RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Artigo Original

Características Clínicolaboratoriais da Criptococose em Pacientes Admitidos em Pronto Socorro Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Referência Terciária do Sistema Unico de Saúde: Análise Retrospectiva desde 2000 a 2013

Clinical Laboratory Characteristics of Cryptococcosis in Patients Admitted to the Emergency Room Hospital das Clínicas, Federal University of Minas Gerais, Tertiary Reference of the Unified Health System: Retrospective Analysis from 2000 to 2013

Viviane Alves Gouveia¹; Breno Franco Silveira Fernandes³; Elizabeth Regina Comini Frota³; Mauro César Quintao e Silva Cunninghan³; Paulo Pereira Christo³; Rodrigo Santiago Gomez³; Sílvio Roberto de Sousa Pereira³; Thales Henrique Ulhoa³; Alvaro Ribeiro Vaz de Faria⁴; Angelo Ribeiro Vaz de Faria⁴; Fernanda Gomes Tomazatti⁴; Flávia Araújo de Souza Brazoes⁴; Gregório Victor Rodrigues⁴; Lucas Fonseca Rodrigues⁴; Pedro Igor Daldegan de Oliveira⁴; Raíza Almeida Aguiar⁴; Victor Bastos Jardim⁴; Victoria Almeida Correa Gontijo⁴; Rogério Beato²; Regina Lunardi Rocha²; Samuel Gonçalves da Cruz⁵; Weverton César Siqueira²; Lílian Silva dos Santos⁵; Fernanda Aparecida Silva Vieira⁶; José Adelmo Dias Machado⁶; Renato César Ferreira⁶; Alfredo Miranda de Góes¹; Enio Roberto Pietra Pedroso²

1. Professor do Instituto de Ciências Biológicas (ICB) da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)
2. Professor da Faculdade de Medicina (FM) da UFMG
3. Médico do Hospital das Clínicas (HC) da UFMG
4. Acadêmico de medicina da Faculdade de Medicina (FM) da UFMG
5. Pós-graduando da FM da UFMG
6. Membro do Centro de Epidemiologia Clínica do HC da UFMG

Endereço para correspondência

Enio Roberto Pietra Pedroso
E-mail: eniopietra@gmail.com

Recebido em: 22/01/2018
Aprovado em: 29/03/2018

Instituiçao: Departamentos de Microbiologia e de Bioquímica e Imunologia do ICB; de Clínica Médica (CLM) e de Pediatria da FM; HC; UFMG.

Resumo

A criptococose é uma micose sistêmica, de ocorrência relativamente rara, potencialmente grave, geralmente oportunista e de elevada frequência em pacientes imunossuprimidos, com amplo espectro de acometimento de órgaos, tropismo especial para o sistema nervoso central (SNC), evolução subaguda ou crônica, e manifestações clínicas variadas. Este estudo descritivo, retrospectivo, observacional, transversal, objetivou descrever os dados demográficos, clínicos, comorbidades, sintomas ou sinais, e o prognóstico de pacientes com neurocriptococose, atendidos e internados no Hospital das Clínicas (HC) da Universidade Federal de Minas Gerais desde 2000 até 2013. O HC é unidade universitária, pública e geral, de nível terciário e quaternário, com 450 leitos de internação, integrado ao Sistema Unico de Saúde (SUS), com clientela universalizada, cerca de 40% do total proveniente do interior do estado de Minas Gerais, predominando da regiao Metropolitana de Belo Horizonte, aberto à transferência de pacientes de todo o território mineiro, com área de abrangência de população de mais de cinco milhoes de pessoas, de todas as faixas etárias e todas as especialidades médicas, encaminhados pela intensidade de sua expressão clínica, especialmente em situação crítica, o que torna sua casuísticade máxima gravidade.
Os pacientes foram internados a partir do Pronto Socorro do HC que admite, em média, 80 pacientes com urgência clínicas por dia, incluindo obstétricas, e excluídas aquelas devido à acidente ou violência de qualquer natureza.
Foram analisados 40 pacientes com neurocriptococose o que significou 0,13% de toda demanda de admissão de urgência para o período estudado, cerca de 603.000 pessoas, isto é 12% da população referida, e associou-se à letalidade de 25%; com frequência da distribuição de acordo com o gênero em 2:1, entre homens e mulheres, respectivamente; e nas faixas etárias entre 20-40, 40-60 e mais de 60 anos de idade, de 36%, 42%, e 22%, respectivamente, sendo a proporção entre 20 a 60 e mais de 60 de aproximadamente, 2:1.
A neurocriptococose associou-se em mais de 50% dos pacientes com a: SIDA (57,5%); internação prévia (52,5%) relacionada à quimio e corticoterapia, transplante, cirurgias para ressecção de neoplasias; e, em menos de 20% com doença cardiovascular hipertensiva sistêmica (17,5%), cirurgia prévia (15%) e tuberculose (5%).
A sintomatologia isolada presente em pelo menos 40% dos pacientes foi: cefaleia (70%), astenia (50%), febre (45%), vômitos (40%); entretanto, em até um terço deles constituiu-se de: emagrecimento (30%), tontura (30%), dor abdominal (27,5%), convulsão (22,5%). As anormalidades mais e menos especificamente indicadoras de acometimento do SNC foram cefaleia; e, vômito, tontura e convulsão,respectivamente. As alterações do exame neurológico foram relacionadas aos distúrbios da consciência (35%), lesão focal (30%), alteração da marcha (25%) e distúrbio do comportamento (15%).
A concomitância de cefaléia, convulsão e vômitos foi anotada em 5% dos pacientes; enquanto de cefaléia e convulsão em 22,5%. Foi observada, à admissão hospitalar, em 40%, dos pacientes a associação de cefaléia e vômito; mas todos os pacientes com vômito e também os com lesão focal apresentavam cefaleia. A presença de cefaleia não foi descrita em 35% dos pacientes com alteração da consciência à admissão hospitalar.
O diagnóstico presuntivo de neurocriptococose deve ser realizado, independentemente da sintomatologia clínica neurológica, o que realça a percepção geral do paciente, incluindo epidemiologia, história familiar, história prévia, manifestações clínicas, presença de imunossupressão, para surpreender a criptococose, e iniciar a terapêutica o mais apidamente possível para que possa ser reduzida sua letalidade.
A limitação deste estudo relaciona-se ao fato de ter sido retrospectivo, em que o controle dos dados registrados é muito limitada, sendo impossível corrigir a ausência de dados registrados.

