RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Artigos Originais

O papel das mucinas gástricas na infecção por helicobacter pylori

The role of gastric mucins in helicobacter pylori infection

Terezinha Marques¹; Celso Albuquerque Reis²; Ana Margarida M. F. Nogueira¹

1. Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal, Faculdade de Medicina, UFMG
2. Instituto de Patologia e Imunologia Molecular, Universidade do Porto, Porto, Portugal

Endereço para correspondência

Ana Margarida M. F. Nogueira
APM, F. Medicina-UFMG
Av. Alfredo Balena, 190, sl 5019
Belo Horizonte, Minas Gerais CEP 30130-100
anog@medicina.ufmg.br

Apoio financeiro: CAPES (Brasil)/ICCTI (Portugal), FAPEMIG. Ana Margarida M F Nogueira é bolsista do CNPq

Trabalho realizado no Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal, Faculdade de Medicina, UFMG

Resumo

Mucinas são glicoproteínas, agentes protetores de mucosas e potenciais moléculas de adesão para microrganismos. A bactéria H. pylori coloniza o muco gástrico e adere-se ao epitélio por meio de adesinas que reconhecem receptores nas células superficiais. As interações de adesina-receptor contribuem para a cronicidade da infecção, que está associada à patogênese de gastrite, doença péptica e câncer gástrico. MUC5AC e MUC6 são mucinas secretadas respectivamente no epitélio superficial/foveolar e nas glândulas da mucosa gástrica. MUC5AC vem sendo apontada como molécula receptora de H. pylori, enquanto para MUC6 é atribuído papel na defesa contra o microrganismo. O conhecimento da expressão dessas mucinas na mucosa gástrica infectada por H. pylori pode contribuir para a compreensão de aspectos de adesão e patogênese da infecção por H. pylori.

Palavras-chave: Mucina Gástrica; Helicobacter pylori; Infecções por Helicobacter/complicações

 

INTRODUÇÃO

Mucinas são glicoproteínas amplamente distribuídas na natureza, componentes do gel de muco e atuantes em interações parasita-hospedeiro^1-4. No estômago, as propriedades do muco dependem da composição das mucinas^5,6, tanto na mucosa normal quanto na patogênese de lesões inflamatórias e neoplásicas. Alterações em qualquer etapa dos eventos de síntese, glicosilação e secreção das mucinas podem determinar desvios na sua função⁵. Algumas dessas alterações são observadas no curso da infecção por Helicobacter pylori (H. pylori)^7-10.

H. pylori é uma bactéria espiralada, Gram-negativa, microaerófila, presente no estômago em cerca de metade da população mundial, sobretudo nos países em desenvolvimento. A infecção é tipicamente adquirida na infância, porém as doenças associadas ocorrem geralmente na vida adulta. A bactéria atua na patogênese da gastrite crônica, doença péptica, carcinoma e linfoma gástricos. A colonização e a evolução da infecção dependem do hospedeiro, do microrganismo e do ambiente, por mecanismos ainda não esclarecidos^4,10.

H. pylori coloniza o muco e adere-se ao epitélio gástrico por meio de adesinas que reconhecem receptores nas células superficiais. As interações de adesina-receptor contribuem para a adaptação do microrganismo e cronicidade da infecção¹¹. Há evidências de adesinas na porção lipopolissacarídica (LPS) de H. pylori e de mucinas no papel de receptores epiteliais^2,3,12, entretanto, a fisiopatologia da infecção tem vários aspectos obscuros quanto ao fenômeno da adesão. Algumas dúvidas quanto aos fatores do hospedeiro referem-se às mucinas no papel de receptores, tais como o significado das variações individuais e eventuais alterações na sua expressão, a relação entre a expressão de receptores e a intensidade da gastrite e sua influência no tipo de doença desenvolvida. O conhecimento dos mecanismos de atuação das mucinas pode contribuir para o entendimento de aspectos ligados à adesão e patogênese da infecção por H. pylori.

Estrutura molecular das mucinas

Mucinas são glicoproteínas de elevado peso molecular, altamente glicosiladas. As cadeias de carboidratos são acopladas pela ligação de tipo -O entre N-Acetil-Galactosamina e o átomo de oxigênio dos aminoácidos serina ou treonina. Os carboidratos O-glicosilados são formados por três partes: core, backbone ou núcleo e região periférica. O core é constituído por resíduo de N-Acetil-Galactosamina, ligado a serina e treonina. Pode-se alongar, originando a região backbone com dois tipos de estrutura básica: tipo 1 (Galactose β1→3N-Acetil-Glicosamina) e tipo 2 (Galactose β1→4N-Acetil-Glicosamina). Ambas as estruturas podem ser ramificadas e terminadas por açúcares periféricos como fucose, galactose, N-acetil galactosamina, N-acetil-glicosamina, resíduos de sulfato e ácido siálico¹.

