RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Artigos de Revisão

Paracoccidioidomicose em crianças e adolescentes

Paracoccidioidomycosis in children and adolescents

Maria Gorete dos Santos Nogueira¹; Gláucia Manzan Queiroz Andrade²

1. Médica Pediatra. Mestre. Centro de Treinamento e Referência em Doenças Infecciosas e Parasitárias Orestes Diniz-TR-DIP Orestes Diniz da Secretaria Municipal de Saúde-SMSA de Belo Horizonte, Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG, Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais - FHEMIG. Belo Horizonte, MG - Brasil
2. Médica. Doutora. Professora adjunta Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil

Recebido em: 27/08/2014
Aprovado em: 10/09/2014

Instituição: Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG Belo Horizonte, MG - Brasil

Resumo

Paracoccidioidomicose (PCM) é uma importante micose sistêmica, restrita à América Latina, sendo o Brasil o país mais afetado pela doença. Crianças e adolescentes representam cerca de 5 a 10% dos casos e cursam com a forma aguda da doença, que acomete o sistema fagocítico mononuclear, em especial linfonodos e órgãos abdominais. Acometimento de ossos e articulações tem sido observado mais frequentemente nessas faixas etárias nos últimos anos. Comprometimento sistêmico extenso, assim como ascite, icterícia e desnutrição, associa-se a pior prognóstico. A má-absorção intestinal é a mais grave sequela da doença em jovens. O tratamento com antifúngico deve ser mantido por 18 a 24 meses e rigoroso monitoramento clínico e laboratorial deve ser realizado, mesmo após a suspensão do tratamento específico. Recaídas da doença são frequentes, principalmente devido ao tratamento por tempo curto. Cerca de 10% das crianças e adolescentes com PCM evoluem para óbito.

Palavras-chave: Paracoccidioidomicose; Paracoccidioidomicose/terapia; Antifúngicos; Criança; Adolescente.

INTRODUÇÃO

A paracoccidioidomicose (PCM) é causada pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis, muito prevalente no Brasil e responsável por cerca de 50% das mortes por micoses sistêmicas no país.¹ É causa de sequelas e incapacitações, sendo um problema de saúde que não tem recebido a visibilidade que lhe é devida.

Em crianças e adolescentes, a PCM manifesta-se, frequentemente, como doença sistêmica moderada ou grave, de evolução relativamente curta e óbito em cerca de 10% dos casos. O quadro clínico é polimorfo e a abordagem inicial deve considerar o diagnóstico diferencial com outros importantes agravos como linfoma, leucoses, colagenoses, tuberculose ganglionar e disseminada, histoplasmose e leishmaniose. É doença crônica que demanda tratamento e acompanhamento médico prolongados, mas que frequentemente são negligenciados, levando a recaídas da doença com reinternações hospitalares e piores prognósticos. O estadiamento inicial da doença e o melhor monitoramento do cuidado são influenciados pelo conhecimento e experiência médica na assistência de crianças com a micose, além da disponibilização de procedimentos diagnósticos. Nos últimos 10 anos, observa-se que a busca por assistência médica tem sido mais precoce nesses casos, mas o desconhecimento sobre a doença ainda é motivo de retardo do diagnóstico e do tratamento. Ressaltam-se, assim, a importância do melhor conhecimento da PCM pelos pediatras e a pertinência do presente artigo, que se trata de uma abordagem dos aspectos epidemiológicos, clínicos, diagnósticos e do tratamento da doença, focados em crianças e adolescentes.

ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS E PATOGÊNICOS

A PCM na criança foi descrita pela primeira vez por Montenegro², em 1911. Menores de 15 anos representam cerca de 4 a 10% dos casos publicados da doença.^3-6 Muito raramente a micose ocorre em crianças abaixo de sete anos de idade, sendo descrita em pacientes acima de dois anos, diagnosticada em mais de 65% das vezes em maiores de sete anos e com distribuição semelhante entre os gêneros masculino e feminino.^3-5,7-12 Assim como a PCM em todas as faixas etárias, a grande maioria dos casos na infância e na adolescência é oriunda de regiões endêmicas rurais do Brasil.^6-8,12 Incaracteristicamente, a doença em crianças residentes em cidades e sem histórico de frequentar regiões rurais tem sido documentada.¹

A principal via de contaminação conhecida é a inalatória, em locais onde o fungo estaria presente, no solo ou em vegetações. Propágulos do fungo inalados formam o complexo primário pulmonar da infecção, de forma assintomática, deixando lesão residual que pode conter o agente por toda a vida do hospedeiro. Em alguns casos, a infecção evolui para doença pulmonar sintomática e/ou disseminada para outros órgãos, por via linfática ou hematogênica.^4,13 Em um único caso foi documentada infecção placentária, mas não há evidência de transmissão congênita ou de contagiosidade pela micose.^6,13 Muito raramente observou-se mais de um caso em família e não há surtos epidêmicos.¹⁴ A baixa prevalência e a diversidade clínica da doença na criança, com evolução mais aguda e agressiva em relação ao adulto, têm sido associadas à menor exposição ambiental e à imaturidade imunológica, inerentes à baixa idade cronológica. Considera-se que a virulência do fungo e a suscetibilidade do hospedeiro, associados às pobres condições socioeconômicas, sanitárias e nutricionais, frequentes nas regiões endêmicas, contribuem para o desenvolvimento da doença em algumas crianças.^6,11,13

A PCM em crianças e adolescentes manifesta-se na forma aguda ou subaguda juvenil, diferindo da apresentação mais comum da doença, que é a forma crônica do adulto, incidente em maiores de 30 anos de idade. A doença é moderada ou grave, com mais disseminação e parasitismo. O tempo estimado entre a infecção e início dos sintomas é relativamente curto, cerca de meses.^4,13 Há envolvimento do sistema fagocítico mononuclear, em especial linfonodos e órgãos abdominais. O acometimento pulmonar e de mucosas é infrequente e, quando presentes, ocorre em casos mais graves e avançados da doença.^3,4,7,8,10 Após tratamento e acompanhamento adequados, podem ocorrer fibroses cicatriciais, configurando sequelas com perdas funcionais importantes. Especialmente na criança e no adolescente, a doença não diagnosticada e tratada em tempo hábil evolui com amplo acometimento sistêmico e morte em menos de um ano.^8,13

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

As manifestações clínicas mais comuns da PCM em crianças e em adolescentes decorrem do processo infeccioso e inflamatório envolvendo principalmente linfonodos, abdome, intestinos e vísceras abdominais, além de ossos e articulações (Tabela 1). A princípio, qualquer órgão ou sistema pode ser acometido pela micose, entretanto, localizações ocasionais como ocular e em aparelho genital masculino foram descritas em adultos e, muito raramente, em adolescentes acima de 15 anos de idade.¹ Manifestações gerais como febre, mal-estar, emagrecimento e astenia são relatados em 40 a 80% das crianças com a micose.^4,8,10,12 A extensão dos sintomas é proporcional ao grau de disseminação orgânica do fungo.

Linfonodos

A linfadenomegalia é a principal manifestação da PCM na criança e adolescente e o envolvimento linfático constitui a base indireta de outras importantes alterações orgânicas e funcionais, em especial no abdome. As linfadenopatias de expressão clínica mais significativas localizam-se, frequentemente, em cadeias ganglionares alvo ou adjacentes a focos da infecção em atividade. Linfadenopatia superficial é observada em 90 a 100% dos pacientes menores de 14 anos de idade, diferindo da doença no adulto, em que é relatada em menos de 50% dos casos.^3-5,7-10,12 Investigação com linfangiografia mostra comprometimento de vasos linfáticos e linfonodos profundos de pacientes com a micose, inclusive linfedema sequelar, após fase de cicatrização e cura.¹⁶ O envolvimento de linfonodos endotorácicos é pouco observado radiologicamente.⁴