Palavras-chave: Criptococose, Micose profunda, Cryptococcus neoformans, Neurocriptococose.

 

INTRODUÇÃO

A criptococose(ou torulose, doença de Busse-Buschke)¹é uma micose sistêmica, de ocorrência relativamente rara; potencialmente grave, em geral, oportunista e com elevada frequência em pacientes imunossuprimidos;^2-8 com amplo espectro de acometimento de órgaos, tropismo especial para o sistema nervoso central (SNC);^8-12evolução subaguda ou crônica, e com manifestações clínicas variadas. É determinada pelo Cryptococcusneoformans, fungo cosmopolita, sob a forma de variantesneoformans (distribuição mundial), ou gatti (predominante em regioes tropicais e subtropicais), que podem ser isoladas, respectivamente,em solos, de aves (especialmente excrementos de pombos)^13-26eseres humanos; e,de certas espécies de eucaliptos.^19-26O componente capsular predominante do Cryptococcus neoformans é uma glucuronoxilomanana, que determina os seus sorotipos definidos como A, B, C, D e AD com base em absorção de aglutininas.^13-18

A presença de imunossupressão no hospedeiro constitui-se em fator importante de desenvolvimento da criptococose como ocorre com: cortico e quimioterapia, diabetes mellitus; doenças auto-imunes, auto-inflamatórias e pulmonar obstrutiva generalizada crônica; insuficiências hepática e renal, modificação da microbiota normal, neoplasias, síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), tuberculose, e transplantes.^2-4,9,21-32Observa-se também relação com a síndrome de reconstituição imune (SRI)^28-29que se caracteriza pelo agravamento ou reaparecimento de manifestações de processo infeccioso ou inflamatório latente, no hospedeiro, apesar de terapêutica adequada, na qual os sintomas e sinais não são explicados por aquisição recente de infecção, evolução clínica de infecção já conhecida ou eventos adversos. Em paciente sob transplante de órgao sólido,a criptococose é a terceira causa de infecção fúngica invasiva; e,a segunda, no Brasil, dentre as infecções fúngicas. Em não infectados pelo VIH, de 20-60% dos casos de criptococose ocorrem em pacientes submetidos ao transplante de órgaos sólidos, a maioria dos casos devido ao transplante renal.^30-32

A neurocriptococose apresenta sintomatologia com mais frequência devida à: cefaléia, confusão mental ou letargia e febre. O comprometimento pulmonar pode ser assintomático em 26% dos casos, e as alterações radiológicas principais são: infiltrado nodular ou cavitário unilateral e derrame pleural.^2-8 A celulite é a alteração cutânea mais frequente, e ocorre em 78% dos casos de criptococose, associadas ao transplante de órgaos sólidos (TOS), a maioria no transplante renal.A mortalidade global atribuída a criptococose no TOS varia de 20 a 100%; e, no transplante renal, em torno de 41%.^28-32

No Brasil, a criptococose e a neurocriptococose ocorrem como primeira manifestação oportunista, indicando imunodeficiência em 4,4% e 45% dos casos SIDA,^2,9,26,32-44respectivamente, podendo causar infecção fatal em pessoas aparentemente normais.^33,44

A criptococose é rara na infância, com prevalência em crianças e em adultos infectados pelovirus da imunodeficiência humana (VIH) em torno de 1,4%, e 4 a 8%, respectivamente.^2,33-37A reatividade sorológica em crianças imunocompetentes entre dois e cinco anos de idade e mais de cinco anos de idade situa-se^35,36 em 56% e 70%, respectivamente, e as manifestações oligossintomáticas pulmonares nas crianças podem ser confundidas com gripe, resfriado ou outras infecções.A criptococose infantil pode apresentar elevada letalidade sob forma de meningoencefalite e formação de lesões pseudo-tumorais,^36,37com manifestações clínicas variadas, de curso agudo ou subagudo, confundindo com etiologia viral; outras, a maioria, com duas a quatro semanas de evolução, com predomínio linfo-monocitário, confunde com tuberculose e mononucleose infecciosa; e outros, com participação expressiva de polimorfonuclares no liquor confundem com abscesso ou meningite bacteriana parcialmente tratada.