A extensão das cadeias e a composição dos açúcares são variáveis. As características funcionais dependem da O-glicosilação ⁶, que é dividida em três etapas¹ : 1. iniciação - em que os açúcares se ligam às proteínas; 2. alongamento - os açúcares se ligam à região backbone; 3. terminação - os açúcares periféricos são adicionados. A glicosilação é responsável pela forma das moléculas, pela densidade e viscosidade do muco ⁹. Modificações na síntese e secreção de apomucinas e/ou nos eventos de glicosilação atuam na patogênese de lesões gástricas inflamatórias e neoplásicas, determinando diferenças antigênicas, gerando novos carboidratos ou expondo a apomucina^1,5,13.

Origem, classificação e funções das mucinas

Os genes das mucinas humanas são representados pelo símbolo MUC com o número de ordem na clonagem. Já foram identificados 21 membros atribuídos à família desses genes. ⁽¹⁴⁾ As mucinas têm diversas origens e classificações, são produzidas em tecidos epiteliais e não epiteliais e classificadas por formarem gel, serem ácidas ou neutras ou mostrarem predomínio de fucose e ácido siálico^1,5. Fazem parte da defesa inata e adaptativa frente a enzimas proteolíticas, variações de pH, agressões mecânicas, químicas e biológicas, além de mediar processos de crescimento e diferenciação celular. De outra forma, participam de interações com microrganismos patogênicos e atuam nos mecanismos de inflamação e metástases¹.

As mucinas epiteliais dividem-se em dois tipos: 1) ligadas à membrana - monoméricas e com domínio hidrofóbico, atuam em processos de adesão e anti-adesão a outras moléculas; 2) secretadas - poliméricas, formadoras ou não formadoras de gel, são predominantemente protetoras¹.

Produção e características gerais das mucinas gástricas

A expressão gástrica de mucinas dá-se no início da vida fetal, quando dois tipos podem ser expressos em uma única variedade celular⁶. Com o desenvolvimento, a mucosa passa a expressar três tipos de mucinas em diferentes células e regiões - MUC1, MUC5AC e MUC6 - com tamanho e padrão de glicosilação distintos¹³. Em estudo recente, nosso grupo demonstrou que a expressão de MUC6 associou-se à idade em uma série de crianças, separadas em quatro grupos etários¹⁵. A imuno-reatividade para MUC6 foi mais freqüente naquelas acima de 12 anos e houve correlação positiva entre a idade das crianças e a intensidade da expressão de MUC6.

MUC1 é ligada à membrana celular em células superficiais e foveolares do antro e corpo. MUC5AC é secretada, neutra e expressa-se no epitélio superficial e foveolar em todas as regiões da mucosa gástrica¹⁶. MUC6 é secretada, ácida e expressa-se nas glândulas antrais e cárdicas e nas células mucossecretoras da mucosa oxíntica^13,17. A expressão de MUC5AC e MUC6 em locais diferentes parece se relacionar ao padrão de glicosilação, definido pela seqüência de aminoácidos das apomucinas e/ou pelas glicosiltransferases específicas de cada célula¹³.

À microscopia eletrônica, os filamentos das mucinas gástricas superficiais e glandulares formam camadas reticulares e bandas paralelas. Há predomínio do padrão reticular e os arranjos são semelhantes na mucosa antral e oxíntica, mas não são vistos nos grânulos secretórios. As mucinas glandulares no antro formam camadas mais espessas do que no fundo gástrico¹⁸.Algumas características das mucinas gástricas estão resumidas na Tabela 1.

 

 

Mucinas gástricas e Helicobacter pylori

Alguns parasitas produzem ou interagem com glicoproteínas do hospedeiro, o que influencia a colonização e a evolução das infecções¹. As variações individuais e as alterações na expressão normal das mucinas parecem interferir nos mecanismos de inflamação gástrica, ulcerogênese e carcinogênese. O papel específico das mucinas gástricas na infecção por H. pylori e em algumas lesões malignas e precursoras de câncer no estômago ainda não está definido. Também não está esclarecido o papel da infecção na patogênese da úlcera péptica, interferindo na síntese das glicoproteínas^8,9, induzindo o colapso do muco^19-21 ou, indiretamente, provocando reação inflamatória do hospedeiro²². Os trabalhos geralmente analisam a expressão de mucinas em biópsias antrais e não fornecem uma idéia global do padrão gástrico de expressão²³. Poucos estudos estudaram diferenças topográficas na expressão de mucinas na vigência da infecção, basicamente restritas às regiões do antro e corpo^{5,7,10,18,23,24}.

