RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Volume: 31 e-31211 DOI: https://dx.doi.org/10.5935/2238-3182.2021e31211

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Artigo de Revisão

O uso de inibidores do Sistema Renina-Angiotensina pode aumentar a suscetibilidade à infecção pelo SARS-CoV-2 (COVID-19)?

Can the use of Renin-Angiotensin System inhibitors increase the susceptibility to SARS-CoV-2 infection (COVID-19)?

Vinícius Augusto Andrade Freitas1; Sharlene Lopes Pereira2

1. Faculdade de Medicina & Universidade Federal de Juiz de Fora - UFJF - MG. Brasil
2. Departamento de Farmacologia & Universidade Federal de Juiz de Fora - UFJF - MG. Brasil

Endereço para correspondência

Sharlene Lopes Pereira
E-mail: sharlene.pereira@yahoo.com.br

Recebido em: 11/07/2021
Aprovado em: 21/08/2021
Data de Publicação: 22/11/2021

Conflito de Interesse: Não há

Editor Associado Responsável: Nestor Barbosa de Andrade

Resumo

Diante do contexto pandêmico da COVID-19, esforços têm sido direcionados ao desenvolvimento de medidas terapêuticas seguras e eficazes no combate à doença. Entretanto, divergências entre as condutas adotadas nesses pacientes tem sido frequentes. Em especial, fármacos inibidores do Sistema Renina-Angiotensina, como os Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina e Bloqueadores do Receptor da Angiotensina, são foco de grande discussão. Diversos autores questionam uma possível relação de risco aumentado entre o uso de tais medicações e o desenvolvimento de formas mais graves da doença, ao correlacionar a regulação positiva da Enzima Conversora de Angiotensina 2 induzida por esses fármacos com o fato do SARS-CoV-2 usar essa enzima como receptor celular. Enquanto isso, outros autores defendem que essa modulação atue como fator protetor à gravidade da infecção, levando em consideração a promoção de efeitos vasodepressores, anti-fibróticos e anti-inflamatórios. Dada a alta prevalência do uso desses anti-hipertensivos, a presente revisão analisa o funcionamento do Sistema Renina-Angiotensina; aspectos moleculares do novo coronavírus; e a inibição da Angiotensina 2 no contexto dessa infecção, para discutir qual conduta seria mais adequada no manejo da hipertensão arterial e doenças cardiovasculares, dada a pandemia da COVID-19.

Palavras-chave: Sistema Renina-Angiotensina; Infecções por Coronavírus; Fármacos Cardiovasculares; Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina; Bloqueadores do Receptor Tipo 1 de Angiotensina II.

 

INTRODUÇÃO

O contexto atual da pandemia pelo novo coronavírus, o SARS-CoV-2 (2019-nCoV), causador da COVID-19, leva à necessidade de pesquisas e ações em saúde, dadas as proporções mundiais já atingidas pela enfermidade, com cerca de 7,4 milhões de casos e mais de 415 mil mortes registradas ao redor do globo até o dia 12 de junho de 2020;1 além dos relevantes impactos em outros setores da vida humana, como econômicos e sociais.

Nesse cenário, ressalta-se que conhecimentos prévios acerca dessa família de vírus, advindos das epidemias de SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) em 2002/2003 na China e MERS (Middle East Respiratory Syndrome) em 2012 no Oriente Médio, tornam-se fundamentais. Os Coronavírus representam uma grande família, dividida em 4 grupos: gama, delta, alfa e beta - sendo SARS-CoV, MERS-CoV e o atual SARS-CoV-2, todos pertencentes ao grupo beta.2 Além disso, o SARS-CoV e o SARS-CoV-2 apresentam 79,5% de similaridade genética, permitindo significativas inferências e comparações.3

O 2019-nCoV apresenta, como material genético, fita simples de RNA positiva e envelopada, que codifica quatro proteínas de membrana: N (nucleocapsid), E (envelope), M (membrane) e S (spike), de modo que a proteína S é essencial a adesão do vírus a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2)4 (Figura 1). O SARS-CoV-2 necessita primeiramente ligar-se a esta enzima, que é amplamente expressa no organismo humano, com predominância em células epiteliais alveolares (pneumócitos) tipos I e II; enterócitos no intestino delgado; endotélio vascular; e órgãos do sistema imune,5 para então adentrar a célula hospedeira e iniciar a replicação viral.6

 


Figura 1. Representação esquemática do SARS-Cov-2, com seu material genético e proteínas de membrana. Interação da proteína S viral com a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA 2), expressa na membrana da célula hospedeira.