A criptococose apresenta-se, clinicoepidemiologicamente, como formas: 1. oportunista, cosmopolita, associada a condições de imunodepressão celular e causada, predominantemente, pela variante neoformans; e, 2. primária de hospedeiro aparentemente imunocompetente, endêmica em áreas tropicais e subtropicais, causada, pela variedade gattii. As duas formas causam meningoencefalite, grave e fatal, com ou sem simultaneidade de evidente acometimento pulmonar, fungemia e focos secundários, especialmente para: ossos, pele, rins, e supra-renal.^2,38A sua incidência varia de 2:1 entre homens e mulheres;^2,38-47 entretanto, entre melanodérmicos, parece acometer de forma igual entre os sexos.

A transmissão do criptococo ocorre pela inalação do fungo (basidiosporos) do ambiente^2,16-26 podendo ocorrer também por intermédio da pele, nasofaringe e, ocasionalmente, intestinos.A infecção pode ocorrer desde a infância.² Pacientes com SIDA que co-habitam ambientes em que o Cryptococcus é encontrado na poeira apresentam risco aumentado de adquirir criptococose.^16-22

A criptococose instala-se, inicialmente,no trato respiratório inferior, sem sintomatologia significativa, ou pode evoluir com febre, hemoptise, tosse produtiva, dor pleural, e emagrecimento. Evolui de forma regressiva, podendo formar eventuais focos extrapulmonares, de estrutura tecidual granulomatosa em pessoas imunologicamente normais, que raramente calcificam. Pode haver reativação de focos residuais, de infecções latentes, anos após a sua instalação. A sua disseminação no hospedeiro ocorre por intermédio da via hematogênica, atingindo qualquer órgao ou sistema (amígdalas, baço, brônquios, fígado, linfonodos, próstata, rins, suprarrenais, tecido subcutâneo) mas, especialmente, o SNC; podendo expressar-se comoforma unifocal cutânea, óssea ou sistêmica. A forma cutânea (lesões acneiformes, exantema, úlceras, infiltração cutânea) aparece em 15% dos casos e,na maioria das vezes, precede a sua sistematização.Não é observada a sua transmissão inter-humana.^38-48

A forma sistêmicamanifesta-se, predominantemente, por intermédio de alterações neurológicas, devidas à meningite (mais comum), meningoencefalite; ou,lesão sólida, parenquimatosa, como criptococomas, usualmente, localizados no mesencéfalo e núcleos da base.A sua evolução clínica inicial é gradual, com cefaleia frontal intermitente, que se intensifica e se torna contínua, sem resposta aos analgésicos comuns, e que se agrava ao deitar, acompanhada defebre leve a moderada, podendo associar-se a distúrbios visuais, de memória, de sono e até do humor, tonturas, vertigens, sudorese noturna, sinais de hipertensão intracraniana (mais de 50% dos casos), papiledema, rigidez de nuca, e raramente com sinais motores; afetando, principalmente, pacientes imunossuprimidos; mas pode-seinstalar com cefaleia súbita, muito intensa, e vômitos. Algumas vezes é possível a suspeita clínica quando existir doença pulmonar não identificada que precede a meningoencefalite. Os criptocomas revelam-se como abscessos cerebrais ou cerebelares, sem apresentar estruturas fúngicas no líquor.^48-55

O diagnóstico da criptococose é determinado pelo encontro do fungo em material coletado, em geral, de punções liquóricas ou aspirações de tecidos afetados (corados pela tinta Nanquin), ou pela cultura em meio Agar (Saboraud, Niger, L-dopa); ou ainda com base em provas sorológicas(aglutinação em látex para o antígeno polissacarídicocriptocócico, ELISA, reação em cadeia de polimerase).^2,55-67 Em alguns casos, só a cultura revela a presença do fungo.² Os métodos de imagem (tomografia computadorizada, ressonância magnética e a tomografia pela emissão de pósitrons) podem ser úteis para determinar possíveis lesões respiratórias, abdominais e no SNC.^55-67 O liquor na meningo-encefalite criptocócicaapresenta-secom hipertensão, retículo fibrinoso, por vezes xantocromia, hipercitose moderada a elevada, hiperproteinorraquia e hipoglicorraquia. As células são predominantemente linfo-monocitárias e o número de granulócitos neutrófilos é mais elevado e torna-se diminuto na fase crônica. O agravamento da doença associa-se com dissociação hipoglicorraquia e hiperproteinorraquia, similares às observadas na meningite tuberculosa. O liquor pode ser turvo sem grande reação celular, o que indica a intensa proliferação fúngica.^2,68-72

O diagnóstico diferencial da neurocriptococoseincluitoxoplasmose, citomegalovirose, herpesvirose, meningites bacterianas inclusive tuberculose; e, as lesões granulomatosas (focal encefálica ou medular) que se assemelham às observadas no tuberculoma, abscessos, linfoma e metástases, hematoma, e na hérnia discal.^49,53,72-79

A mortalidade por criptococose é estimada em 10% a 43% com sobrevida em torno de 14 dias.^2,80-87

O objetivo deste estudo foi o de descrever os dados demográficos, clínicos, comorbidades, sintomas ou sinais, permanência hospitalar, e o prognóstico de pacientes com neurocriptococose, atendidos no HC da UFMG.