As cadeias linfáticas superficiais mais acometidas são as submandibulares, cervicais anteriores e posteriores, claviculares e axilares. A linfadenomegalia pode ser de pequena, média ou grande dimensões, com linfonodos palpáveis e, muitas vezes, visíveis, duros e indolores (Figura 1). Nas grandes linfadenomegalias, os linfonodos costumam ser fixos, devido à periadenite, e tendem a flutuar e fistulizar, drenando conteúdo amarelado rico em fungo. Pode ocorrer fusão de gânglios, formando grandes massas, simulando neoplasias malignas.

Figura 1 - Menina de 10 anos de idade, residente em zona rural, com linfadenomegalia generalizada, especialmente cervical, febre noturna e perda de peso de dois meses de evolução e diagnóstico da PCM por biópsia de linfonodo. Apresentava, também, linfadenomegalia periaórtica à ultrassonografia abdominal, sem visceromegalias. Tinha o P. brasiliensis no escarro, com radiografia de tórax compatível com linfadenomegalia hilar e tomografia de tórax considerada normal. A paciente foi tratada com cetoconazol, com boa resposta; encontra-se saudável, em monitoramento pós-terapêutico, por mais de cinco anos.

Abdome, intestinos e vísceras abdominais

O abdome, trato digestivo e vísceras abdominais são comumente afetados em crianças, adolescentes e adultos jovens com a PCM. Embora seja comum o acometimento de gânglios mesentéricos, complicações gastrintestinais não ocorrem com a mesma frequência. Podem acontecer alterações funcionais e compressões por massas linfáticas que causam dor abdominal em cólica, às vezes simulando abdome agudo cirúrgico, além de diarreia prolongada, disenteria, náuseas, vômitos, constipação intestinal e úlceras anais. Hepatomegalia, esplenomegalia e massas palpáveis são frequentes e, eventualmente, alterações abdominais discretas são observadas apenas em exames complementares.^{4,7,8,15,17-19}

O segmento intestinal mais afetado é a região jejuno-íleo-cecal e o comprometimento duodenal tem sido descrito em crianças, embora seja considerado ocasional na PCM. Acometimentos do esôfago, estômago e reto também são raros, sendo descritos em adultos com doença muito avançada.¹⁸ Lesões nodulares secundárias à hipertrofia de formações linfoides da submucosa intestinal levam a dilatações, edema de alças e ulcerações necróticas, predispondo a enterorragias. A hipertrofia linfoide e enterite difusa contribuem para a má-absorção de nutrientes e extravasamento de linfa para a luz intestinal e cavidade peritoneal. Há formação de ascite e perdas de gorduras, proteínas, linfócitos, eletrólitos e outros nutrientes, juntamente com as fezes, agravadas pelas frequentes ulcerações intestinais, configurando quadro de grave desnutrição (Figura 2). As ulcerações podem evoluir para fibroses e tumorações que, juntamente com os linfonodos mesentéricos e retroperitoneais hipertrofiados, determinam compressões, obstruções e semiobstruções intestinais. Dessa forma, os quadros graves de desnutrição com distúrbio hidroeletrolítico e disproteinemia, de difíceis controles, podem ocorrer tanto em fases iniciais do tratamento quanto após o tratamento bem-sucedido da infecção.^4,8,15,17-19 Peritonite decorrente de perfurações intestinais é uma complicação muito grave da micose na criança e no adolescente. Hipoalbuminenia, ascite e icterícia associam-se a pior prognóstico e mortes pela doença.^8,15,18-20

Figura 2 - Adolescente, sexo feminino, 12 anos de idade, de procedência rural, com febre, anemia, astenia, linfadenomegalia generalizada, grande hepatoesplenomegalia e diagnóstico de PCM, após extensa propedêutica. Com o tratamento específico, apresentou regressão dos sintomas, durante internação hospitalar de 45 dias. Sem a manutenção do tratamento e sem acompanhamento médico regular, foi reinternada cerca de 18 meses após, com quadro grave de desnutrição, dispneia, alteração radiológica pulmonar e amplo comprometimento abdominal com visceromegalias, massa abdominal e diarreia. Evoluiu para falência de múltiplos órgãos e óbito em 15 dias de CTI, apesar do tratamento específico da micose.

