RMMG - Revista Médica de Minas Gerais
ISSN (on-line): 2238-3182
ISSN (Impressa): 0103-880X
CAPES/Qualis: B2
Volume: 25. 2 DOI: https://dx.doi.org/10.5935/2238-3182.20150048
Relatos de Casos
Dificuldades no diagnóstico da amiloidose primária: relato de caso
Difficulties in the diagnosis of primary amyloidosis: case report
Natalia Fernandes Monteiro1; Mary Carla Estevez Diz2
1. Médica. Especialista em Clínica Médica. Hospital do Servidor Público Estadual - HSPE. São Paulo, SP - Brasil
2. Médica. Mestre em Nefrologia. HSPE. São Paulo, SP - Brasil
Natalia Fernandes Monteiro
E-mail: natmonteiro@live.com
Recebido em: 24/11/2013
Aprovado em: 28/03/2014
Instituição: Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo São Paulo, SP - Brasil
Resumo
A amiloidose consiste em grupo de doenças que possuem em comum o depósito extra-celular de substância constituída principalmente por proteínas do tipo amiloide. A proteína amiloide possui propriedades ultraestruturais e bioquímicas específicas de modo que, sob métodos específicos de coloração, é possível demonstrar seu caráter fibrilar e caracterizar sua estrutura e modo de disposição nos tecidos nos quais ela se deposita. A presença física dos depósitos de substância amiloide pode ocasionar disfunção dos tecidos e órgãos onde esteja, por interação das fibrilas com receptores locais e por citotoxicidade dos depósitos. A apresentação clínica varia conforme o órgão e tecido acometido; pode ser sutil e inespecífica, como fadiga, perda de peso, até mais grave, com insuficiência renal, cardíaca, gastrintestinal e neuropatia periférica autonômica e/ou sensitivo-motora. Em geral, embora vários órgãos possam estar acometidos, uma das formas pode predominar. A amiloidose pode ser primária, hereditária ou estar associada a várias situações clínicas; e se não estiver associada a qualquer outra enfermidade é primária. A forma secundária da doença ocorre principalmente associada às neoplasias, doenças inflamatórias ou infecciosas crônicas.
Palavras-chave: Amiloidose; Nefropatias; Proteinúria.
INTRODUÇÃO
A amiloidose é doença rara, consequente ao depósito de substância amiloide proteína - em vários tecidos como coração, fígado e rins.1
Pode ser classificada em três formas: primária, podendo ocorrer de forma isolada ou associada à doença linfoide clonal; secundária, reativa ou adquirida, que mais comumente ocorre como complicação de infecções ou inflamações crônicas que levam à produção de proteínas reativas de fase aguda pelo fígado; e hereditária.2,3 A classificação atual baseia-se no tipo de proteína das fibrilas amiloides as quais estão relacionadas a formas clínicas distintas, sendo a primeira letra A, de amiloide, e as restantes se referem à sua natureza bioquímica ou clínica (Tabela 1).
A forma mais comum de amiloidose sistêmica é a amiloidose de cadeias leves (AL), também denominada amiloidose primária, ou a associada ao mieloma múltiplo. A idade média de diagnóstico é aos 60 anos, com predominância masculina de 2:1.1
Várias teorias consideram que a lesão tecidual decorre de vários mecanismos, sendo que não apenas os depósitos de fibrilas (em sua forma terminal) produzem a doença, mas também as suas estruturas precursoras podem interagir com as células danificadas. Essas estruturas podem conter anéis capazes de atravessar a membrana celular e lesar as células.2 Entre essas estruturas pode-se destacar a população monoclonal de plasmócitos medulares, que produz pequenos fragmentos lambda, kappa ou imunoglobulinas anormalmente processadas por enzimas de macrófagos, determinando a formação de cadeias leves parcialmente degradadas, responsáveis pela amiloidose primária.3 A classe de cadeias lambda sobrepõe-se sobre as kappa numa razão de 2:1.4
A sintomatologia associada à amiloidose, apesar de algumas manifestações inespecíficas serem muito frequentes, como a fadiga ou a anorexia, em geral, relacionam-se ao órgão afetado.2 É comum a proteinúria como primeiro sinal associado à doença sistêmica com acometimento renal. As neuropatias periféricas estão mais comumente associadas à amiloidose familiar e a demência e disfunção cognitiva aos depósitos amiloides cerebrais. Os órgãos, principalmente fígado, rins, baço e coração, podem sofrer aumento de tamanho no caso da amiloidose primária ou secundária, o que não ocorre na amiloidose familiar, e amiloidose associada à doença de Alzheimer.4
O comprometimento renal manifesta-se geralmente pela proteinúria, podendo o sedimento urinário apresentar alguns eritrócitos. A lesão renal é, em geral, irreversível, levando à azotemia progressiva e morte. O prognóstico não parece estar relacionado ao grau de proteinúria, mas melhora consideravelmente com a realização de diálise peritoneal ou hemodiálise ou também com transplante renal.
