nucleotídeo, o fenótipo da anemia falciforme é o produto de vários genes.³⁵ A redução do nível da Hb S e/ou o aumento do nível da Hb F podem influenciar no processo de falcização e modificar o fenótipo da doença. Além disso, vários processos na vasculatura e órgaos influenciam no fenômeno de vaso-oclusão e também levam à diversidade de gravidade da doença.³⁶

Sabe-se que as manifestações clínicas dos pacientes acometidos pela anemia falciforme são influenciadas por três tipos de genes: a) o gene que abriga a mutação primária, ou seja, o alelo β^S da globina; b) genes pleiotrópicos, que estao envolvidos na fisiopatologia secundária, sendo indispensável a presença da primeira mutação, cada um com o potencial de modificar a extensão e a característica das manifestações clínicas do paciente (ex: hemólise, hiperplasia eritroide na medula óssea, necrose óssea e outros); e c) genes epistáticos (polimorfismos dos genes pleiotrópicos), que modulam significativamente a fisiopatologia da doença em um paciente em particular. Esses eventos secundários contribuem de forma significativa para o fenótipo e explicam as diferenças interindividuais marcantes na gravidade da doença.³⁷

 

A CO-HERANÇA DE TALASSEMIA ALFA NA ANEMIA FALCIFORME

A possibilidade da coexistência de α-Tal interferir no curso clínico da anemia falciforme vem sendo investigada exaustivamente, pois há evidências de atenuação do quadro clínico do portador da interação em comparação com a anemia falciforme isoladamente.^38,39

A α-Tal exerce três principais impactos na anemia falciforme: a) modifica os parâmetros laboratoriais; b) afeta a sobrevida geral dos pacientes; e c) afeta de forma diferenciada a frequência individual de complicações clínicas.⁴⁰

De acordo com a literatura disponível, as características laboratoriais de indivíduos com anemia falciforme são modificadas pela coexistência de α-Tal. Apesar de algumas divergências, a maioria dos estudos mostra aumento do número de hemácias, dos níveis de Hb total e hematócrito e a diminuição dos níveis de VCM, hemoglobina corpuscular média (HCM), concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM), reticulócitos, contagem de leucócitos e do nível de hemólise. A coexistência de α-Tal parece não interferir nos níveis de Hb F e plaquetas e o real efeito sobre os níveis de bilirrubina e de Hb A₂ permanece controverso. A Tabela 1 resume os efeitos de α-Tal em características laboratoriais da anemia falciforme.

 

 

A deformabilidade das hemácias falciformes de indivíduos que possuem a coexistência de α-Tal é maior do que a dos pacientes sem a α-Tal.^41,42 Além disso, indivíduos com a coexistência têm reduzido número de células densas e de células falcêmicas irreversíveis. Esses achados sugerem que as hemácias em indivíduos com α-Tal são menos desidratadas, uma vez que tanto as células densas como as células falcêmicas irreversíveis são populações de células conhecidas por serem altamente desidratadas.^43-45 As hemácias falcêmicas densas são mais suscetíveis a danos mecânicos, provavelmente devido à diminuição da estabilidade da membrana.⁴⁶ Como os indivíduos com a coexistência de α-Tal possuem baixo número de células densas, é provável que suas hemácias possuam menos fragilidade mecânica. Isso, provavelmente, deve ser um fator que contribui para a diminuição da hemólise observada nesses indivíduos.^47-49

Os efeitos benéficos da α-Tal em propriedades físico-químicas das hemácias de indivíduos com anemia falciforme são contrapostos pelo aumento da viscosidade sanguínea devido aos níveis mais elevados de hematócrito conferido pela presença da α-Tal.^5,42,50-57 Entretanto, a presença de α-Tal poderia reduzir a adesão das hemácias falciformes ao endotélio in vivo.^58,59 O hematócrito mais elevado e o aumento da viscosidade sanguínea, por outro lado, poderiam aumentar a adesão célula-célula na vasculatura. Contudo, os efeitos da α-Tal na fisiopatologia da anemia falciforme ainda não são bem entendidos e poderiam ser danosos em algumas situações.¹⁷