 

PACIENTES E MÉTODOS

Este é um estudoretrospectivo, observacional, transversal, descritivo, baseado na revisão de dados provenientes dos prontuários e exames de todos os pacientes com diagnóstico de neurocriptococose, atendidos e internados no HC da UFMGdesde 2000 até 2013.

O HC da UFMG é universitário, público e geral, de nível terciário e quaternário, com 450 leitos de internação, integrado ao Sistema Unico de Saúde (SUS), com clientela universalizada, cerca de 40% do total proveniente do interior do estado de Minas Gerais, predominando a regiao Metropolitana de Belo Horizonte, aberto à transferência de pacientes de todo o território mineiro. Os pacientes foram internados a partir do Pronto Socorro (PS) do HC da UFMG encaminhados de seu próprio ambulatório geral e de especialidades médicas e das Unidades de Pronto Atendimento do SUS, de forma referenciada e hierarquizada. São admitidos, em média, 80 pacientes por dia com urgências clínicas no PS do HC da UFMG, incluindo obstétricas, e excluídas aquelas devido ao trauma.

O diagnóstico de neurocriptococose foi estabelecido a partir do exame direto do líquor à fresco por intermédio de coloração pela tinta Nanquim para identificação direta do agente criptocóccico, ou indiretamente, por intermédio da presença do antígeno de polissacarídeo capsular para C. neoformansatravés da técnica de aglutinação em látex.

 

ASPECTO ÉTICO

Este estudo foi apresentado para consideração e aprovação pelas Câmaras Departamentais dos departamentos de Microbiologia e Clínica Médica, pela Diretoria de Ensino e Pesquisa do HC,e sua autorização final expedida pelo Comitê de Ética da UFMG; em 13/05/2015, sob número CAAE - 43869414.1.0000.5149.

 

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Foram excluídos todos os pacientes em que a análise do prontuário deixou dúvida quanto à confirmação do diagnóstico de Cryptococcusneoformans em exame anatomopatológico em espécime clínico ou sorológico; além daqueles com outros diagnósticos, seja por intermédio de exame clínico ou propedêutica complementar, incluindo culturas de sangue e de líquor, exames de imagem e sorológicos, incluindo toxoplasmose, herpes e citomegalovirose, meningites bacterianas, lesões granulomatosas (focal encefálica ou medular) como abscessos, neoplasias, metástases; além de hematoma ou hérnia discal, e vasculites autoimunes. A presença de tuberculose associada à neurocriptococose foi anotada em 5% dos pacientes, não sendo excluída da avaliação total dos pacientes.

 

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

O diagnóstico da neurocriptococose foi estabelecido de forma direta, por intermédio da identificação no líquor do fungo pela coloração pela tinta Nanquim; ou indireta por reação sorológica no líquor. Foram também incluídos pacientes com alterações neurológicas nas quais o criptococo foi encontrado em exame de escarro, em biópsias de lesões cutâneo-mucosas ou de outros órgaos e tecidos.

 

ANALISE DOS EXAMES COMPLEMENTARES

Os exames complementares, quando sua análise resultou de avaliação subjetiva, foram interpretados por dois avaliadores independentes e a discordância dos resultados discernida por uma terceira avaliação independente.

 

MÉTODO

A análise dos pacientes com criptococose foi estabelecida a partir dos dados provenientes da autorização de internação hospitalar ou da notificação compulsória no prontuário de alta dos pacientes internados no HC da UFMG, no Setor de Epidemiologia Clínica, no período entre 2000 até 2013, por intermédio de protocolo elaborado para este fim.

Os dados coletados foram digitados em banco de dados criado no EPIDATA e a análise estatística utilizou o programa específico para computadores SSPS para Windows^®.

A coleta dos dados foi realizada a partir das informações presentes nos prontuários e nas prescrições médicas e constituída por: idade, gênero, diagnósticos iniciais, diagnósticos firmados, comorbidades, data da internação, data da alta ou óbito, dados vitais, evolução clínica, exames complementares, medicamentos usados (apresentação, dose, via e intervalo de administração).

Foi garantido o sigilo de nomes e privacidade de todos os resultados.

 

ANALISE ESTATISTICA DOS DADOS

Foi realizada, inicialmente, a análise descritiva das variáveis utilizadas no estudo. Para as variáveis nominais ou categóricas, foram feitas tabelas de distribuição de frequências. As variáveis numéricas ou contínuas foram medidas pela tendência central e variabilidade.

Os dados registrados e tabelados permitiram analisar vários aspectos clinicolaboratoriais, como: sinais/sintomas à apresentação, evolução, e desfecho.

