RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Artigos de Revisão

Doenças neuromusculares e bloqueadores neuromusculares

Neuromuscular diseases and neuromuscular-blocking drugs

Sofia Meinberg Pereira¹; Eduardo Azevedo de Castro²; Vitor Michelstaedter Brochado³

1. Médica Anestesiologista. Título de Especialista em Dor. Santa Casa de Belo Horizonte. Belo Horizonte, MG - Brasil
2. Médico Anestesiologista. Título Superior em Anestesiologia. Santa Casa de Belo Horizonte. Belo Horizonte, MG - Brasil
3. Médico-residente em Anestesiologia. Santa Casa de Belo Horizonte. Belo Horizonte, MG - Brasil

Endereço para correspondência

Sofia Meinberg Pereira
E-mail: sofiameinbergp@yahoo.com.br

Instituiçao: Centro de Ensino e Treinamento da Santa Casa de Belo Horizonte Belo Horizonte, MG - Brasil

Resumo

As doenças neuromusculares são caracterizadas por alterações no neurônio motor, no receptor de acetilcolina (AchR) ou na musculatura esquelética, sendo classificadas em pré-juncionais, juncionais e pós-juncionais. O manejo perioperatório de pacientes acometidos pode ser desafiador, visto que são doenças de baixa incidência e com manifestações diversas. Portadores de doenças neuromusculares muitas vezes apresentam resposta anormal ao uso de bloqueadores neuromusculares (BNM) e anticolinesterásicos. A teoria clássica de up e down-regulation explica, em parte, a sensibilidade ou resistência a essas medicações. Acredita-se que nessas enfermidades a margem de segurança da transmissão neuromuscular encontra-se reduzida. O uso de doses habituais de bloqueadores adespolarizantes pode comprometer a recuperação do paciente, prolongando a necessidade de assistência ventilatória. A succinilcolina (Sch) pode causar hipercalemia grave nos casos em que há aumento do número de AchR. Esta revisão apresenta algumas desordens neuromusculares e as respectivas respostas aos BNMs como orientação na condução da anestesia nesses pacientes.

Palavras-chave: Doenças Neuromusculares; Bloqueadores Neuromusculares; Neurônios Motores; Junção Neuromuscular; Hipersensibilidade a Drogas.

 

INTRODUÇÃO

Doenças neuromusculares podem apresentar diversas etiologias, sendo comum o comprometimento respiratório, cardiovascular e autonômico. Devido à resposta anormal aos bloqueadores neuromusculares (BNM), seu uso pode agravar condições clínicas prévias ou mesmo causar risco de morte por hipercalemia. O conhecimento da fisiopatologia dessas doenças em relação à junção neuromuscular (JNM) pode orientar e facilitar o manejo dos pacientes.

 

UP E DOWN-REGULATION DOS RECEPTORES DE ACETILCOLINA E ALTERAÇÃO DA MARGEM DE SEGURANÇA DA JNM

A teoria de up e down-regulation não é o único mecanismo responsável pelas respostas alteradas ao uso de BNM em pacientes portadores de doenças neuromusculares, mas provavelmente é o principal. Nessas doenças ocorrem mudanças qualitativas e quantitativas em receptores de acetilcolina (AchR), tanto na JNM como fora dela.¹

Segundo a clássica teoria farmacodinâmica, a exposição a antagonistas causa aumento do número de receptores, fenômeno denominado up-regulation. Nessas condições, tem grande relevância a privação da influência neural no músculo, ou seja, denervação, que leva à formação de AchRs denominados imaturos. Esses receptores disseminam-se além da área juncional, são mais instáveis e apresentam mais tempo de abertura. Receptores imaturos são resistentes aos bloqueadores adespolarizantes, mas, por outro lado, são responsáveis pela hipercalemia com risco de morte após o uso de bloqueador despolarizante. Geralmente, o aumento do número de receptores causa sensibilidade aos agonistas e resistência aos antagonistas.¹ Entretanto, há relatos de sensibilidade aos bloqueadores adespolarizantes em enfermos com denervação funcional ou real, fato explicado pela redução da margem de segurança da transmissão neuromuscular. Em indivíduos saudáveis, é necessária ocupação de 70% dos receptores para o bloqueio da condução nervosa, enquanto em indivíduos afetados apenas 10% de ocupação causam fraqueza clínica.²