O fígado é uma das vísceras mais acometidas pela PCM, muitas vezes pela compressão do trato biliar por linfadenomegalia.^15,19 Está aumentado de volume em até 60% dos casos, mas grande hepatomegalia ocorre em menos de 10%. Apesar do parasitismo, processo inflamatório em ductos biliares, bem como lesões granulomatosas e fibróticas teciduais ocorrerem em até 50% dos pacientes com a micose, a função hepática frequentemente está preservada ou pouco alterada. A icterícia, quando presente, mais comumente deve-se à compressão dos ductos biliares e do hilo hepático. Raramente há grande aumento das transaminases e da fosfatase alcalina e, usualmente, há aumento discreto das bilirrubinas, com predomínio da fração direta. Também são descritos processos inflamatórios e obstruções do ducto biliar pancreático, mas sem perturbação da função secretória do pâncreas.^18-20 Esplenomegalia é relatada em cerca de 35% dos casos. Associa-se a congestão, hiperplasia e hipertrofia das células de Kupfer. São descritas calcificações esplênicas e lesões granulomatosas necróticas, contendo o fungo no fígado e no baço, mas hipertensão portal e hematêmese ocorrem excepcionalmente.^8,9,12,19

O comprometimento das glândulas suprarrenais com insuficiência funcional ou hiperplasia, conforme descrito na forma crônica da PCM em adultos, não é relatado em crianças.²¹ A afecção adrenal em adultos com a micose é comum e há registro de achados de lesão glandular em necrópsia de uma criança com a micose.⁴ Assim, frente às possibilidades de tratamento específico da insuficiência adrenal e prevenção de mecanismo de morte pela crise addisoniana, justifica-se a investigação de comprometimento funcional das glândulas suprarrenais nos casos graves da doença, em todas as faixas etárias.

Ossos e articulações

O acometimento de ossos e articulações pela PCM tem sido cada vez mais observado na literatura, em até 35% dos casos. Primeiramente, foi mais relatado em pacientes na quarta década de vida e com doença pulmonar, ou seja, com a forma crônica da doença.²² Nos últimos anos, tem sido descrito, com mais frequência, em pacientes jovens e com a forma aguda da micose, particularmente crianças, em cerca de 20% dos casos.^{1,3,4,8,12,23} O comprometimento de ossos e articulações geralmente acontece na doença sistêmica avançada, mas pode ser a única ou a principal forma de apresentação da doença, fazendo com que a PCM seja incluída no diagnóstico diferencial das artrites, especialmente em pacientes de regiões endêmicas da micose.^24,25 As lesões podem ser uni ou bilaterais e os principais sítios afetados são cintura escapular, tórax, membros superiores, tíbia e crista ilíaca, independentemente da faixa etária. O aspecto radiológico é de lesões osteolíticas bem delimitadas, em metáfises, epífises e diáfises. O fungo pode ser isolado do líquido sinovial da articulação afetada e da medula óssea. Nesta última, frequentemente observa-se importante eosinofilia em sangue periférico.^25,26 Com o tratamento da micose, as lesões são substituídas por tecido fibrótico e neoformação óssea local. Entretanto, o estadiamento inicial da doença deve considerar o acometimento ósseo, mesmo nos casos sem sintomatologia específica, para a observação de cuidados de prevenção de fraturas ósseas e da realização seriada de radiografias, no monitoramento de cura.⁸