Em todas as análises foi adotado nível de significância de 5%.

 

PESQUISA BIBLIOGRAFICA

A revisão bibliográfica foi baseada nos bancos de dados Bireme, LILACS, Medline interface PubMed, Scielo por intermédio dos termos: criptococose, Cryptococcus neoformans, micoses profundas, micoses, no período de 1990 a 2017.

 

RESULTADOS

Conforme proposto, aplicados critérios de inclusão e de exclusão, 40 pacientes foram selecionados para compor o estudo.

Neste período do estudo forma admitidos no Pronto Socorro do HC da UFMG cerca de 603.000 pacientes, para a abrangência de sua referência populacional de cerca de cinco milhoes de habitantes, representando cerca de 12% da população referenciada e 0,13% de pacientes com neurocriptococose.

A frequência da distribuição da neurocriptococose de acordo com o gênero foi de 71% e 29% entre homens e mulheres (aproximadamente 2:1), respectivamente. A distribuição observada da frequência da neurocriptococose em função das faixas etárias entre 20-40, 40-60 e mais de 60 anos foi de 36%, 42%, e 22%, respectivamente, sendo a proporção entre 20 a 60 e mais de 60 de aproximadamente 2:1.

A sintomatologia isolada presente em pelo menos 40% dos pacientes admitidos foi (Quadro 1):cefaleia (70%), astenia (50%), febre (45%), vômitos (40%); entretanto, em até um terço deles constituiu-se de: emagrecimento (30%), tontura (30%), dor abdominal (27,5%), convulsão (22,5%). Foi observado que dentre as alterações que indicam, mais especificamente,o acometimento do SNC, predominou a cefaleia; e, menos frequentemente, vômito, tontura e convulsão,todos elementos clínicos que poderiam sugerir aumento da pressão intracraniana.A concomitância de cefaléia, convulsão e vômitos foi anotada em 5% dos pacientes; enquanto de cefaléia e convulsão em 22,5%. Todos os pacientes que foram admitidos no PS com convulsão, e queixavam também de cefaleia. A associação de cefaléia e vômito foi observada em 40% dos pacientes; e, todos com vômito à admissão também queixavam-se de cefaleia. Todos os pacientes comlesão focal (30% dos casos) tinham cefaleia à admissão hospitalar.Em 35% dos pacientes com alteração da consciência não se observou cefaleia à admissão hospitalar.

 

 

A neurocriptococose esteve associada em mais de 50% dos pacientes com a (Quadro 2): SIDA (57,5%); internação prévia (52,5%) relacionada à quimio e corticoterapia, transplante, cirurgias para ressecção de neoplasias; e, em menos de 20% com doença cardiovascular hipertensiva sistêmica (17,5%), cirurgia prévia (15%) e tuberculose (5%).

 

 

O exame neurológico (Quadro 3) se encontrava alterado decorrente de alteração da consciência (35%), lesão focal (30%), alteração da marcha (25%) e distúrbio do comportamento (15%).

 

 

O método laboratorial de diagnóstico (Quadro 4) empregado foi a aglutinação em látex para o antígeno polissacarídicocriptocócico (58%); e a identificação direta do agente, por intermédio, da tinta Nanquim, em espécime coletado em líquor (42%).

 

 

A evolução para o óbito foi registrada em 25% dos pacientes.

 

DISCUSSÃO

Foram analisados 40 pacientes com neurocriptococose que internaram em PS de hospital do SUS,de referência terciária e quaternária, e para mais de cinco milhoes de pessoas, de todas as faixas etárias e todas as especialidades médicas, encaminhados pela intensidade de sua expressão clínica, especialmente em situação crítica, o que torna a casuística, naturalmente, de máxima gravidade.

A neurocriptococose representou 0,13% da necessidade de admissão em serviço de urgência, para cerca de 12% da população referidapara estrutura hospitalar deste porte, associada à letalidade de 25%. Esse reconhecimento exige que seja rapidamente identificada, para ser tratada convenientemente, a tempo para reverter as lesões capazes de provocarem o óbito. Essa prevalência não difere, significativamente de outros relatos, descritos em situação de complexidade similar à aqui descrita,como a de 36 pacientes admitidos em serviço de urgência após 19 anos consecutivos (1953-1972) de observação, em época prévia à emergência da SIDA.^2,56 Difere, entretanto, daquela observada em hospital referencial de infectologia, que analisou 109 pacientes com neurocriptococose, durante seis anos consecutivos, sendo que 103 delesse associavam à SIDA (93,5%).⁶⁴Outras casuísticas revelam associação com a SIDA de 40,7% e com outras formas de imunossupressão de 33%.^30-32,57-69 Os dados mostram a relevância da neurocriptococose com a emergência da SIDA, quando comparada com outras circunstâncias provocadores de imunodeficiência como quimio e corticoterapia, neoplasias, transplante, doenças auto-imunes e auto-inflamatórias, diabetes mellitus, alcoolismo, tuberculose, desnutrição;^2-8 além de fatores de contaminação natural, como contato com viveiros de aves, trabalho rural, e entre indígenas.A neurocriptococose esteve nesta descrição associada em mais de 50% dos pacientes com a (Quadro 2): SIDA (57,5%) ou; internação prévia por vários motivos, especialmente imunossupressão de outra natureza (52,5%); e, em menos de 20% das vezes, com doença cardiovascular hipertensiva sistêmica (17,5%), cirurgia prévia (15%) e tuberculose (5%). A emergência da SIDA associa-se com o aumento dafrequência da neurocriptococose. A criptococose ocorre em cerca de 6% dos pacientes com SIDA em algum momento de sua evolução,^66-74 e em muitos, como neurocriptococose. A neurocriptococose, na casuística de Mora et al (2012),⁴¹a associou em 65% e, na de Pincer (2012),⁷⁰em 93,2% das vezes com a SIDA, especialmente, quando oslinfócitos T (LT)CD₄⁺estavam aquém de 150 células/mm³.^2,70A criptococose possui manifestação muito variada, com acentuado tropismo pelo SNC, sendo usual provocar meningoencefalite, isolada ou associada ao acomentimento pulmonar,⁵⁶ sendo a imunossupressão celular o seu principal fator predisponente.^2,13,33-40Em pacientes imunossuprimidos, devido à SIDA ou outras doenças imunossupressoras, a meningoencefalite ocorre agudamente, predominando no sexo masculino, com carga fúngica elevada e o sorotipo A, em que a sintomatologia é variada, inclusive sem sinais meníngeos.^66-74

