RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Volume: 20. 4

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Artigos de Revisão

Riscos e benefícios clínicos das terapias antiplaquetárias, anticoagulantes e trombolíticas nas síndromes coronárias agudas: revisão

Risks and clinical benefits of antiplatelet, anticoagulants and thrombolytic therapy in acute coronary syndromes: review

Bruno Ramos Nascimento1,2; Marcos Roberto de Sousa1; Thaíssa Oliveira de Almeida Coelho3; Antônio Luiz Pinho Ribeiro1,2

1. Serviço de Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular do Hospital das Clínicas da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
2. Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
3 Serviço de Clínica Médica do Hospital das Clínicas da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil

Endereço para correspondência

Bruno Ramos Nascimento
Rua: Tenente Anastácio de Moura, 740/602
Belo Horizonte, MG - Brasil. CEP: 30310-760
E-mail: ramosnas@uol.com.br

Recebido em: 18/03/2009
Aprovado em: 16/09/2009

Instituição: Hospital das Clínicas da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil

Resumo

As síndromes coronarianas são responsáveis por elevado número de hospitalizações, associadas a importante morbimortalidade nos dias atuais. Têm sido amplamente testadas, em sua abordagem terapêutica, várias drogas que interferem diretamente no processo de aterotrombose (trombolíticos, antiagregantes plaquetários e antico agulantes). As várias associações dessas drogas em pacientes com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST têm sido indicadas por vários consensos recentes, apesar de que os estudos em que se baseiam são incompletos, sem evidências dos seus riscos. A associação dessas drogas, apesar do benefício clínico na redução de eventos adversos, parece aumentar significativamente os riscos de eventos hemorrágicos. O objetivo dessa revisão é discorrer sobre as recomendações de uso da terapêutica antiagregante plaquetária, anticoagulante e trombolítica nas síndromes coronárias agudas, à luz dos estudos e consensos mais relevantes sobre cada uma delas, e avaliar o risco e o benefício do seu uso isolado ou associado.

Palavras-chave: Síndrome Coronariana Aguda/terapia; Anticoagulantes; Inibidores da Agregação de Plaquetas; Fibrinolíticos.

 

INTRODUÇÃO E OBJETIVOS

As doenças cardiovasculares em geral são a principal causa atual de morte em todo o mundo e a doença isquêmica miocárdica (em especial as síndromes coronarianas agudas) é responsável por considerável percentual dessa morbimortalidade. Essa prevalência fez com que essas doenças nas últimas décadas representassem alvo principal das pesquisas clínicas e do desenvolvimento de novas drogas, com significativo avanço das opções terapêuticas farmacológicas e intervencionistas, com significativa redução dos desfechos adversos, inclusive a mortalidade. A adição de novas drogas ao arsenal terapêutico das síndromes coronarianas agudas (SCA), entretanto, suscitou questionamentos relativos à efetividade versus segurança da associação das diferentes classes farmacológicas, fundamentados, especialmente, nos seus potenciais efeitos adversos. Essa revisão da literatura objetiva discutir as indicações das terapias trombolíticas, antiagregantes plaquetárias e anticoagulantes nas síndromes coronarianas agudas baseadas em seus principais estudos, discutindo-se os seus benefícios clínicos em confronto com o risco potencial de efeitos adversos, sobretudo as complicações hemorrágicas. Essas complicações são potencializadas pelas associações de diferentes classes de drogas, o que gera dúvidas em relação ao benefício da sua sinergia.

 

AS SÍNDROMES CORONARIANAS AGUDAS

As SCAs são responsáveis, nos Estados Unidos da América, por aproximadamente 1,7 milhão de hospitalizações anuais, sendo que em um quarto das vezes sob a forma de infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento de ST (IAMCSST) e no restante como síndromes coronárias agudas sem supradesnivelamento de ST (angina instável e infarto agudo sem supradesnivelamento de ST).1 As causas cardiovasculares são responsáveis por quase 27% dos óbitos registrados no Brasil, respondendo por mais de 250 mil mortes em 2007, gerando custo hospitalar para o Sistema Único de Saúde superior a R$ 500 milhões, sendo de 8% o montante devido às SCAs.2 Essa alta morbimortalidade tem sido reduzida significativamente, ao longo dos anos, pelo emprego de terapêutica farmacológica e de técnicas de cardiologia intervencionista.3

 