Na infecção por H. pylori, as alterações na expressão das mucinas foram relacionadas com a síntese da apomucina^2,8,17,25, com o processo de glicosilação^5,9 e com o mecanismo de secreção²². Há resultados controversos in vivo^{7,17,19,21,25} e in vitro^8,9,20,22 provavelmente devido a diferenças metodológicas.

Há trabalhos em que as mucinas são designadas pela característica que lhes confere o método utilizado. Assim, usando técnicas histoquímicas em biópsias gástricas de adultos, Bravo e Correa^24,10 sugeriram que mucinas neutras favorecem a colonização e que mucinas ácidas, exceto as sulfomucinas, são tóxicas ao microrganismo. Hidaka et al.¹⁸, usando técnicas histoquímicas, imuno-histoquímicas e microscopia eletrônica, observaram que o muco possui camadas com estruturas diferentes, que mucinas superficiais atraem H. pylori e mucinas glandulares dificultam sua movimentação. Ichikawa et al.²⁶ analisaram bioquimicamente a composição do suco gástrico de adultos infectados e notaram redução de mucinas ácidas após a erradicação da bactéria.

Com experimentos in vitro, Kawakubo et al.²⁷ tentaram explicar a ausência de colonização na profundidade da mucosa, sugerindo que MUC5AC estimula o crescimento bacteriano e as mucinas expressas nas glândulas têm atividade antibiótica contra algumas amostras de H.pylori. Nosso grupo estudou comparativamente a expressão de MUC5AC e MUC6 em crianças e adultos, normais e infectados por H. pylori¹⁵. Nas duas séries, a expressão de MUC5AC foi mais intensa nos pacientes H.pylori positivos, enquanto a expressão de MUC6 foi mais intensa nos adultos infectados, mas não nas crianças, sugerindo que o suposto papel bactericida atribuído a MUC6 seja exclusivo de adultos.

A ação de enzimas bacterianas foi mencionada em casos de redução no conteúdo total ou de algum tipo de mucina gástrica. Kawano et al.⁷ sugeriram que a amônia, formada sob a ação da urease bacteriana, prejudica o metabolismo energético celular, principalmente na região antral. Sidebotham et al.²⁰ demonstraram in vitro que a urease eleva o pH do muco e desestabiliza o tampão carbonato-bicarbonato, fragmentando as glicoproteínas. Ao contrário, Markesich et al.¹⁹ descreveram aumento da viscosidade do muco gástrico de pacientes infectados e questionaram a degradação do muco na gênese da doença péptica. Newton et al. ²¹ consideraram que as alterações no muco seriam conseqüência da ação conjunta de fatores bacterianos e da resposta inflamatória do hospedeiro. Outros observaram aumento na expressão de MUC6 na infecção, com técnicas imunoistoquímicas^{(2,10,23,25,28)}, retornando ao normal após tratamento^17,25.

Considerando a função protetora do muco e a estrutura glicoprotéica das mucinas, importa esclarecer o papel de cada mucina na colonização por H.pylori e na manutenção da infecção, bem como o papel da interação mucina/microrganismo na patogênese de doenças gástricas. Recentemente, estudamos por imuno-histoquímica a expressão topográfica das apomucinas de MUC5AC e MUC6 em adultos normais e infectados, com UD, úlcera péptica gástrica (UG) e carcinoma gástrico, em fragmentos obtidos na incisura e na pequena e grande curvaturas do antro e corpo¹⁰. Demonstramos que a expressão das mucinas foi semelhante em todas as regiões gástricas na mucosa normal, porém, nos pacientes infectados, houve expressão de MUC5AC e MUC6 mais intensa no antro do que no corpo.

Anteriormente, foi sugerido em estudo com técnica histoquímica, que H. pylori atua de forma diferente no antro e corpo gástricos, porque observou-se redução de mucinas no epitélio superficial do antro, atribuída ao efeito da amônia, que seria mais tóxica no antro⁷. Em nosso estudo, os pacientes infectados e com UD ou UG mostraram redução de MUC5AC e MUC6 no antro, comparados às gastrites. Nos casos de UG, houve redução na expressão de MUC5AC no corpo e, quando comparados à UD, redução também na incisura¹⁰. O menor conteúdo de mucinas parece corroborar o seu papel na ulcerogênese, contribuindo para o enfraquecimento da mucosa.

Van De Bovenkamp et al.³ observaram que a infecção por H. pylori leva à desregulação coordenada nas células secretoras do antro, em adultos. Os indivíduos infectados apresentaram, entre outras alterações, respectivamente, redução e aumento nas células produtoras de MUC5AC e MUC6. Os autores sugeriram que, associadas à proliferação epitelial, a desregulação funcional indica alterações na dinâmica do epitélio, provavelmente mediadas pela inflamação.