Pele e mucosas

As lesões de pele, manifestações comuns da PCM em adultos, são infrequentes em crianças, mas suas ocorrências revestem-se de importância, pois geralmente ocorrem em casos de mais gravidade, com ampla disseminação sistêmica da doença. As lesões de pele são mais frequentes do que as de mucosas e são descritas em até 45% das crianças e adolescentes com a micose. Geralmente decorrem da disseminação hematogênica, de contiguidades de lesões de mucosas, de linfonodos supurados, de focos de osteomielites e de procedimentos cirúrgicos como biópsias.^4,8,27 Em fases precoces da doença podem-se detectar lesões papuloacneiformes, tipo variceliformes, que podem ser confundidas com varicela.^1,8,19

As lesões de mucosas, consideradas a segunda mais frequente manifestação da PCM no adulto, raramente acometem a criança.^4-6,9,27 Todavia, alguns autores registram mais ocorrências, inclusive da forma clássica da estomatite moriforme, em 30-40% de jovens acima de 14 anos de idade, com a forma aguda da doença e muito disseminada.¹⁹ Os presentes autores observaram lesões de mucosas em 13% dos casos de crianças e adolescentes, localizadas no nariz, pálpebras e orofaringe, sendo frequente a contiguidade com a pele adjacente e a doença disseminada.⁸ É importante considerar o diagnóstico diferencial das lesões cutaneomucosas da PCM com lesões neoplásicas e outras doenças parasitárias, como a leishmaniose tegumentar. Deve ser realizado exame histopatológico para o diagnóstico definitivo, em especial nos casos de úlceras em mucosas.¹

Pulmões

Alterações clínicas ou radiológicas pulmonares da micose em crianças ocorrem em 3 a 10% dos casos e associam-se a manifestações importantes em outros órgãos. Os achados radiológicos são de infiltrado intersticial, nodulações disseminadas ou localizadas, derrame pleural e linfadenomegalia mediastinal, hilar e traqueobrônquica.^3-5,7-10,12 Hipertrofia de linfonodo hilar é o achado mais frequente, observado em cerca de 30% dos casos.^9,12,13 Alguns autores acreditam que o acometimento pulmonar pela micose na criança possa ser mais frequente e ressaltam a importância da radiografia de tórax em todos os casos da PCM.^4,7

Sistema Nervoso Central

A PCM no sistema nervoso central (SNC), neuroparacoccidioidomicose (NPC), usualmente é descrita em adultos com a forma crônica disseminada da doença. Mais frequentemente, ocorrem lesão granulomatosa pseudotumoral, no parênquima dos hemisférios cerebrais e sintomas de hipertensão intracraniana com déficits motores, sensitivos e cognitivos, cefaleia e convulsões. Forma meníngea e outras localizações são infrequentes. É relatada, em média, em 12,5% dos casos da PCM, porém referência à NPC em criança deve-se apenas a achado em autópsia.^4,14 Entretanto, um menino de 10 anos de idade, acompanhado pelos autores, motivo de futura publicação de caso, manifestou a doença cerebral após 2,5 anos de tratamento, enquanto se encontrava em monitoramento pós-terapêutico da PCM. Apresentou paresia em membros inferiores, dormência da língua, dislalia e lesão cerebral. Foi instituído novo tratamento com sulfametoxazol-trimetoprim, com boa resposta. Assim, destaca-se a importância da investigação da NPC em crianças com a micose.

DIAGNÓSTICO

Identificação do fungo

O diagnóstico é confirmado pelo fungo em secreções ou tecidos do hospedeiro. Utiliza-se a microscopia direta em raspados de lesão, secreção purulenta de linfonodos ou escarro, tecido biopsiado de linfonodo ou isolado em cultura, cujo crescimento demanda semanas a meses. A secreção ganglionar geralmente é rica em células características do Paracoccidioides brasiliensis. A histopatologia, menos sensível do que o isolamento, pode apresentar resultado falso-positivo por confusão de formas atípicas do agente da PCM com outros fungos.¹³ A biópsia de linfonodo tem especial importância no diagnóstico da micose em crianças e adolescentes, dados os aspectos da doença nessa faixa etária, com linfadenomegalia expressiva na grande maioria dos casos e reduzida incidência de manifestações cutaneomucosas e pulmonares, em relação à doença no adulto. A biópsia tem sido realizada, para fins do diagnóstico, em mais de 80% dos casos.^5,12 Os fragmentos dos tecidos biopsiados devem ser acondicionados separadamente em solução salina estéril e formalina, para exame micológico e histopatológico, respectivamente.