A hipertensão arterial sistêmica não é frequente, porém pode ocorrer principalmente na amiloidose de longa duração. Pode também haver acidose tubular renal e trombose de veia renal.2,4,5 Em aproximadamente um terço dos casos de amiloidose sistêmica, as manifestações clínicas cardíacas geralmente são: insuficiência cardíaca congestiva por cardiomiopatia restritiva, cardiomegalia, disfunção sistólica, hipotensão postural e arritmias.6 Essas manifestações refletem a existência de depósito amiloide difusamente pelo miocárdio, porém o endocárdio, as válvulas e o pericárdio também podem ser afetados.4 A progressão da doença depende do órgão acometido. O envolvimento cardíaco é, em geral, determinante importante de mau prognóstico.7
As manifestações clínicas gastrintestinais são comuns na forma sistêmica de amiloidose e incluem: obstrução, ulceração, má-absorção, hemorragia, perda de proteína e diarreia, podendo haver infiltração em língua, esôfago e intestino, ocasionando hemorragia digestiva.4 É comum nas manifestações cutâneas serem observados nódulos ou placas assintomáticas, únicas ou múltiplas, róseo-acastanhadas, com envolvimento de face, periauriculares, genitais, tronco e membros.8
O diagnóstico da amiloidose renal requer a realização da biópsia renal (Figura 1), enquanto do acometimento cardíaco requer a obtenção do ecocardiograma bidimensional, que pode revelar espessamento de ventrículo direito e esquerdo, cavidade ventricular esquerda normal e hiper-refringência difusa de "cintilações granulosas", além de silhueta aumentada.4 As amiloidoses sistêmicas podem ser identificadas por intermédio de aspirados de gordura abdominal ou de biópsias renais, retais, das glândulas salivares, gengiva e pele.7 O corante vermelho do Congo, amplamente utilizado e útil, confere birrefringência verde peculiar quando cortes de tecidos corados são examinados à microscopia de polarização.4
Figura 1 - Biópsia renal de um doente com amiloidose primária. (A) A coloração com ácido de Schiff produz aparência nodular, que se verifica essencialmente no mesângio renal e na parede dos vasos. (B) A coloração com vermelho do Congo confere ao depósito amiloide uma tonalidade alaranjada, quando observado à luz não polarizada. (C) Quando observado à luz polarizada, a coloração com vermelho do Congo produz birrefringência verde, sutil na imagem. (D) Forte reatividade das cadeias leves lambda à imunofluorescência. (E) Fraca reatividade das cadeias leves kappa à imunofluorescência. (F) Fibrilhas com diâmetro aproximado de 10 nm, observadas ao microscópio eletrônico. Fonte: Dember9.