A presença de imunossupressão parece essencial para a ruptura da latência do criptococo, e estímulo para sua evolução livre, onde está instalado, migração ou desenvolvimento em vários órgaos e sistemas. A criptococose faz parte do elenco de doenças a serem necessariamente investigadas, quando existe no hospedeiro, especialmente, diminuição da defesa celular.

A distribuição dos pacientes com neurocriptococose em função da faixa etáriaapresentou a frequência de 36%, 42% e 22% entre 20-40, 41-60 e mais de 60 anos, respectivamente, com a proporção entre 20 a 60 e mais de 60 anos,de aproximadamente 2:1; e de acordo com o gênero foi de 71% entre homens e 29% entre mulheres, isto é, cerca de 2:1.A distribuição pela faixa etária dos pacientes descrita em outras casuísticas com neurocriptococose é bem variável, desde a infância até idoso, mas na maioria das vezes situa-se entre 30 e 50 anos de idade, com predomínio na relação masculino/feminino de 5 a 7/1 ou de 66 a 80%, independente de ser portador ou não da SIDA.^2,34-44,56Na casuística aqui apresentada a frequência predominou em faixa etária e gênero similar ao que é descrito. Observa-se, experimentalmente, em camundongos fêmeas infectadas com C. neoformans maior produção de citocinas plasmáticas do que nos machos, além de níveis maiores de TNF-alfa e IFN-gama plasmáticas e no baço,^2,56fatores desfavorecedores da infecção fúngica. O predomínio da infecção fúngica no sexo maculino é também evidente na paracoccidioidomicose, independentemente da maior exposição masculina à aspiração de poeira, terra, e atividades agrárias.^57-62

A sintomatologia descrita, neste trabalho,em pelo menos 40% dos pacientes com neurocriptococose, foi constituída por cefaleia (70%), astenia (50%), febre (45%), vômitos (40%); e, em até um terço deles por: emagrecimento (30%), tontura (30%), dor abdominal (27,5%), convulsão (22,5%). Observa-se que, em várias casuísticas, a sintomatologia associada à neurocriptococose apresenta a sequência cefaleia (94%), febre (69%), confusão mental (40%), desnutrição (39%), e hipertensão intracraniana (38%).^2,33-44,70

A concomitância de cefaléia, convulsão e vômitos, sintomatologia que pode sugerir aumento da pressão intracraniana, foi anotada, nesta casuística, em 5% dos pacientes; enquanto de cefaléia e convulsão em 22,5%. No entanto, todos os pacientes que foram admitidos com vômitos ou convulsão, apresentavam também cefaleia.A presença de cefaléia e convulsão, e, cefaleia e vômitos, foi anotada em 22,5% e 40% dos pacientes, respectivamente; e, todos os pacientes com lesão focal (30% dos casos) tinham cefaleia em sua admissão hospitalar. Em 35% dos pacientes com alteração da consciência não se observou cefaleia à admissão hospitalar. Dentre os sinais de disfunção neurológica, o que menos se relacionou com a cefaléia foi a alteração da consciência.

As alterações indicadoras de acometimento neurológico, comocefaleia, tontura, convulsão, não foram, portanto, similares em frequência, nem se potencializaram como indicadoras de neuropatia, não sendo úteispara alertaro diagnóstico da neurocriptococose. Esta ausência de sintomatologia mais específica para a neurocriptococose, exige atenção médica redobrada diante de qualquer queixa de acometimento neurológico,nestes pacientes, mesmo que seja apenas cefaleia, em evolução subaguda ou crônica.