Diagnóstico sorológico

Os pacientes com PCM produzem anticorpos específicos que persistem por longo tempo e correlacionam-se diretamente com a gravidade da doença. Assim, a sorologia é muito útil no diagnóstico e no seguimento dos casos. Para detecção dos anticorpos devem ser empregados antígenos espécie-específica, sendo mais utilizada a glicoproteína de 43-kD(gp43). Entre os vários testes desenvolvidos, os mais executados na rotina são a imunodifusão dupla (ID), o imunoensaio enzimático (ELISA) e western blotting (WB). Empregando-se técnicas padronizadas e antígenos adequados, esses testes apresentam sensibilidade entre 85 e 100%.²⁸ A ID é o teste mais disponível para a PCM, por apresentar sensibilidade de 90% e especificidade de 99 a 100%, além de ser de fácil execução e baixo custo. A realização de mais de um teste sorológico aumenta a sensibilidade diagnóstica.¹³ A sorologia pode ser positiva em indivíduos saudáveis residentes em áreas endêmicas. Diferenças dos meios de cultura, do tempo de cultivo e das cepas usadas na produção dos testes podem levar a resultados de exames discrepantes, dificultando comparações. Outras limitações das sorologias são as reações cruzadas com outros fungos e a reduzida sensibilidade em pacientes imunocomprometidos, devido aos baixos níveis de anticorpos circulantes.^13,28

A detecção do antígeno poderá ser muito útil no diagnóstico de pacientes imunodeprimidos, especialmente com AIDS, nos quais a resposta de anticorpos pode ser falha. Em crianças com a forma disseminada da doença e adultos com a forma multifocal, os anticorpos podem não ser detectáveis, por estarem acoplados ao excesso de antígeno ou por incapacidade para criar anticorpos. Nesses casos, a detecção de antígenos circulantes não só permite o diagnóstico precoce, como também o monitoramento da resposta ao tratamento. Pode ocorrer resultado falso-negativo, devido ao polimorfismo do antígeno, e falso-positivo, devido a alguma reação cruzada com histoplasmose ou lobomicose.¹³

Diagnóstico molecular

O diagnóstico molecular, pela reação em cadeia da polimerase (PCR) e outras técnicas relacionadas, ainda está limitado a laboratórios de pesquisa. O método é essencial para distinguir e identificar genótipos circulantes. Demonstrou sucesso na detecção do P. brasiliensis quando há falha no isolamento e quando os níveis sanguíneos do antígeno ou dos anticorpos são muito baixos para o imunodiagnóstico. Assim como a técnica de imuno-histoquímica com anticorpo monoclonal ou policlonal do P. brasiliensis, a PCR é útil em casos da forma crônica da doença e de pacientes imunossuprimidos em que o P. brasiliensis também pode encontrar-se em formas diminutas, confundindo-se com outros fungos dimorfose, até mesmo com o Pneumocystis jiroveci. Entretanto, ressalta-se que as amostras positivas pela PCR nem sempre correspondem à doença e podem representar infecção latente ou colonização.^1,13

Exames complementares

Vários exames complementares são úteis na avaliação da extensão do comprometimento e na evolução do paciente. Os mais realizados são hemograma, marcadores de atividade inflamatória como a velocidade de hemossedimentação (VHS) e proteína C reativa (PCR) e níveis séricos de proteínas, eletrólitos, bilirrubinas, enzimas hepáticas, fosfatase alcalina e gamaglutamiltransferase. Também são utilizados a dosagem de gordura fecal e exames de imagem como radiografia de tórax, abdome e ossos, radiografia contrastada dos intestinos, ultrassonografia abdominal e tomografia de crânio.