FISIOPATOLOGIA

O desenvolvimento de SCA relaciona-se intimamente com a formação da placa aterosclerótica nas artérias coronárias, influenciada pelos fatores de risco tradicionalmente associados à aterogênese, como: hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, dislipidemia, envelhecimento, tabagismo e predisposição familiar.4 A inflamação e a liberação de citocinas e mediadores inflamatórios desempenham papel fundamental, tanto na gênese da placa quanto na sua instabilidade, considerando-se que a disfunção endotelial seja a primeira etapa desse processo. As placas relacionadas a eventos agudos geralmente têm capa fibrótica menos organizada, com estrutura mais complexa e irregular do que as placas estáveis. A etapa desencadeante dos eventos agudos é a erosão e ruptura da placa, em geral associada à elevada taxa de produção de substâncias que degradam a matriz intersticial, por macrófagos e mastócitos, como as metaloproteinases, colagenase e gelatinase.5 Essa ruptura expõe várias substâncias trombogênicas (colágeno e fator tissular), que levam à formação do trombo, composto principalmente de plaquetas e fibrina, mas também eritrócitos e leucócitos.3 A inflamação, que envolve a ativação do endotélio, associa-se à alta quimiotaxia de plaquetas e da atividade trombótica, a partir da produção do inibidor do plasminogênio tecidual, e menos produção de óxido nítrico e prostaglandina I2, em que se observa desequilíbrio entre fatores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios.3,6 A patogênese desse trombo associa-se inicialmente à adesão plaquetária, pela interação entre o receptor GPIb plaquetário e o fator de Von-Willebrand; seguido pela ativação de complexo fenômeno que envolve mudança na forma da plaqueta, liberação de substâncias como tromboxane A2 e serotonina e a expressão do receptor IIb/IIIa na superfície plaquetária, para que ela se ligue ao fibrinogênio (fator de von-Willebrand). Essa ligação determina a etapa final, ou agregação, com formação do aglomerado plaquetário. A formação e organização do trombo observado nas SCAs associam-se intimamente à homeostase (ativação da cascata de coagulação). O fator tissular, ao ativar o fator X, desempenha papel fundamental no desencadeamento desse processo, transformando-o em Xa, que gera o fator IIa (trombina) que, por sua vez, converte o fibrinogênio em fibrina, que promove a agregação plaquetária, a ativação do fator XIII e finalmente estabiliza o trombo.7,6 Os fatores IIa (trombina) e Xa desempenham papel central na trombose coronariana.

Estão relacionados ao desenvolvimento das SCAs, além desse processo de formação de trombo sobre a placa aterosclerótica, a vasoconstrição coronariana e o desequilíbrio entre demanda e oferta de oxigênio para o miocárdio, ilustrada pela obstrução mecânica progressiva.

 

A TERAPÊUTICA ClÍNICA DAS SÍNDROMES CORONARIANAS AGUDAS

As classes de drogas que demonstraram capacidade de reduzir a mortalidade ou a recorrência de eventos cardíacos adversos nos pacientes com SCA foram4: a) antiagregantes plaquetários da via da ciclo-oxigenase: ácido acetil-salicílico (AAS); b) antiagregantes plaquetários derivados tienopiridínicos (inibidores da via adenosina difosfato -ADP): clopidogrel, ticlopidina; c) inibidores do receptor da glicoproteína IIbIIIa: abciximab, tirofiban, epitifibatide; d) heparinas: não fracionadas e de baixo peso molecular; e) fibrinolíticos (fibrina-específicos ou não): estreptoquinase, alteplase, reteplase, tenecteplase; f) inibidores diretos da trombina: bivalirudina (hirudina e argatroban).

Outras classes de drogas que interferem na agregação plaquetária e a cascata de coagulação foram amplamente testadas e demonstraram benefícios inequívocos no tratamento das SCAs. Elas agem em outros mecanismos fisiopatológicos como redução da frequência cardíaca, do consumo de oxigênio pelo miocárdio e do limiar arritmogênico; controle da pressão arterial sistêmica; prevenção de remodelamento ventricular; efeito anti-inflamatório; melhora da função endotelial; estabilização da placa aterosclerótica. Essas classes de drogas são os: beta-bloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e inibidores da HMGCoA redutase (estatinas).8

As drogas de classes farmacologicamente relacionadas a efeitos hemostáticos (trombolíticos, antiagregantes plaquetários e anticoagulantes) têm sido amplamente testadas nas diversas formas de apresentação das SCAs, em diferentes formas e doses de associação, muitas vezes em associação a técnicas intervencionistas de revascularização miocárdica. Os principais estudos realizados com essas classes de drogas nas situações mencionadas são:

AAS:as plaquetas e as diversas etapas envolvidas na sua agregação, ativação e adesão desempenham papel central no mecanismo de aterotrombose, com evidências consistentes sobre o seu uso em todas as formas de apresentação das SCAs. O AAS promove acetilação permanente da ciclo-oxigenase-1, redução da liberação de tromboxane A2, o que inibe a agregação plaquetária.9 O ISIS-II foi o maior estudo sobre o AAS no IAMCSST e que demonstrou significativa redução de mortalidade, independentemente do tempo de início dos sintomas. A redução global de mortalidade foi de 23% em seguimento de cinco semanas, chegando a 45% se avaliada a sua associação com a trombólise pela estreptoquinase (STK): NNT=19. Não houve significativo aumento do risco de acidente vascular encefálico ou de hemorragia (0,5% no grupo STK + AAS).10 A metanálise de 287 estudos mostrou redução de 45% do risco relativo de eventos vasculares em pacientes com IAM11. Recomenda-se o início imediato de AAS na dose de 162 a 325 mg e manutenção de 75 a 162 mg por tempo indeterminado.12 Existem várias evidências no IAM sem supradesnivelamento de ST (SSST) de redução superior a 50% no risco de morte e de novo IAM nos pacientes tratados com AAS13-15, independentemente de se adotar ou não estratégia invasiva.9,16 Alguns estudos observacionais evidenciaram baixo índice de sangramento gastrointestinal em regimes de baixa dose versus dose intermediária do AAS (dose de ataque de 165 vs 325 mg). O benefício clínico do uso do AAS é sempre superior ao risco de eventos hemorrágicos. Em caso de alergia, deve-se considerar estratégias de desensibilização ou o uso de derivados tienopiridínicos.9,17

Antiagregantes plaquetários derivados tienopiridínicos: estas drogas agem sobre a formação de trombo devido ao bloqueio dos receptores de ADP (adenosina difosfato) plaquetários, reduzindo em 50 a 60% a ativação da coagulação por esta via. O seu benefício foi testado em substituição ou em adição ao AAS, sendo esta a opção mais eficaz na redução de eventos clínicos nas SCAs. Estudos iniciais comprovaram benefício da ticlopidina (redução de risco relativo de 46% de morte cardiovascular ou IAM) em substituição ao AAS em pacientes com IAM sem supradesnivelamento de ST (IAMSSST)18 e, posteriormente, reduzido benefício do clopidogrel em relação ao AAS em pacientes com acidente vascular encefálico (AVE) isquêmico, IAMSSST e doença arterial periférica sintomática em relação ao desfecho combinado de AVE, morte cardiovascular e IAM.19 Pelo alto custo das drogas e risco de neutropenia e trombocitopenia relacionado à ticlopidina, o uso dessa classe ganhou força a partir dos estudos que testaram a adição das mesmas ao AAS. As evidências18 sugerem, em relação aos pacientes admitidos com IAMCSST, o benefício da administração de derivados tienopiridínicos em pacientes levados ao cateterismo diagnóstico, com programação de angioplastia (ATC), e naqueles com programação cirúrgica; e a sugestão de IIa para os tratados com fibrinolíticos. Após a publicação dos estudos CLARITY-TIMI e COMMIT (este para avaliar o benefício do metoprolol venoso seguido de oral no IAM), entretanto, surgiram evidências mais significativas para uso de clopidogrel em pacientes com IAMCSST submetidos à trombólise, com redução, respectivamente, dos desfechos combinados morte, infarto e oclusão de artéria relacionada e morte, reinfarto e AVE20;21, sem aumento significativo nas taxas de sangramento. Preconiza-se dose de ataque de 300 a 600 mg para pacientes com menos de 75 anos e manutenção de 75 mg/dia, pelo menos por 14 dias.22 A dose recomendada de ticlopidina é de 250 mg de 12/12 horas.8 No IAMSSST, existem mais indícios da utilização dos antiagregantes inibidores da via do ADP. No estudo CURE pacientes com IAMSSST em tratamento padrão foram randomizados para receber AAS + heparina não fracionada (HNF) ou heparina de baixo peso molecular (HBPM) e clopidogrel ou placebo. Verificou-se redução dos eventos combinados (morte cardiovascular, IAM ou AVE) a partir das primeiras 24 horas, em grupos de alto e baixo risco, com o benefício persistindo até o final do seguimento de um ano. Esses dados são consistentes com os estudos CREDO e CAPRIE, que revelaram persistência do efeito do clopidogrel na redução de eventos em um e três anos.19,23,24 O estudo PCI-CURE, uma subanálise do CURE envolvendo os pacientes eleitos para estratégia invasiva, também mostrou importante redução relativa de eventos (31%) em 30 dias e um ano de seguimento.25 Recomenda-se, por isso, a utilização dos derivados tienopiridínicos em associação ao AAS na abordagem inicial de todos os pacientes com IAMSSST, com manutenção pelo me-nos por um mês, idealmente por 12 meses16, independentemente da estratégia de estratificação de risco.