A escolha do tratamento depende do tipo de amiloidose. Na forma primária, dependendo do grau de risco do doente, poderá ser utilizada terapêutica com melfalam endovenoso em doses elevadas, com transplante de células estaminais ou melfalam e prednisolona cíclicos por via oral.4 Não existe, entretanto, terapêutica satisfatória, embora vários esquemas tenham sido utilizados nos doentes com amiloidose AL, como: melfalan (ou ciclofosfamida) + prednisona; colchicina; melfalan + prednisona + colchicina; outros (VAD, D- penicilamina, vitamina E, talidomida, interferon alta); transplante de medula óssea.4,10,11 Desses esquemas, o mais utilizado é a associação de melfalan com prednisona, fato que se deve aos resultados obtidos na terapêutica do mieloma múltiplo. Os resultados apresentados com esse procedimento têm se mostrado insatisfatórios e dotados de certa imprecisão, embora seja importante destacar que elevadas doses de melfalam endovenoso associadas ao transplante de células estaminais parecem produzir boa resposta, com remissão, melhoria da função orgânica e, consequentemente, da qualidade de vida.10,11
Na nefropatia da amiloidose, tem sido referida resposta a essa quimioterapia, com destaque para os casos de síndrome nefrótica.9,11-16 Nos doentes nos quais se registrou evolução para insuficiência renal com consequente necessidade de hemodiálise, a sobrevida é curta e toleram mal a hemodiálise, manifestando episódios frequentes de hipotensão arterial sistêmica durante as sessões. Também na nefropatia amiloide têm sido realizados transplantes renais; no entanto, nestes casos, a sobrevida do rim transplantado é inferior à dos portadores de lesão renal primária, sendo descrito amiloide em rins após transplante.9,17 Pode-se destacar outros agentes, como a talidomida, a lenalidomida e o bortezomib, com resultados promissores no tratamento da amiloidose sistêmica.18,19.
RELATO DE CASO
Paciente de 75 anos de idade, procedente de São Paulo-SP, sexo feminino, negra, solteira, do lar, internou-se no Hospital do Servidor Publico Estadual (HSPE) para investigação de edema de membros superiores e inferiores, iniciado há três dias, de caráter progressivo, que chegou a anasarca e dispneia aos médios esforços. Desenvolveu, 24 horas após, náuseas e vômitos, mal-estar geral, urina espumosa e diminuição do volume urinário.
História prévia de osteoporose, anemia ferropriva, hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia, asma brônquica e mais recentemente doença de Alzheimer. Fazia uso de quetiapina, sinvastatina, paracetamol, enalapril, sulfato ferroso e furosemida para o edema, sem sucesso. Não relatou antecedentes familiares patológicos.
Apresentava-se, à admissão hospitalar, bom estado geral, temperatura axilar de 38,2oC; mucosas visíveis hipocoradas d+/4+, acianóticas, anictéricas; eupneica, consciente, lúcida e orientada. A frequência de pulso era de 88 bpm, a pressão arterial sistêmica de 140 x 80 mmHg, sem sopros à ausculta. O murmúrio vesicular presente, diminuído globalmente, com diminuição da broncofonia, som maciço à percussão em base e em um terço médio a inferior em ambos os hemitóraces, saturando 98% com cateter nasal de oxigênio em 3 L/min.
O abdome estava discretamente doloroso difusamente, DB-, RHA+ e edemas ++/4+ em membros superiores e +++/4+ em membros inferiores, maiores em região de perna e tornozelo, simétrico, com panturrilhas livres. Apresentava mucosa lingual espessa e com placas esbranquiçadas.
Em sua evolução relatou dor ventilatória-dependente e aumento de intensidade da dispneia, diarreia com alguns episódios de sangramento à evacuação com aspecto similar à borra de café.
Os exames complementares realizados revelaram:
ultrassonografia abdominal total: colecistectomia, sinais de nefropatia bilateral, aorta ateromatosa de calibre preservado e derrame pleural à esquerda; vias urinárias com sinais sugestivos de nefropatia bilateral, com perda da diferenciação parênquimo-sinusal, sem dilatação do sistema pielocalicial, sendo as medidas de rim direito: 10,1 cm e espessura 1,8 cm e rim esquerdo 10,1 cm e espessura 1,8 cm;
Foram realizados outros exames durante a sua internação hospitalar (Tabela 3).