O down-regulation ocorre quando há estimulação crônica de receptores por agonista, com redução da síntese, internalização ou aumento da destruição dos mesmos. Trata-se de fenômeno bem mais restrito no qual ocorre resistência aos agonistas e sensibilidade aos antagonistas.¹

 

CLASSIFICAÇÃO DAS DOENÇAS NEUROMUSCULARES

 

 

CONSIDERAÇÕES ESPECIFICAS

Esclerose lateral amiotrófica

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença progressiva, caracterizada por atrofia muscular secundária a uma degeneração neurológica.^3,4

O uso de relaxantes musculares é uma grande preocupação durante o ato anestésico nesses pacientes. A succinilcolina (Sch) é estritamente contraindicada devido ao risco de hipercalemia.⁴ Bloqueadores adespolarizantes podem ser utilizados, porém é descrita atividade prolongada em alguns casos. Na literatura, existem relatos evidenciando a segurança da anestesia geral e da anestesia regional para os pacientes portadores dessa doença. Esses doentes não têm risco aumentado de hipertermia maligna (HM) e rabdomiólise.⁵ Redução da dose de bloqueadores, monitorização neuromuscular contínua e uso de antagonistas (inibidores da colinesterase) devem fazer parte do manejo perioperatório.^4,6

Esclerose múltipla

Trata-se de doença crônica do sistema nervoso que tem a característica de poupar os nervos periféricos. Desmielinização das fibras neuronais é a marca da esclerose múltipla. Os sintomas clínicos desenvolvem-se como resultado de múltiplas lesões na medula espinhal e cérebro.^6,7

Durante o ato anestésico, o uso de relaxantes musculares requer considerações especiais.^3,7 Succinilcolina deve ser evitada devido à associação com hipercalemia grave. Apenas pacientes com sinais de lesão do neurônio motor (flacidez, espasticidade, hiper-reflexia) correm esse risco. Cuidado especial deve ser adotado quando se trata de pacientes clinicamente debilitados.^6,7

A resposta ao uso de BNM adespolarizante pode ser variada. Alguns pacientes necessitam de aumento da dose, fenômeno explicado pelo maior número de AchR, aumento no metabolismo dos bloqueadores devido à indução das enzimas hepáticas, além da redução da fração livre da droga secundária às alterações na ligação dos fármacos com as proteínas plasmáticas.^6,7 Os pacientes devem receber monitorização do bloqueio neuromuscular.^3,6,7 O uso de drogas anticolinérgicas deve ser evitado ao máximo.^6,7

Síndrome de Guillain-Barré

A síndrome de Guillain-Barré (SGB) consiste em uma polineuropatia autoimune, geralmente desencadeada por processo infeccioso agudo. Clinicamente, manifesta-se como paralisia ascendente simétrica e possível acometimento da musculatura respiratória. Disfunção autonômica é frequente, predispondo à instabilidade hemodinâmica.^2,4,6,7

Pacientes com SGB desenvolvem quadro de denervação muscular com consequente aumento dos AchRs extrajuncionais. Portanto, deve-se evitar o uso de Sch devido ao risco de hipercalemia fatal e parada cardíaca.^2,6 Existem relatos na literatura referentes ao desenvolvimento de resposta hipercalêmica à Sch mesmo após a resolução da sintomatologia clínica. O comportamento farmacológico frente aos bloqueadores não despolarizantes é variável, dependendo da fase da doença. Resistência a esse grupo de fármacos ocorre na fase de denervação, provavelmente atribuída ao aumento dos AchRs extrajuncionais. Em contrapartida, sensibilidade sobrevém durante a fase de reinervação e é atribuída à imaturidade da JNM.⁴