Inibidores da glicoproteína IIbIIIa (GPIIbIIIa): os inibidores da GPIIbIIIa são classe de potentes antiplaquetários, que bloqueia a via final comum da agregação plaquetária, a ligação cruzada de plaquetas, mediada pelo fibrinogênio, a partir do receptor dessa glicoproteína. Estão disponíveis três drogas dessa classe: abciximab (fragmento de anticorpo monoclonal), tirofiban (molécula não peptídica) e epitifibatide (heptapeptídeo não sintético), sendo as duas primeiras aprovadas no Brasil.9 Há descrição de benefício no uso dos inibidores da GPIIbIIIa no IAMCSST em relação a desfechos combinados, excluindo-se destes o óbito, com aumento, contudo, dos níveis de sangramento. O estudo GUSTO-V testou a meia dose do trombolítico reteplase associada ao inibidor da GPIIbIIIa abciximab versus dose total de reteplase em pacientes com IAMCST e destacou mortalidades semelhantes (5,9 x 5,6%), com diferenças em complicações não fatais do IAM, à custa de significativo aumento de sangramento moderado a grave (2,3 x 4,6%).26 O estudo ASSENT-3, comparando dose total de tenecteplase + HNF com dose total de tenecteplase + HBPM e com meia dose de tenecteplase + abciximab, também não conseguiu demonstrar redução de mortalidade em 30 dias - com o benefício restringindo-se à redução de reinfarto hospitalar e isquemia refretária - e apresentou altas taxas de sangramento, aumentadas (2,2 x 4,3%) com a combinação, resultados similares aos do INTEGRITI, que utilizou tenecteplase + epitifibatide.27;28 As complicações hemorrágicas nesses trabalhos foram ainda mais importantes no grupo de idosos, acima de 75 anos. Com esses dados, existe recomendação específica de utilização do abciximab (IIa) e tirofiban ou epitifibatide (IIb) em pacientes com IAMCST elegíveis para ATC primária, com base principalmente nos resultados dos estudos CADILLAC e ADMIRAL.12

A abordagem do IAMSSST é realizada de duas formas com os inibidores da GPIIbIIIa, pelo tratamento imediato à admissão em unidade de emergência e adjuvante à ATC, nos pacientes elegíveis para essa estratégia. Alguns estudos avaliaram a utilização dessa classe de drogas à admissão hospitalar. O PRISM-PLUS comparou o tirofiban isoladamente, HNF isoladamente e tirofiban + HNF, salientando benefício da associação em relação à HNF, relacionada ao desfecho combinado e morte, IAM e isquemia refratária: 12,9 x 17,9% em sete dias, que persistiu até o 30º dia: 11,9 x 8,7%. As taxas de sangramento foram semelhantes (4,0 x 3,0%).29 Outro estudo, o PERSUIT Trial, apresentou achados semelhantes, com a randomização de 10.498 pacientes para epitifibatide versus placebo como estratégia inicial, reiterando a redução de morte + IAM em 30 dias: 15,7 x 14,2%.30 O papel do abciximab nessa situação, entretanto, foi contestada pelo GUSTO-IV-ACS, que randomizou 7.800 pacientes, ini-cialmente não elegíveis para estratégia invasiva, não detectando diferenças de mortalidade ou desfechos combinados em 48 horas, 30 dias e um ano no grupo que recebeu abciximab versus placebo.31 A partir de então, não se recomenda o abciximab em pacientes eleitos para estratégias não invasivas.