O exame neurológico (Quadro 3) nos casos aqui descritos mostrou alteração da consciência (35%), lesão focal (30%), modificação da marcha (25%) e distúrbio do comportamento (15%). O exame neurológico está alterado no máximo em cerca de um terço dos pacientes com neurocriptococose. A atenção médica deve ser dirigida para a identificação de sinais de irritação meníngea (Brudzinsky, Kernig e Laségue), de hipertensão intracraniana, como papiledema, que geralmente, corresponde a pressão intracraniana superior a 350mmH₂O.^80-85 Podem ser ainda observados ataxia, e afasia. São frequentes as complicações como ventriculite fúngica, hidrocefalia obstrutiva por bloqueio sem meningite e, hidrocefalia por má absorção do líquor. A tomografia cerebral pode ser normal em até 50% dos casos.^80-85O exame neurológico, portanto, é também incapaz de revelar percentual significativo de pacientes com neurocriptococose, pelo menos na casuística aqui apresentada, o que realça a percepção geral do paciente, incluindo epidemiologia, história familiar, história prévia, manifestações clínicas, presença de imunossupressão, para surpreender a criptococose.

É possível que a neurocriptococose, sendo de evolução, predominantemente, subaguda ou crônica, determine adaptação das estruturas neurofuncionais, com menor expressão clínica de seu acometimento, e menor promoção de alerta clínico para sua disfunção. A dificuldade temporal para estabelecer o diagnóstico, entretanto, pode se responsabilizar para que sua evolução seja fatal.

Apesar das dificuldades clínicas para o diagnóstico da neurocriptococose, observou-se que dentre as alterações indicadoras de mais especificidadedo acometimento do SNC houve grande predominânciada cefaleia; e, menos frequente,de vômito, tontura e convulsão,todos elementos clínicos que poderiam sugerir aumento da pressão intracraniana.

A meningite criptocócica deve ser sempre considerada em pacientes com SIDA com cefaléia e febre inexplicada, demência progressiva e confusão mental; com LTCD₄⁺inferior a 50 células/mm³, situação em que é difícil a erradicação permanente do fungo no SNC.

Em pacientes não imunossuprimidos as manifestações clínicas da inflamação do SNC é exuberante, com sinais de acometimento: meníngeo (náuseas, vômitos, rigidez de nuca); meningoencefálico (alterações da consciência; deficiência de memória, linguagem e cognição); acometimento de pares cranianos (estrabismo, diplopia, ou paralisia de pares cranianos III, IV, VI e VII).A hipertensão intracraniana (pressão liquórica inicial medida por raquimanometria superior a 200mmH₂O, com o paciente em decúbito lateral) ocorre em cerca de 50% dos pacientes comneurocriptococose, o que favorece significativamente o aumento da sua morbi-mortalidade.

O diagnóstico padrao-ouro da neurocriptococose é estabelecido por intermédio da cultura do líquor, capaz de identificar o criptococo em 89% e 95-100% dos pacientes sem ou com SIDA, respectivamente. O exame direto de material coletado de líquor com preparação da tinta Nanquim pode ser positivo em até 50% dos casos nos pacientes não infectados pelo VIH e em 80% nos pacientes com SIDA. A centrifugação a 500rpm, por 10 minutos, aumenta o rendimento do exame direto. O exame citoquímico do líquor compatível com meningite criptocócica é variável na dependência da imunodepressão, entretanto a maioria dos pacientes apresenta pleocitose, acima de 10 células/mm³, predominando reação linfomonocitária, com hiperproteinorraquia e hipoglicorraquia. O predomínio de polimorfonucleares pode ocorrer em pacientes imunocompetentes; e, diante de grave imunossupressão, a celularidade pode ser normal ou discretamente elevada, associada à elevada carga fúngica. O antígeno criptocócico no líquor constitui-se em exame de grande utilidade para o diagnóstico da neurocriptococose, sendo positivo em 90% dos pacientes comSIDA; sendo também frequentemente positivo no sangue. A tomografia computadorizada e a ressonância magnética do crânio mostram-se normais em 50% dos casos de meningoencefalite criptocócica; no restante, pode revelar hidrocefalia, reforço em torno dos giros, nódulos únicos ou múltiplos (criptococomas) no encéfalo ou nas leptomeninges e às vezes, de forma miliar por todo o SNC.

Em 12 pacientes com meningite ou meningo-encefalite criptocótica, quando ainda não se dispunha de terapêutica farmacológica para neurocriptococose, a letalidade erade 91%,entretanto, com o advento da Anfotericina B, houve redução para 21%.⁵⁶ A criptococose sob a forma de meningite tem elevada taxa de mortalidade: 27% e 60% de óbitos no Centro de Tratamento Intensivo e na enfermaria, respectivamente. A pesquisa de criptococo deve ser realizada em todo paciente com meningite, meningo-encefalite ou hipertensão intracraniana não identificados, associados a aspecto inflamatório no líquor.A causa principal do fracasso da terapia para a neurocriptococose associada a SIDA é devida à baixa imunidade do hospedeiro.² A letalidade é elevada entre 45 a 72%, sendo de pior prognóstico a presença de:^86-87elevada carga fúngica, comprovada pela pesquisa no líquor e pelos títulos da reação do látex elevados (> 1/1024); alterações sensoriais no início da apresentação clínica; obnubilação, torpor ou coma; ausência de resposta inflamatória no líquor (< 20 cels/mm³); presença de invasão micótica extra-neurológica (pulmoes, sangue, fígado, pele, dentre outros); imunossupressão avançada (LTCD₄⁺< 50 cels/mm³).