Miastenia Gravis

A Miastenia Gravis (MG) é uma doença neuromuscular imunomediada causada por autoanticorpos contra os AchRs da JNM. É caracterizada por fraqueza muscular e fadiga, que se agrava após movimentos repetitivos.^4,6,8,9 Sintomas bulbares incluem disartria, dificuldade de mastigação e disfagia. Acometimento respiratório pode afetar cerca de 20% dos pacientes.⁴

Os anticorpos reduzem o número de receptores disponíveis para a estimulação muscular, aparentemente por bloqueio e degradação aumentada. Em pacientes com MG crônica, o número de receptores é reduzido até cerca de 30%.⁶

Graças à diminuição do número de AchR ou o seu bloqueio por anticorpos funcionais, os pacientes miastênicos manifestam resistência à Sch.^4,9 Por outro lado, a atividade da pseudocolinesterase plasmática pode encontrar-se reduzida devido à administração crônica de anticolinesterásicos ou secundária à plasmaférese, resultando na potencialização do efeito da Sch. A interação entre esses dois fatores (resistência à Sch e redução da atividade da pseudocolinesterase) deve ser considerada quando se utiliza BNM despolarizante. É comum a progressão para o bloqueio de fase II.²

Em contraste, pacientes com MG exibem sensibilidade aos agentes bloqueadores não despolarizantes.^6,8-10 Frente ao número reduzido de AchR, parece razoável a administração de apenas 10% da dose habitual prevista, objetivando bloqueio neuromuscular satisfatório. Mesmo assim, a duração do bloqueio pode ser prolongada, especialmente se fármacos de ação duradoura forem empregados.^9,10

Síndrome miastênica de Eaton-Lambert

A síndrome miastênica de Eaton-Lambert é uma doença adquirida, rara, secundária a auto-anticorpos contra os canais de cálcio localizados nas terminações nervosas da JNM. A ação imunológica resulta na diminuição do número e conteúdo das vesículas pré-sinápticas. O resultado final consiste na redução da disponibilidade de acetilcolina (Ach) na fenda.^4,11

O uso de BNM é o maior desafio durante o ato anestésico. Se possível, os BNMs devem ser evitados. Esses pacientes têm sensibilidade aos fármacos despolarizantes e adespolarizantes. Exceção a essa regra são os pacientes que estao em uso de 3,4-diaminopiridina, que apresentam resistência a essas drogas.^4,7 Os enfermos podem permanecer com fraqueza ou paralisia muscular por vários dias após o uso de BNM. Sendo necessário relaxamento muscular, deve-se reduzir ao máximo a dose, guiando-se pela monitorização do bloqueio neuromuscular.⁴

Anticolinesterásicos podem ser administrados, porém sua eficácia é limitada.^4,7 Muitas vezes esses fármacos são incapazes de reverter bloqueios em que foram administrados apenas 5% da dose habitual de BNM não despolarizante.^6,8

Inflamação / Infecção

Processos inflamatórios e infecciosos provocam alterações na JNM e, portanto, modificações nas respostas aos BNM adespolarizantes e Sch.^1,12,13 Toxinas bacterianas podem inibir a liberação de Ach na placa motora, culminando com o up-regulation dos AchRs.¹

Estudos demonstram resistência aos bloqueadores não despolarizantes em pacientes portadores de infecção grave com duração igual ou superior a quatro dias. Após uma semana do início do quadro infeccioso, o risco de hipercalemia induzida pela Sch torna-se clinicamente significativo.¹

Distrofia muscular de Duchenne

A distrofia muscular de Duchenne é causada por mutações no gene responsável pela síntese da proteína distrofina. Essa proteína é necessária para a formação correta da membrana pós-sináptica da JNM.¹⁴ A maioria desses pacientes necessita de cirurgias ortopédicas corretivas ao longo da vida.^6,8