Já em relação ao uso do abciximab como terapia adjunta à ATC ou à cirurgia de revascularização do miocárdio (CRVM), comprovou-se seu benefício em vários estudos, com nível robusto de evidência. O CAPTURE demonstrou redução de 48% do desfecho combinado de morte + IAM em seis meses apenas no grupo com troponina positiva, dado semelhante ao do estudo PRISM.32;33 Contudo, houve discreto aumento nas taxas de mais sangramento (3,8 x 1,9%). O ISAR-REACT-2, de forma semelhante, realçou redução de cerca de 25% de morte + IAM, que persistiu aos seis meses, restrita ao grupo com alteração de marcadores de necrose miocárdica.34

A utilização dos inibidores da GPIIbIIIa na AI/IAMSSST ainda é alvo de controvérsia na literatura, principalmente à forma de estratificação dos grupos que se beneficiarão dessa terapia. Metanálise envolvendo os estudos PRISM-PLUS, PERSUIT e CAPTURE acentuou benefício, embora mais discreto, nas primeiras 24 a 72 horas de tratamento clínico, com aumento desse benefício após a ATC.35 Considerando-se os dados dos estudos, o consenso ACC / AHA recomenda a utilização de inibidores da GPIIbIIIa para pacientes de alto risco, elegíveis para estratificação invasiva (indicação classe I, nível de evidência b), com indicação IIb para pacientes inicialmente eleitos para estratégia conservadora.16

Inibidores diretos da trombina: os inibidores diretos da trombina (fator IIa), que têm na hirudina seu protótipo - produzido por técnica de DNA recombinante - agem na cascata de coagulação ligando-se diretamente à trombina, independentemente da antitrombina. A utilização dessa classe de drogas nas diferentes apresentações das síndromes coronárias agudas também foi extensamente investigada, mas seu uso ainda tem indicações restritas na prática clínica.

O estudo GUSTO IIb envolvendo mais de 12.000 pacientes com SCA com e sem supra-ST comparou a administração de HNF versus hirudina. Revelou que apesar do achado de redução de morte + IAM nas primeiras 24 e 48 horas, houve apenas tendência à redução de morte + IAM em 30 dias (8,9 x 9,8%, p = 0,06), benefício discreto em reduzir o reinfarto e ausência de benefício na mortalidade - da mesma forma, no grupo de IAMSSST não se observou redução do desfecho combinado (IAM + óbito) em 30 dias.36 A mesma indefinição quanto ao benefício clínico da bivalirudina foi encontrada pelo REPLACE II, ao ser comparada à HNF + inibidor da GPIIbIIIa. Constatou-se apenas que a bivalirudina não foi inferior à comparada com a combinação anteriormente referida em relação a end-points quádruplos, triplos, duplos e isolados relativos à complicações cardiovasculares maiores. Houve, entretanto, redução relativa de 41% na taxa de sangramentos maiores com o uso de bivalirudina.37 O estudo ACUITY, avaliando mais de 13.000 pacientes com IAMSSST eleitos para estratégia invasiva precoce, apurou a mesma tendência, proposta anteriormente, de benefício clínico global (eventos clínicos agrupados) da bivalirudina isoladamente, em comparação à HBPM ou HNF + inibidores da GPIIbIIIa (10,1 x 11,7%, p = 0,015), à custa de não inferioridade em relação aos end-points cardiovasculares combinados e de redução dos eventos hemorrágicos maiores (3,0 x 5,7%, p < 0,001). A associação bivalirudina + inibidores da GPIIbIIIa, entretanto, acusou apenas não inferioridade em relação a eswa complicação.38 Não estão, portanto, recomendados os inibidores de GPIIbIIIa nos pacientes elegíveis para estratégia invasiva que receberão a bivalirudina.

O estudo HERO-2, em relação ao IAMCSST, comparou a bivalirudina com a HNF em pacientes submetidos à trombólise com estreptoquinase e encontrou tendência à redução do desfecho morte + reinfarto em 30 dias (12,6 x 13,6%, p=0,07) no grupo bivalirudina, sem redução relativa da mortalidade nesse período. As taxas de sangramentos maiores foram semelhantes entre os grupos, mas o grupo que recebeu HNF teve menos incidência de sangramentos menores.39 O estudo HORIZONS Trial randomizou 3.602 pacientes com IAMCSST submetidos à ATC primária para bivalirudina isoladamente versus heparina + inibidores da GPIIbIIIa e demonstrou a superioridade clínica do inibidor direto de trombina, também à custa de redução de sangramentos maiores (4,9 x 8,3%). Houve tendência a mais ocorrência de trombose aguda de stent em 24 horas, que não se manteve em 30 dias.40 O estudo de metanálise envolvendo mais de 11.000 pacientes com IAMCSST tratados com inibidores diretos da trombina descreveu poucos benefícios desse grupo de drogas em relação ao reinfarto, sem redução de mortalidade.41 Essa análise, entretanto, não envolveu o HORIZONS.