Devido à variabilidade amostral e inadequação metodológica em vários estudos, há controvérsias sobre os efeitos da α-Tal nas complicações clínicas da anemia falciforme. Alguns estudos não foram capazes de identificar diferenças nas manifestações clínicas entre grupos de indivíduos com anemia falciforme, com e sem a co-herança da α-Tal. De forma oposta, outras análises mostraram diferenças estatisticamente significativas entre esses grupos. A maioria dos estudos ressalta diminuição de eventos como acidente vascular cerebral (AVC) e ulcerações nas pernas, função esplênica mais preservada e, provavelmente, aumento na sobrevida. Por outro lado, haveria mais susceptibilidade a manifestações clínicas como crises de dor, osteonecrose e esplenomegalia. A Tabela 2 resume os efeitos da α-Tal nos eventos clínicos agudos da anemia falciforme, de acordo com estudos disponíveis na literatura. A Tabela 3 resume os efeitos de α-Tal em outros eventos da anemia falciforme.

 

 

 

 

A TALASSEMIA ALFA ASSOCIADA A ANEMIA FALCIFORME NO BRASIL

No Brasil, poucos estudos estimaram a prevalência de α-Tal em indivíduos com anemia falciforme e menos estudos ainda avaliaram os efeitos advindos da interação da mesma sobre dados clínicos e hematológicos. A seguir, são relatadas as publicações disponíveis na literatura que tratam deste assunto. Os efeitos de α-Tal na anemia falciforme relatados em estudos internacionais podem ser observados nas Tabelas 1, 2 e 3.

Costa et al.⁶⁰ avaliaram 41 pacientes com anemia falciforme para estimar a prevalência da co-herança da α-Tal e avaliar o efeito dessa interação em alguns dados hematológicos. O genótipo -α/αα foi encontrado em nove dos 41 pacientes (22%), indicando frequência gênica de 0,126. O VCM dos pacientes com a interação foi significativamente menor do que nos pacientes sem α-Tal. Não houve diferença nos valores de Hb total, Hb F e Hb A₂.

Figueiredo et al.⁶¹ avaliaram os efeitos da α-Tal nas características clínicas e hematológicas de 85 pacientes com anemia falciforme provenientes do Hospital Universitário da UNICAMP e do Hospital Universitário da Escola Paulista de Medicina. O genótipo -α/αα estava presente em 17,6% e o genótipo -α/-α em 1,2%, totalizando 18,8% de pacientes com a co-herança de α-Tal. Os indivíduos com a interação apresentaram níveis mais baixos de VCM e mais altos de Hb total (p<0,05). Não houve diferença significativa relacionando os genótipos de α-Tal com os eventos clínicos estudados: AVC, cálculos biliares, necrose asséptica e úlcera nas pernas.

Luporini et al.⁶² analisaram 41 crianças com anemia falciforme, pareadas por sexo e idade com crianças saudáveis, para estudar o grau de comprometimento do crescimento e desenvolvimento. Dos pacientes estudados, 10 (24,4%) possuíam apenas três genes alfa ativos (-α/αα). A maioria dos pacientes com crises álgicas que necessitaram de hospitalização tinha a coexistência de α-Tal (com α-Tal 40%; sem α-Tal 9,7%; p<0,05). Não houve diferença nos níveis de Hb total nos grupos com e sem α-Tal. Houve redução plasmática significativa das concentrações de IGF-I (insulin-like growth factor I) e IGFBP-3 (insulin-like growth binding protein 3) em pacientes com α-Tal, quando comparados com os sem α-Tal. Esses achados não foram correlacionados com qualquer variável de crescimento (peso, idade óssea e velocidade de crescimento), a não ser a redução do escore z peso em relação à altura, sugerindo que esse grupo teria desnutrição.

Adorno et al.⁵⁷ investigaram 80 pacientes com anemia falciforme no estado da Bahia (HEMOBA) e encontraram relação significativa entre presença de α-Tal e baixos níveis de VCM e HCM, alto nível de hematócrito e a maior ocorrência de sequestro esplênico agudo (SEA).