O uso de Sch deve ser evitado devido ao potencial risco de rabdomiólise.⁸ A administração de BNMs adespolarizantes é segura, desde que seja realizada a monitorização do bloqueio neuromuscular. O efeito dessas drogas depende do estágio da doença em que o paciente se encontra. Em portadores de doença avançada, seu uso é associado a efeito inicial retardado e duração prolongada.^4,6 De acordo com trabalhos recentes, o tempo de início e a duração de ação do rocurônio e mivacúrio estao prolongados após o uso de doses convencionais.⁶

Distrofia de Becker

A distrofia muscular de Becker é uma doença genética na qual a proteína distrofina encontra-se parcialmente ausente.¹⁴ Sua sintomatologia assemelha-se à de Duchenne, porém tem evolução mais benigna.⁷

Esses pacientes cursam com o desenvolvimento de sinapses extrajuncionais, portanto, deve-se evitar o uso de BNM despolarizante.⁷ A despolarização das sinapses extrajuncionais e a rabdomiólise secundária à lesão da célula muscular são causas de hipercalemia catastrófica.^7,14

Bloqueadores neuromusculares não despolarizantes devem ser usados com moderação. É descrito atraso no início de ação e na recuperação do bloqueio neuromuscular, podendo ocorrer bloqueio residual prolongado. Caso sejam utilizados, a monitorização neuromuscular é mandatória.^3,7

Distrofia miotônica

A distrofia miotônica é uma doença multissistêmica que acomete, frequentemente, olhos, coração, cérebro e tireoide. Sua principal característica clínica é a potente rigidez muscular secundária à ausência do relaxamento após uma contração voluntária.^6,7

A maior preocupação anestésica nesses pacientes consiste em evitar o uso de BNM despolarizante. A administração de Sch é associada a complicações graves.¹⁵ Os doentes podem apresentar resposta exagerada a essa droga, evoluindo com dificuldade de ventilação e intubação decorrentes da contração miotônica e espasmo da musculatura temporomandibular.^4,7 Outra complicação potencialmente fatal é o risco de parada cardíaca secundária à hipercalemia.^6,7

Os BNMs não despolarizantes podem ser usados caso o relaxamento muscular seja necessário. É descrita sensibilidade a esse grupo de fármacos, portanto, sua administração deve ser sempre titulada com o auxílio da monitorização neuromuscular.^4,7 Os BNMs adespolarizantes não estao associados à indução de miotonias, todavia, o uso de anticolinesterásicos pode precipitar contraturas devido à sensibilidade aumentada à acetilcolina.⁶

Distúrbios metabólicos / mitocondriais

Miopatias metabólicas compreendem um grupo de condições que resultam de um erro inato do metabolismo, advindo comprometimento muscular.⁷

Apesar dos dados disponíveis na literatura não sugerirem o acometimento da JNM no curso clínico das miopatias mitocondriais, foi demonstrada mais sensibilidade aos BNMs não despolarizantes. Concomitantemente, foi relatado aumento da sensibilidade à Sch nesses pacientes. A relação entre HM e miopatias mitocondriais não está claramente definida. No entanto, o consenso atual é de que existe fraca evidência dessa associação. Todavia, frente à suscetibilidade à rabdomiólise, deve-se evitar a Sch.^2,4

Imobilização / atrofia

A imobilização prolongada, inserida no contexto clínico de diversas condições patológicas críticas, está associada à atrofia muscular secundária ao desuso.^2,16 Em contraste à lesão do neurônio motor, a estrutura neural encontra-se intacta, as fibras musculares permanecem inervadas, a julgar-se por critérios morfológicos e por potencial presença de placa terminal, além dos segmentos distais das fibras nervosas e musculares funcionarem normalmente, uma vez que a estimulação do nervo resulta em contração muscular, embora a tensão gerada seja atenuada devido à atrofia.^1,2

O comportamento clínico nos quadros de imobilização é comparável, porém em menor magnitude, às síndromes de denervação em que há atrofia muscular, expansão da área sensível à Ach e proliferação dos AchRs extrajuncionais.^1,2,16