DISCUSSÃO
A amiloidose é termo genérico para grupo heterogêneo de doenças associadas, com deposição de proteínas fibrilares anormais.20 É classificada conforme o tipo de proteína precursora que formam as fibrilas amiloides e a distribuição da deposição de amiloide na forma localizada ou sistêmica. 20.
As manifestações clínicas da amiloidose dependem do tipo de proteína precursora, a sua distribuição nos tecidos e a quantidade de deposição de substância amiloide. As formas mais comuns de amiloidose são a sistêmica, primária (AL) e a secundária (amiloidose AA). E e os principais locais de deposição de amiloide são clinicamente mais significativos no coração, rins, e fígado. Em certas doenças, a deposição de amiloide clinicamente importante pode ser limitado a um órgão.20-22 O envolvimento dos rins inúmeras vezes apresenta-se apenas como proteinúria assintomática ou síndrome nefrótica. Porém, a deposição primária pode ser limitada apenas aos vasos sanguíneos ou túbulos, com evolução para insuficiência renal com pouca ou nenhuma proteinúria. O estágio final da doença renal é a causa de morte em minoria de pacientes.22
Neste relato a paciente apresentava à admissão hospitalar edema mais dispneia a esclarecer e sintomatologia inespecífica como diarreia e exames complementares também inespecíficos. Edema e dispneia são características comuns à insuficiência cardíaca congestiva, no entanto, o ecocardiograma mostrava-se com poucas alterações que pudessem justificar as manifestações clínicas. Como apresentava diarreia, foram realizadas colonoscopia e endoscopia digestiva alta, as quais não tinham alterações dignas de nota.
O exame de urina I (EAS) foi de suma importância para direcionar a investigação, mais especificamente a proteinúria, que inicialmente mostrou-se importante e determinou o curso dos exames. Na tentativa de evitar procedimentos invasivos e de risco de complicações importantes em paciente idosa, continuou-se a investigação com exames menos invasivos, como ecocardiograma transtorácico, colonoscopia, endoscopia, os quais mostraram achados inespecíficos. Prosseguiu-se a investigação com exames mais invasivos, como biópsias. No entanto, os resultados de tais exames, como biópsia de tecido adiposo e de língua, não evidenciaram alteração específica. Foi realizada biópsia de medula óssea, ainda assim sem revelar diagnóstico que justificasse a anemia ou outra doença sistêmica. Por fim, ao realizar-se a biópsia renal, foi estabelecido o diagnóstico de amiloidose, justificando as manifestações clínicas relatadas pela paciente.
O estudo anatomopatológico de biópsia renal foi essencial para o estabelecimento diagnóstico. As indicações clássicas para biópsia renal são principalmente diante de síndrome nefrótica ou diante de envolvimento renal no contexto de uma doença sistêmica e nos doentes com insuficiência renal aguda sem causa definida. Assim, após se obter o diagnóstico patológico, pôde-se prosseguir para executar as intervenções terapêuticas necessárias e simultaneamente avaliar o prognóstico de acordo com o tipo de doença dos rins que afetava a paciente.21
Em outro grupo de pacientes, a biópsia renal também pode fornecer informações importantes para o diagnóstico, entre os quais se incluem aqueles que se manifestam clinicamente, como nefropatia não nefrótica, proteinúria, hematúria e insuficiência renal crônica.21
CONCLUSÃO
A amiloidose é doença grave, com dificuldades no diagnóstico, pelas formas inespecíficas de apresentação. Muitos casos são subdiagnosticados e muitas vezes só é considerada como amiloidose quando o paciente manifesta insuficiência de órgãos. Portanto, este caso vem alertar os médicos a darem mais atenção a essa entidade clínica e reiterar a importância do diagnóstico precoce. Este caso consistia de amiloidose primária, que é entidade rara, e com envolvimento dos rins como apresentação mais precoce da doença, e enfatizou a importância da biópsia renal como definidor do seu diagnóstico, registrando que, ao se obter um diagnóstico mais precoce, é possível realizar o tratamento adequado para estabilização da doença, melhorando, assim, o atendimento e os resultados.
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