Heparina não fracionada e de baixo peso molecular: o papel das heparinas como instrumento fundamental no tratamento das síndromes coronarianas agudas com e sem supradesnivelamento do segmento ST (em associação ao AAS) já está bem estabelecido, com evidente benefício de redução da morbimortalidade. Em relação à farmacologia, a HNF é uma mistura heterogênea de polissacarídeos de vários pesos moleculares, que acelera a ação da antitrombina circulante, cujo papel é inativar o fator IIa (trombina), fator IXa e fator Xa. Sua farmacocinética é limitada pela biodisponibilidade e atividade anticoagulante pouco previsíveis, requerendo monitorização do tempo parcial de tromboplastina ativada (PTTa). As HBPMs são inibidores mais potentes e seletivos do fator Xa, e não tanto da trombina, com menos ligação não específica, maior meia-vida e patamar de anticoagulação mais previsível, dispensando monitorização por coagulograma.42

Várias pesquisas registraram o benefício do uso da heparina na abordagem do IAMSSST quanto à redução de eventos hospitalares e tardios. A metanálise de seis estudos de HNF + AAS versus AAS informoou redução de 33% dos eventos combinados: morte + IAM, apesar do valor P limítrofe: p=0,06.43 Existem vários trabalhos que comparam a HNF com HBPM nas síndromes coronarianas sem supra-ST, com resultados que diferem em alguns aspectos. Os estudos FRIC e FRAXIS, que randomizaram pacientes para, respectivamente, dalteparina e nadroparina + AAS versus HNF, não referiram benefício das HBPMs nos desfechos morte, IAM e necessidade de revascularização nos primeiros seis dias, panorama que permaneceu inalterado até o 45o ao 90º dias, respectivamente.44 Não houve incremento nas taxas de sangramento. Os estudos TIMI 11B e ESSENCE reportaram redução de eventos com a HBPM: no TIMI 11b houve 24% de redução de risco relativo de IAM + morte no período de uma às oito horas, 15% nos dias oito e 14, sem benefício adicional da terapia crônica (30 dias) com enoxaparina. No ESSENCE também houve benefício significativo da droga até o 30º dia; entretanto, existiu aumento das taxas de sangramento geral, sem sangramentos maiores (6,5 x 7,0%).45;46 A análise conjunta dos dois estudos manteve esses resultados. Essas pesquisas, entretanto, não contemplaram a utilização das terapias atuais: inibidores da GPIIbIIIa e tienopiridínicos. O estudo INTERACT comparou enoxaparina com HNF em pacientes que receberam AAS e epitifibatide nas síndromes coronarianas sem supra de ST. Verificou-se baixa taxa de sangramentos maiores no grupo HBPM desde a primeira até a 96ª horas, apesar do aumento das taxas de sangramentos menores. Em 30 dias, houve tendência à redução de eventos hemorrágicos em relação ao uso de enoxaparina (5,3 x 8,7%, p=0,062); redução de alterações do segmento ST no grupo enoxaparina após 48 e 96 horas de seu uso. Não se constatou benefício, entretanto, no desfecho combinado morte + IAM não fatal (12,6 x 9,0%, p=0,11).47 No estudo SYNERGY, que randomizou mais de 10.000 pacientes eleitos para estratégia invasiva, de forma não cega, para enoxaparina versus HNF (com utilização de inibidores de GPIIbIIIa em mais de 50% dos pacientes e tienopiridínicos em mais de 60%), não houve diferença entre os grupos em relação aos desfechos combinados morte + IAM não fatal em 30 dias (14,0 x 14,5%, CI 0,87-1,06). As taxas de sangramentos maiores foram mais importantes no grupo enoxaparina considerando-se o critério TIMI, mas não quando se utilizou o critério GUSTO (9,1 x 7,6%, p=0,008 e 2,9 x 2,4%, p=0,155, respectivamente).48 De forma similar, na fase do A to Z Trial na qual se utilizou o tirofiban + AAS, a comparação entre enoxaparina e HNF não manifestou benefício de uma droga sobre outra (em relação a morte, IAM não fatal e isquemia recorrente), com discreta tendência a aumento de sangramentos nos pacientes que utilizaram HBPM.49 A metanálise de oito estudos que utilizaram HNF ou HBPM no IAMSSST não documentou redução de mortalidade global com essas drogas, havendo, entretanto, redução de ocorrência de IAM, à custa de aumento nas taxas de sangramentos menores (RR = 6,8); assim: NNT = 33 e NNH = 17 neste contexto.50