A proliferação de AchRs extrajuncionais associada à imobilização resulta em sensibilidade à Ach e Sch. Up-regulation pode ser observado precocemente, a partir de 6-12 horas, embora não alcance níveis críticos para desencadear hipercalemia maciça até 24-72 horas após o início do quadro.¹ Por essa razao, recomenda-se evitar o uso de Sch quando a imobilização exceder 24 horas.^1,16 Conforme esperado, há um desvio para a direita das curvas dose/resposta e concentração/resposta aos BNMs adespolarizantes, resultanto em resistência a esse grupo de fármacos.¹

Anticonvulsivantes

Os anticonvulsivantes possuem ação depressora sobre a liberação de Ach na JNM.¹⁰ O uso agudo de fenitoína e outros antiepilépticos assemelha-se aos efeitos de baixas doses de BNM adespolarizantes. As semelhanças de efeitos pré e pós-sinápticos dos anticonvulsivantes e BNMs não despolarizantes sugerem que o uso crônico de fenitoína pode causar antagonismo da Ach em sítios pré e pós-juncionais, resultando em resistência a esse grupo de BNM. Esse fato é evidenciado pela recuperação acelerada a partir do bloqueio neuromuscular e há necessidade de doses aumentadas para atingir bloqueio completo e satisfatório.^1,10 Por conseguinte, é concebível que o uso de drogas antiepilépticas pode simular denervação química crônica, resultando em proliferação de AchR e resistência aos antagonistas competitivos. Em contrapartida, faltam dados na literatura relacionando o uso de anticonvulsivantes e sensibilidade à Sch.¹

Explicações adicionais referentes à resistência aos bloqueadores adespolarizantes podem estar relacionadas aos efeitos sistêmicos das drogas. Os anticonvulsivantes disponíveis na prática clínica são potentes indutores das enzimas hepáticas e podem, dessa forma, aumentar o clearance dos BNMs. Além disso, drogas anticonvulsivas estimulam a liberação de proteínas de fase aguda, incluindo a alfa-1 glicoproteína ácida, responsável pela ligação às diversas drogas. Especula-se, portanto, que a resistência aos BNMs adespolarizantes conferida pelo uso crônico de antiepilépticos pode apresentar bases farmacocinéticas e farmacodinâmicas, especialmente para os fármacos que sofrem metabolização hepática.¹

O aumento quantitativo dos AchRs nos usuários de anticonvulsivantes é modesto e poderia explicar a ausência de relatos referentes à hipercalemia induzida pela Sch. Consequentemente, é provavelmente seguro o uso de Sch nesses indivíduos. A administração de BNMs não despolarizantes em indivíduos sob terapia recente com fenitoína parece resultar em potencialização do bloqueio neuromuscular. Em contrapartida, a resistência aos antagonistas competitivos nesses usuários geralmente ocorre após duas semanas de tratamento.¹

Paralisia cerebral

A paralisia cerebral (PC) consiste em um grupo de doenças crônicas não progressivas do desenvolvimento motor e postural, causada por um insulto ao sistema nervoso central imaturo. Associa-se a distúrbios cognitivos e neurossensoriais.^10,17,18

A Sch tem sido utilizada em crianças com PC há vários anos, sem relatos de resposta hipercalêmica. Embora exista evidência laboratorial de que esses pacientes apresentam mínima up-regulation dos AchRs, esses receptores extrajuncionais não se encontram distribuídos de forma generalizada ao longo das fibras musculares, mas nas proximidades da JNM.¹⁷ Além disso, parecem não potencializar a resposta à Sch. Uma das teorias para justificar esse achado é de que os portadores de PC não possuem musculatura totalmente desenvolvida e funcionalmente inervada. Em contrapartida, esses doentes podem demonstrar resistência aos BNMs adespolarizantes tipo aminoesteroide, conforme determinado por uma rápida recuperação do bloqueio neuromuscular após a administração de vecurônio. Consequentemente, é prudente monitorizar o bloqueio neuromuscular nessas crianças.¹⁷