Mucinas gástricas e fatores de virulência de Helicobacter pylori

Pouco se conhece sobre a relação entre os fatores de virulência de H.pylori e o muco gástrico. Amostras cagA positivas e produtoras de citotoxina, relacionadas a intensas respostas inflamatórias e elevação do risco para úlcera péptica, foram associadas à redução na síntese de mucinas em estudo in vitro com análise bioquímica e cultura de células, mas o mecanismo não foi esclarecido⁹. No estudo topográfico que realizamos¹⁰, foram incluídos casos de gastrite com amostras de H. pylori cagA positivas e negativas. A expressão mais intensa de MUC5AC e MUC6 no antro de pacientes infectados em relação aos indivíduos normais foi independente do status cagA.

Mucinas gástricas e antígenos do grupo sangüíneo

Há estudos que associam as mucinas gástricas com antígenos de grupo sangüíneo e as alterações por H. pylori^6,13. Antígenos Lewis (Le) são glicoproteínas expressas por células epiteliais humanas e por amostras de H. pylori. O sistema histo-sangüíneo Lewis é regulado pela interação de vários genes e atua em processos de crescimento e diferenciação celular. Mucinas e Le se interrelacionam, porque os antígenos são resíduos em regiões periféricas nas moléculas de mucinas^5,15.

Os sítios de expressão de MUC5AC e MUC6 coincidem respectivamente com os de Lewis A e Lewis B (LeA/LeB) e Lewis X e Lewis Y (LeX/LeY), desde a vida fetal. Foi demonstrado que, durante o desenvolvimento, a coexpressão de mucinas e Le modula a interação das diversas linhagens celulares⁶. Utilizando imunoistoquímica dupla, hibridização in situ e RT-PCR, pesquisadores analisaram o papel das fucosiltransferases relativo à associação entre a expressão de apomucinas e Le no estômago normal, com gastrite crônica, metaplasia intestinal, displasia e adenocarcinoma²⁹. Houve perda da expressão coordenada de apomucinas e Le em tumores gástricos e algumas dissociações nos casos de metaplasia intestinal incompleta e displasia. Nos tumores gástricos, MUC5AC e MUC6 foram detectadas na mesma linhagem celular e co-expressas com Lewis A/B e X/Y, o que se interpretou como perda da coordenação entre apomucinas e Le no processo de transformação neoplásica.

Atribui-se a MUC5AC o papel de receptor para a adesão de H.pylori, no muco e no epitélio superficial e foveolar. Van den Brink et al.² observaram por imuno-histoquímica em biópsias antrais, a co-localização de H. pylori e MUC5AC extracelular, correlação com células produtoras de MUC5AC, além de redução no número dessas células. Kocer et al.²⁸ confirmaram tais achados e notaram decréscimo na freqüência e intensidade da expressão de MUC5AC em pacientes com a infecção. Foi demonstrado que MUC5AC é carreadora de LeB no tecido gástrico normal e receptora para H. pylori ².Van De Bodenkamp et al.³ constataram essa relação por imuno-histoquímica e ensaios de adesão in situ. Linden et al.⁴ estudaram a adesão de amostras de H. pylori a mucinas, em experimento com variações de pH. Todas as amostras de H. pylori testadas aderiram-se a MUC5AC em pH ácido. Entretanto, em pH neutro, a adesão ocorreu devido à interação entre a adesina BabA e as estruturas de LeB da glicoproteína. Os resultados reforçaram o papel de LeB na adesão de H. pylori e os autores sugeriram que a suscetibilidade individual do hospedeiro ao microrganismo está relacionada com a variação das glicoformas de mucinas.

Nosso grupo estudou a expressão de Le e mucinas em crianças e observou que pacientes infectados tiveram pouca expressão de LeB e aumentaram a expressão de MUC5AC, comparados a indivíduos H. pylori negativos. Esses resultados sugerem que as crianças têm redução da atividade de fucosil-transferase que sintetiza ou adiciona LeB a MUC5AC, mas podem expressar preferencialmente o eixo protéico da molécula e manter a adesão da bactéria ao epitélio¹⁵.

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

As variações individuais e as alterações na expressão de mucinas gástricas, associadas aos papéis que lhes são atribuídos no curso da infecção por H. pylori, refletem uma complexa interação parasita-hospedeiro. A fisiopatologia da infecção por H. pylori tem aspectos obscuros quanto à adesão bacteriana. As lacunas no conhecimento são principalmente devidas aos métodos que não consideram em conjunto as estruturas protéicas e o processo de glicosilação dos receptores epiteliais e a idade dos indivíduos, além da ausência de séries comparativas de crianças e adultos. Uma vez que a infecção é tipicamente adquirida na infância, o estudo de mecanismos de expressão de mucinas gástricas pode ser importante no entendimento de aspectos da adesão bacteriana na infecção por H. pylori e da patogênese das doenças associadas.

 

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