Recomenda-se, até o momento, o emprego, em IAMSSST, de HNF (bolus de 60 U/kg, manutenção de 15 U/kg/h, PTTa 1,5-2,5) por 48 horas ou enoxaparina 1 mg/kg de 12/12 horas até o oitavo dia.16

Algumas investigações revelaram no IAMCSST a redução de eventos com o uso de HNF nos pacientes tratados com agentes trombolíticos, fibrino-específicos ou não. A comparação das HBPM e HNF no IAMCSST foi realizada recentemente. O ASSENT-3 comparou três perspectivas terapêuticas: dose plena de tenecteplase + enoxaparina (durante toda a internação hospitalar), meia dose de tenecteplase + HNF e abciximab e dose plena de tenecteplase + HNF, conforme descrito anteriormente, demonstrando benefício no desfecho de eficácia + segurança do grupo abciximab (redução de morte + reinfarto + isquemia intra-hospitalar, sem aumento se sangramento) em 30 dias, porém, sem manutenção desse benefício em um ano de seguimento.27 O estudo EXTRACT TIMI-25 comparou HBPM durante a internação hospitalar versus HNF por 48 horas em mais de 20.000 pacientes com IAMCSST submetidos à trombólise (80% com fibrino-específicos e 20% com estreptoquinase) e encontrou menos ocorrência do desfecho morte ou IAM em 30 dias (9,9 x 12,0%, p=0,001) e também morte + IAM + isquemia levando à revascularização em 48 horas (11,7 x 14,5%, p < 0,001), à custa de alta taxa de sangramentos maiores (2,1 x 1,4%, p < 0,001) e menores (2,6 x 1,8%, p < 0,001). O NNT para os eventos combinados foi de 67.51

Recomenda-se no IAMCSST, atualmente, a utilização de HNF na dose de 60 U/kg de ataque, seguida de 12 U/kg/h, PTTa 1,5-2,5 por 24-48 horas se empregados trombolíticos fibrino-específicos. No caso de não fibrino-específicos, aguardar seis a 12 horas. A HBPM deve ser administrada em bolus de 30 mg EV, seguido de 1 mg/kg de 12/12 horas por sete dias ou pelo tempo de permanência hospitalar. Deve-se evitar o bolus em pacientes com mais de 75 anos e preferir HNF quando a creatininemia >= 2,5 mg/dl.8

Trombolíticos: desde o reconhecimento da oclusão trombótica coronariano como processo fisiopatológico inicial do IAMCSST, na década de 80, estuda-se amplamente o papel das drogas fibrinolíticas no tratamento de sua reperfusão. Essa classe tem seu benefício máximo nas primeiras 12 horas de evento e principalmente quando ocorre reperfusão da artéria acometida.12 Os trombolíticos agem ativando o plasminogênio para formar a plasmina, que dissolve o trombo digerindo a fibrina. Podem ser coágulo-específicos (ou fibrino-específicos), quando agem apenas no plasminogênio ligado àq superfície (ex: estreptoquinase, uroquinase), ou coágulo-não específicos, quando estimulam também a ativação do plasminogênio circulante, gerando resposta lítica sistêmica (ex: alteplase, reteplase, tenecteplase).6

Os trombolíticos têm indubitável benefício nos desfechos clínicos dos pacientes com IAMCSST, de forma independente de sexo, idade, existência de diabetes mellitus, pressão arterial sistêmica (se PA sistólica inferior a 180 mmHg) ou história de IAM anterior. Esse benefício torna-se ainda mais evidente em pacientes com IAMCSSST anterior, com hipotensão e taquicardia à admissão hospitalar.12 Em 1994 foi publicada revisão englobando os maiores estudos randomizados até a época e que revelou significativo número de vidas salvas por 1.000 pacientes tratados; especialmente em portadores de bloqueio de ramo esquerdo (49/1000) e com IAM anterior (37/1000).52 Os estudos iniciais usaram associações com antiagregantes plaquetários (ex: ISIS-2, com AAS), que revelaram taxas seguras de eventos hemorrágicos.10 Outras associações foram também estudadas, como os tienopiridínicos, heparinas e inbidores da GPIIbIIIa, em diferentes combinações, gerando-se dúvida quanto ao perfil de sua segurança.