Anticolinesterásicos

Encontra-se estabelecido na literatura que a redução crônica dos níveis de Ach na JNM resulta em proliferação dos AchRs. Sobremaneira, a hipótese de que o agonismo crônico aos AchRs resulta em down-regulation também foi demonstrada clinicamente.^1,10

 

 

O uso prolongado de anticolinesterásicos está associado à diminuição do número de AchR, redução na sensibilidade da área juncional à Ach, atenuação da resposta de contração muscular evocada por estimulação direta e indireta, mionecrose e restrição na liberação de neurotransmissores pelo terminal pré-sináptico. Conforme esperado, há um desvio para a direita da curva dose/resposta à Ach e Sch, resultando em resistência aos agonistas colinérgicos. Em compensação, observa-se sensibilidade aos BNMs não despolarizantes.¹

Queimaduras

Pacientes queimados manifestam sensibilidade aumentada à Ach e Sch e resistência aos BNMs adespolarizantes. Alterações semelhantes àquelas encontradas em casos de denervação constituem a base fisiopatológica para tal comportamento farmacológico.^1,16

O tempo necessário para o desenvolvimento de resposta hipercalêmica ao uso de Sch ainda é incerto. Entretanto, a maioria dos autores contraindica a administração de Sch após 24-48 horas do evento de queimadura. Resistência aos efeitos dos BNMs adespolarizantes são vistos frequentemente em pacientes com superfície corporal queimada superior a 20%.¹

 

COMPLICAÇÕES

Complicações respiratórias são frequentes no portador de doença neuromuscular, devido ao envolvimento da musculatura ventilatória e da faringe. Além disso, as deformidades físicas podem predispor a doenças pulmonares restritivas. A administração de medicamentos que alteram a mecânica respiratória, como os BNMs, pode levar à descompensação clínica.⁵ A extubação deve ser feita o mais precoce possível para prevenção da fraqueza muscular secundária à ventilação mecânica prolongada, porém com essa conduta há risco de formação de atelectasias, aspiração, infecção e falência respiratória. A principal causa de morte nesses pacientes relaciona-se ao comprometimento respiratório.³

Complicações cardiovasculares incluem descompensações, arritmias malignas e aumento da concentração sérica de potássio após o uso de Sch, com consequente parada cardíaca. Nesses enfermos, o uso de Sch também pode causar rabdomiólise, caracterizada por ativação de AchR extrajuncionais, hipercalemia maciça, aumento sustentado do cálcio sarcoplasmático, hipermetabolismo, depleção de ATP e dano à célula muscular. Os sinais de rabdomiólise incluem níveis de CK acima de 10.000U/L, mioglobinúria, acidose metabólica e hipercalemia.^5,19

A HM pode ser desencadeada por anestésicos inalatórios e Sch. Historicamente, há associação entre doenças neuromusculares e HM, o que não é comprovado pela literatura.³ Entre as miopatias, apenas a doença do core central tem associação com HM, sendo que 90% dos portadores têm mutações do gene da rianodina.⁸

 

CONCLUSÃO / RECOMENDAÇÕES

Frente ao paciente portador de doença neuromuscular, deve ser feita avaliação pré-operatória criteriosa para conhecimento da doença em questao, do grau de acometimento muscular, respiratório, cardiovascular e autonômico. O uso de pré-medicação deve ser evitado quando constatado comprometimento da musculatura respiratória e faríngea devido à maior sensibilidade a esse tipo de fármaco. A monitorização da temperatura é importante para evitar efeitos indesejáveis da hipotermia, como a potencialização do BNM adespolarizante, assim como para detecção de hipertermia. Drogas que potencializam o bloqueio neuromuscular, como anestésicos inalatórios, barbitúricos e benzodiazepínicos, devem ser evitados ou ter suas doses restringidas.

Na impossibilidade de realização de anestesia venosa e sendo necessário o uso de BNM adespolarizante, recomenda-se a redução de doses e monitorização rigorosa. O uso de Sch é contraindicado quando há proliferação de AchR. Conforme o comprometimento da reserva respiratória, deve-se assegurar suporte ventilatório no pós-operatório.

 

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