A criança ou adolescente com PCM apresenta frequentemente anemia normocítica e normocrômica, que regride com o tratamento em semanas ou meses. A anemia pode ser microcítica e hipocrômica e, nesse caso, é indicado o tratamento ferruginoso. Observam-se leucocitose leve a intensa, neutrofilia com desvio à esquerda e granulações tóxicas nos casos mais graves. Eosinofilia é bastante frequente e podem ocorrer linfocitopenia ou linfocitose e monocitose. A VHS e PCR usualmente estão aumentadas. Em relação às proteínas séricas, as alterações são mais acentuadas nos quadros agudos e disseminados da doença, em que se verificam hipoalbuminemia e hipergamaglobulinemia, especialmente da imunoglobulina G.^5,8,12,17,29 Nesses casos, especialmente em caso de comprometimento intestinal significativo, a gordura fecal pode estar elevada e os níveis séricos de eletrólitos reduzidos. Bilirrubinas e enzimas hepáticas, fosfatase alcalina e gamaglutamiltransferase geralmente estão elevadas, quando há extensas linfadenomegalias abdominais e grandes visceromegalias.^8,17-20

Nos exames de imagem de crianças e adolescentes com PCM, observa-se principalmente comprometimento abdominal e ósseo. Pode haver alteração em toda a extensão do intestino delgado, principalmente no íleo terminal, com padrão disabsortivo, sinal de compressão extrínseca das alças por gânglios e áreas localizadas de estenoses. No intestino grosso constata-se, eventualmente, perda das haustrações intercalada com estenose e oclusão intestinal.^4,8,17,18 Ascite, linfadenomegalia, hepatoesplenomegalia, dilatação das vias biliares, nodulações e calcificações esplênicas e ganglionares são detectadas à ultrassonografia abdominal.^8,18,19 Lesões líticas sem reação periosteal podem ser registradas nos ossos.²³ O comprometimento pulmonar, incomum na criança, tem padrão de infiltrado intersticial bilateral no terço médio dos pulmões ("asas de borboleta"), hipertrofia de linfonodos mediastinais e derrame pleural.^5,7 O comprometimento encefálico, observado em TCC de adultos, apresenta-se como outras lesões parenquimatosas granulomatosas, às vezes calcificadas.¹⁴ Podem ocorrer hiperproteinorraquia e pleocitose com predomínio de mononucleares ou não haver alterações liquóricas.

TRATAMENTO

Casos com mais comprometimento sistêmico devem ser tratados inicialmente com anfotericina B, na dose de 0,5 a 1,0 mg/kg/dia, não excedendo 25 mg/aplicação para crianças, dose cumulativa de 30 mg/kg. O sulfametoxazol/trimetoprim (SMZ/TM), 30-40 mg/kg/dia de sulfametoxazol, em duas doses diárias, pode ser utilizado por via parenteral e constitui alternativa ao uso da anfotericina B. É especialmente indicado nos casos com a micose na SNC.^14,28 Crianças ou adolescentes com doença moderada podem ser tratados, desde o início, com itraconazol ou SMZ/TM.

O itraconazol tem as vantagens de uso em dose única diária e associação com baixas ocorrências de recaídas (3-5%) e menos efeitos adversos em relação a outros azóis. O cetoconazol pode substituir o itraconazol, embora esteja relacionado a mais efeitos adversos e interações medicamentosas. O voriconazol tem se mostrado tão eficaz quanto o itraconazol no tratamento da PCM em adultos, mas não há estudos sobre seu uso em crianças. Fluconazol e voriconazol penetram bem no SNC e permitem sequenciamento da via venosa para oral.^8,28,30