Lyra et al.⁶³ acompanharam 31 pacientes de São Paulo e 40 de Salvador, com o objetivo de estudar aspectos hematológicos, clínicos e moleculares de crianças com anemia falciforme dessas duas cidades brasileiras. A prevalência de α-Tal (-α/αα) foi de 22,5% em São Paulo e de 28,2% em Salvador. Não houve diferença significativa nos grupos com ou sem a coexistência de α-Tal em relação à hospitalização devido a crises vaso-oclusivas ou infecções e à prevalência de AVC ou litíase biliar.

Lima et al.⁶⁴ pesquisaram 102 pacientes com doença falciforme acompanhados no Centro de Hematologia e Hemoterapia da Universidade Estadual de Campinas, com o intuito de esclarecer se características clínicas, hematológicas e genéticas da doença falciforme influenciam na ocorrência de alterações nos vasos sanguíneos da retina e conjuntiva. Dos 102 pacientes estudados, quatro não foram genotipados, 23 (23,7%) apresentavam a coexistência de α-Tal e 74 (76,3%) não possuíam deleções nos genes alfa. Não houve diferença na frequência de alterações nos vasos da conjuntiva e da retina nos pacientes com ou sem α-Tal.

Em estudo realizado com 74 crianças com doença falciforme triadas pelo programa de triagem neonatal do estado de Pernambuco e acompanhados no hospital do HEMOPE, o genótipo -α/αα estava presente em 14 (18,9%) delas e o genótipo -α/-α em cinco (6,7%).⁶⁵

Em trabalho realizado na Bahia para identificar os principais fatores moleculares e clínicos associados à anemia falciforme no estado, Adorno et al.66 avaliaram 125 indivíduos. Dois deles (1,8%) possuíam o genótipo -α/-α e 30 (27,3%) possuíam o genótipo -α/αα. Os indivíduos com a coexistência de α-Tal apresentaram reduzidos níveis de VCM e HCM e altos níveis de Hb total e hematócrito quando comparados com os sem α-Tal. Não houve diferença nos níveis de Hb F entre esses grupos.

A deleção causadora de α-Tal em todos os estudos realizados no Brasil foi a do tipo -α^3.7. A deleção gênica do tipo 3.7 kb tem prevalência elevada na população africana, sendo importante lembrar que este é praticamente o único tipo de α-Tal nessa população.⁶⁷

Em nossa experiência, em estudo realizado no Hemocentro de Belo Horizonte da Fundação HEMOMINAS, foi analisada coorte de 221 crianças triadas pelo PETN-MG, com perfil hemoglobínico FS, nascidas entre janeiro de 1999 e dezembro de 2006. A prevalência de α-Tal do tipo -α^3.7, em heterozigose ou homozigose, atingiu quase 30% das crianças estudadas. Nas crianças SS, a presença de α-Tal associou-se significativamente à diminuição dos níveis de VCM, HCM, leucócitos e reticulócitos e não influenciou os de Hb total, Hb F e plaquetas. A α-Tal foi fortemente associada à diminuição do risco de doença cérebro-vascular (doppler transcraniano alterado ou AVC clínico).⁶⁸

 

CONCLUSÃO

A prevalência de α-Tal em indivíduos com anemia falciforme no nosso meio é comum. Algumas manifestações graves, como a doença cérebro-vascular, ocorrem de forma significativamente menos frequente nos pacientes com a coexistência de ambas as alterações gênicas, o que torna desejável a genotipagem para a α-Tal em todos os pacientes com anemia falciforme. Entretanto, apesar da importância da α-Tal na modulação da anemia falciforme, sua simples presença ou ausência não permite prever, isoladamente, as características clínicas da doença. Daí surge a necessidade de estudar outros fatores moduladores que possam ser utilizados em conjunto para definir subfenótipos da doença e, assim, poderem ser utilizados como ferramenta clínica no acompanhamento dos pacientes.

A identificação de determinantes da gravidade do quadro clínico da anemia falciforme pode contribuir para o manejo adequado e diferenciado para cada paciente e, consequentemente, para melhorar a qualidade de vida e aumentar a sobrevida dos pacientes acometidos por essa doença.

 

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