 

ATUALIZAÇÃO 2007 DA DIRETRIZ AMERICANA (ACC/AHA) PARA ABORDAGEM DE PACIENTES COM IAM COM SUPRADESNIVELAMENTO DO SEGUIMENTO ST

Várias recomendações foram anunciadas em relação às medicações adjuntas à terapia de reperfusão, como uso de:22 a) clopidogrel em paciente com IAMCSST que recebeu ou não terapia de reperfusão, na dose de ataque de 300 mg (em paciente com menos de 75 anos) e manutenção de 75 mg por pelo menos 14 dias (indicação classe I). A manutenção em longo prazo é indicação classe IIa. Essas modificações baseiam-se nos estudos COMMIT e CLARITY-TIMI 2820-22; b) anticoagulação por pelo menos 48 horas, preferencialmente por oito dias ou durante a hospitalização, com HNF, HBPM ou fondaparinux a todo paciente com IAMCSST. Usar bolus adicionais, em caso de ATC, em paciente tratado com HNF, podendo-se empregar bivalirudina em substituição. A HBPM (enoxaparina) deve ser usada apenas se a última dose tem mais de oito horas - nestes casos utiliza-se dose adicional de 0,3 mg/kg. Deve-se evitar o fondaparinux, pelo risco aumentado de trombose de cateter. Essas recomendações baseiam-se nos estudos CREATE, OASIS-6, EXTRACT - TIMI 25 e HORIZONS.22,40,51,53,54

Devem ser consideradas, entretanto, algumas questões metodológicas envolvidas nos estudos que embasam essas atualizações. O projeto COMMIT caracterizou-se pelo uso de trombolíticos em 54% dos casos (a maioria não fibrino específico), com benefício do uso de clopidogrel, sem dose de ataque, com manutenção média de 14,9 dias. Não houve aumento significativo das taxas de sangramento, entretanto, não se utilizou HBPM. No estudo CLARITY, com 3.491 pacientes recebendo trombolíticos, foi benéfica a adição de clopidogrel com dose de ataque de 300 mg, sobretudo em prevenir a reoclusão da artéria acometida, sem risco aumentado de sangramento. Deve-se atentar, contudo, ao fato de que foram excluídos pacientes que haviam recebido mais de 4.000 U de HNF e não se usou HBPM. A recomendação de manutenção de longo prazo do clopidogrel deriva apenas de extrapolação dos estudos em IAMSSST.20-22

Nesse aspecto, não foram avaliadas as evidências que dão suporte à utilização segura das HBPMs em associação com os tienopiridínicos. O OASIS-6, que comparou o fondaparinux com HNF ou placebo, demonstrou benefício global da droga em pacientes submetidos à trombólise (a maioria não fibrino-específicos), que não se reproduz se estratificado para HNF ou placebo separadamente. Não se detectou esse benefício nos pacientes reperfundidos com ATC primária, sendo verificada alta incidência de trombose de cateter, sem, entretanto, aumento das taxas de sangramento. O CREATE apurou benefício da reviparina (não disponível no mercado nacional) em pacientes submetidos à fibrinólise (maioria não fibrino-específicos) em relação ao placebo, sem, contudo, comparar a droga à HNF e à custa de aumento de sangramentos importantes (0,9 x 0,4%). O EXTRACT-TIMI 25 informou o benefício da associação enoxaparina + trombolíticos (neste caso, a maioria fibrino-específicos), inclusive em pacientes posteriormente levados à ATC. O benefício terapêutico, como no OASIS-6, ocorreu à custa de elevação das taxas de sangramento. Os derivados tienopiridínicos não foram usados de forma sistemática em qualquer dos três estudos.22,51,53,54

 

CONCLUSÃO E PERSPECTIVAS

A terapêutica combinada entre as principais classes de drogas que interferem na hemostasia têm benefícios clínicos bem definidos e, apesar da redução significativa do risco relativo de eventos cardiovasculares adversos com a superposição dessas drogas, há cada vez menos risco absoluto desses eventos. Ao mesmo tempo em que o benefício do acréscimo de novos medicamentos se reduz - e considerando-se a importante redução da mortalidade global das síndromes coronarianas agudas nas últimas décadas - o risco de eventos hemorrágicos torna-se progressivamente mais relevante.

Os vários estudos que norteiam as normas técnicas que fundamentam o tratamento do IAMCSST não determinam com precisão o papel de drogas capazes de provocar hemorragia, o que impele à investigação dos potenciais riscos envolvidos na administração de associações ainda não testadas ou pouco estudadas.

 

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