Como a resposta clínica ao tratamento depende da intensidade do comprometimento e da resposta imune celular e humoral do paciente, é fundamental associar suporte nutricional e tratamento de outros agravos. Após melhora clínica, que geralmente ocorre entre três e seis semanas, o tratamento sequencial pode ser realizado com itraconazol, 5-10 mg/kg/dia, imediatamente após refeição e sem abrir a cápsula, ou SMZ/TM ou, ainda, cetoconazol, 5-8 mg/kg/dia. O uso dos derivados azóis deve ser monitorado com dosagem de enzimas hepáticas.^8,28

CRITÉRIOS DE CURA E MONITORAMENTO

Por se tratar de uma doença crônica e progressiva e as drogas disponíveis para o tratamento serem fungistáticas, realiza-se o tratamento em duas fases: ataque e manutenção. O tempo de cada fase e o tempo total de uso do antifúngico são variáveis e dependem da evolução clínica do paciente e do esquema terapêutico utilizado. A fase de ataque encerra-se com a remissão clínica da doença e a fase de manutenção prolonga-se por meses ou anos. Se ocorrer remissão clínica entre dois e seis meses e a droga utilizada for itraconazol, o tempo de tratamento pode ser de 12 a 18 meses. Recaídas com uso de SMZ/TM (10-15%) têm sido associadas à baixa adesão ao tratamento ou curso terapêutico curto. Critérios para orientar a transição da fase de ataque para a manutenção e interrupção do uso do antifúngico baseiam-se em avaliações clínicas e exames laboratoriais inespecíficos, micológicos, radiológicos e sorológicos.^28,29

Anemia, eosinofilia, bilirrubinas e aminotransferases aumentadas revertem-se gradativamente a partir de 1-2 semanas de tratamento específico, normalizando-se em três a seis meses. Leucocitose, hipergamaglobulinemia e elevação da VHS reduzem-se precocemente com o tratamento bem-sucedido e normalizam-se até 12 meses do tratamento, sendo considerados importantes parâmetros na abordagem inicial e no monitoramento sequencial do tratamento.^12,29 Títulos seriados da ID e ELISA declinam-se com a melhora clínica após 1-3 meses de tratamento.

Para obter o critério de cura sorológica, que geralmente ocorre em 10-12 meses de tratamento específico, é necessária a negativação ou estabilização da ID com titulações iguais ou inferiores a 1:2, obtidas em duas amostras de soro coletadas com intervalo de seis meses.^28,29 Alterações clínicas ou laboratoriais, em especial elevação da VHS e da imunoglobulina IgG, e/ou aumento dos títulos sorológicos podem significar recaída da doença e o caso deve ser reavaliado, considerando-se reinício com novo esquema terapêutico, com ênfase na adesão e monitoramento.

Em alguns pacientes observa-se persistência de títulos sorológicos baixos por anos ou toda a vida. Após cerca de 24 meses do início do tratamento, permanecendo o paciente com critérios de cura, orienta-se reavaliações a cada seis a 12 meses por, pelo menos, cinco anos. Alguns pacientes podem apresentar inicialmente títulos abaixo de 1:4. Nestes casos, o critério sorológico pela ID terá valor limitado no monitoramento.^28,29 Pesquisas recentes avaliam a padronização de técnicas de antigenemia e de biologia molecular para diagnóstico e seguimento do tratamento da micose.

Concluiu-se que a PCM é doença crônica infecciosa que progride sistemicamente com o acometimento imunológico específico e reversível contra o fungo. O sucesso terapêutico depende da instituição do uso de antibióticos antifúngicos e de medidas suportivas, em estágios precoces da doença e por tempo prolongado. Experimentos com vacinas e associação de imunomoduladores aos antifúngicos são promissores quanto à redução do tempo de tratamento e minimização de sequelas orgânicas decorrentes de fibroses cicatriciais que se verificam em alguns casos, após a cura da infecção.³⁰ Na criança e no adolescente, ressalta-se a importância do diagnóstico e do início do tratamento nos primeiros meses de sintomatologia, pois o comprometimento de órgãos e vísceras abdominais - pela parasitemia, compressões e processos inflamatórios - associa-se a pior prognóstico e morte por micose.

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