A importância crescente das micoses profundas estimula seu estudo para que possam ser identificadas com precocidade e adequadamente tratadas, como também são de valor o reconhecimento da histoplasmose, paracoccidiodiomicose, maduromicose, esporotricose, candidíase e pneumocistose, em várias circunstâncias em que a imunossupressão passa a predominar em que a tecnologia disponível não consegue reverter sua evolução para a morte.^63-68

A limitação deste estudo relaciona-se ao fato de ter sido retrospectivo, em que o controle dos dados registrados é muito limitada, sendo impossível corrigir a ausência de dados registrados. Os dados aqui apurados, entretanto, ajudam a inferir sobre a organização dos serviços, a necessidade de determinar padroes de atenção na rotina para que possam ser úteis além da assistência individual, isto é, possam assegurar controle de resultados capaz de ajudar a definir políticas públicas para problemas emergentes,e inferir decisivamente para sua resolução, em que a base de dados confiáveis é essencial para sua aferição.

 

CONCLUSÃO

A neurocriptococose constitui-se em doença emergente propiciada pela sua associação com doenças de imunossupressão como SIDA, diabetes mellitus, neoplasias, mas também com a tecnologia médica que avançou nas últimas décadas com novas propostas de intervenção e que modificam a microbiota humana, e influem sobre a capacidade de assegurar proteção em barreiras naturais, que impedem a invasãodo corpo humano por agentes patológicos ou oportunísticos. Representa em hospital público geral, de nível terciário, a demanda de 0,13% de admissão em serviço de urgência, para cerca de 12% da população de sua abrangência, e associou-se à letalidade de 25%. A distribuição dos pacientes com neurocriptococose em função da faixa etária entre 20 a 60 e mais de 60 anos foi de aproximadamente 2:1; e, de acordo com o gênero,também de 2:1, entre homens e mulheres, respectivamente.Associou-secom a: SIDA (57,5%); internação prévia (52,5%) relacionada à quimio e corticoterapia, transplante, cirurgias para ressecção de neoplasias; e, em menos de 20% com doença cardiovascular hipertensiva sistêmica (17,5%), cirurgia prévia (15%) e tuberculose (5%).A sintomatologia isolada presente em pelo menos 40% dos pacientes admitidos foi: cefaleia (70%), astenia (50%), febre (45%), vômitos (40%); e, em até um terço deles constituiu-se de: emagrecimento (30%), tontura (30%), dor abdominal (27,5%), convulsão (22,5%). As alterações que apontam com mais especificidade para o acometimento do SNC foram cefaleia, a mais frequente; e, menos frequentemente, vômito, tontura e convulsão, que poderiam sugerir aumento da pressão intracraniana. O exame neurológico se encontrava alterado decorrente de alteração da consciência (35%),lesão focal (30%), alteração da marcha (25%) e distúrbio do comportamento (15%).A concomitância de cefaléia, convulsão e vômitos, sintomatologia que pode sugerir aumento da pressão intracraniana, foi de 5% dos pacientes; enquanto de cefaléia e convulsão de 22,5%. No entanto, todos os pacientes admitidos com vômitos ou convulsão, apresentavam também cefaleia.A presença de cefaléia e convulsão, e, cefaleia e vômitos, foi anotada em 22,5% e 40% dos pacientes, respectivamente; e, todos com lesão focal (30%) tinham cefaleia em sua admissão hospitalar. Em 35% dos pacientes com alteração da consciência não se observou cefaleia à admissão hospitalar. Dentre os sinais de disfunção neurológica, o que menos se relacionou com a cefaléia foi a alteração de consciência. As alterações indicadoras de acometimento neurológico, como cefaleia, tontura, convulsão, não foram, portanto, similares em frequência, nem se potencializaram como indicadoras de neuropatia, não sendo úteis para alertar ao diagnóstico da neurocriptococose. Esta ausência de sintomatologia mais específica do acometimento do SNC, na neurocriptococose, exige atenção médica redobrada diante de qualquer queixa de acometimento neurológico, nestes pacientes, mesmo que seja apenas cefaleia, em evolução subaguda ou crônica.

O exame neurológico, portanto, é também incapaz de revelar percentual significativo de pacientes com neurocriptococose, pelo menos na casuística aqui apresentada, o que realça a percepção geral do paciente, incluindo epidemiologia, história familiar, história prévia, manifestações clínicas, presença de imunossupressão, para surpreender a criptococose, e iniciar a terapêutica específica o mais rapidamente possível, e possa ser reduzida sua letalidade.

A limitação deste estudo relaciona-se ao fato de ter sido retrospectivo, em que o controle dos dados registrados é limitado, sendo impossível corrigir a ausência de dados registrados. Os dados aqui apurados, entretanto, ajudam a inferir sobre a organização dos serviços, a necessidade de determinar padroes de atenção na rotina para que possam ser úteis além da assistência individual, em que base de dados confiáveis é essencial para sua aferição.

 

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