 

Nesse contexto, podemos relacionar esse vírus com o sistema cardiovascular (SCV). Inicialmente, é importante ressaltar que estudos atuais têm evidenciado a maior prevalência da infecção por SARS-CoV-2 em pacientes hipertensos (HT), portadores de diabetes mellitus (DM) e doença cardiovascular (DCV).7 Uma metanálise de 8 pesquisas chinesas envolvendo 46.248 pacientes indicou essas comorbidades como sendo as mais frequentes: relacionadas a 17; 8 e 5% das infecções, respectivamente.8 Além disso, essas mesmas condições também estão associadas ao risco aumentado de desenvolver a forma grave da doença, de modo que enquanto a mortalidade geral situa-se entre 2-4%, este parâmetro é aumentado para 6; 7,3 e 10,5% entre os pacientes com HT, DM e DCV.9 Em segundo lugar, a COVID-19 têm mostrado importantes impactos sobre o SCV, especialmente quando há condições clínicas pré-existentes, como arritmias, choque, miocardite aguda, Takotsubo (cardiopatia induzida por estresse) e insuficiência cardíaca, que podem aumentar a morbimortalidade de pacientes infectados.8,10

O levantamento desses dados indicou que os pacientes de alto risco para COVID-19, de modo geral, se encaixam nas indicações preconizadas para uso de inibidores do Sistema Renina-Angiotensina (SRA),11 como Bloqueadores do Receptor de Angiotensina (BRA) e Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (IECA). Assim, tendo em vista a interação do SARS-CoV-2 com o SRA, surgem os seguintes questionamentos: estaria o uso dos referidos fármacos relacionado à maior susceptibilidade à infecção e ao pior prognóstico de evolução da COVID-19? Como proceder? Nesse sentido, podemos encontrar publicações divergentes em relação à continuação dos inibidores do SRA em portadores dessa infecção. Nesse contexto, a presente revisão tem como objetivo analisar o conhecimento produzido acerca do tema, levantando os dados existentes para inferir o que seria mais adequado, visando minimizar divergências entre os profissionais.

 

REVISÃO DA LITERATURA

Sistema Renina-Angiotensina

O SRA apresenta papel fundamental na regulação das funções cardiorrenais, pressóricas e neurológicas.12 Assim, entender seus eixos e efeitos, é fundamental para correlacioná-lo à COVID-19.

Além da via clássica já bastante conhecida12,13, outras vias também exercem importantes papéis no sistema, havendo eixos vasopressores e vasodepressores. Os primeiros são relevantes para a manutenção da pressão arterial (PA) e hemostasia renal, mas quando em excesso levam ao desenvolvimento de HT, DCV e doença renal crônica (DRC). Já os últimos atuam como um contrabalanço, exercendo função protetora ao SCV e renal. Existe, ainda, outro eixo que está relacionado à modulação da memória e aprendizagem.12

A seguir, estão especificadas as demais vias do sistema: a angiotensina II (Ang II) é o principal substrato da ECA2, que a converte em angiotensina 1-7, Ang (1-7). Paralelamente, a Ang I é transformada, também pela ECA2, em angiotensina 1-9, Ang (1-9), a qual é convertida pela ECA, por endopeptidases e pela neprilisina em Ang (1-7). Esta atua principalmente no receptor Mas, e com menor ação no AT2. Além disso, a Ang II também sofre transformação pela aminopeptidase A (APA), resultando na angiotensina III (Ang III), que tem afinidade pelo receptor AT2. Estas são as demais vias vasodepressoras do sistema. Por outro lado, a pró-renina, substância que origina a renina, liga-se no pro-renin-receptor (PRR), para desencadear uma cascata hipertensiva. Por fim, a Ang III é, através da aminopeptidase N (APN) convertida em angiotensina IV (Ang IV), que se liga ao receptor AT4 para efeitos moduladores da memória.12,13,14 Esses eixos do SRA podem ser vizualizados na Figura 2.

 


Figura 2.: Eixos do Sistema Renina-Angiotensina. PRR: pró-renina receptor; ECA: enzima conversora de angiotensina; APA: aminopeptidase A; APN: aminopeptidase N; MasR: receptor Mas; AT1/AT2/AT4: receptores da angiotensina.

 

Desse modo, os eixos hipertensivos geram efeitos de vasoconstrição, fibrose, inflamação, estresse oxidativo e hipertrofia cardíaca, podendo culminar em doença; enquanto os anti-hipertensivos causam ações contrárias, resultando em proteção.13,15

Conhecendo então o SRA, podemos entender como atuam seus inibidores, que são fármacos importantes para controle da HT e DCV, especialmente em pacientes com DM e DRC. Os IECA, como enalapril, captopril e lisinopril, atuam gerando cardio, vaso e nefroproteção por minimizar o eixo clássico hipertensivo do sistema e levarem à maior ativação das vias protetoras.13 A ECA2 é uma carboxipeptidase, assim como a ECA, no entanto tais enzimas compartilham apenas 42% da identidade de aminoácidos e, dessa forma, a ECA2 não têm sua atividade inibida por esses fármacos.12 Os BRA (losartana, valsartana e candesartana) promovem cardioproteção e apresentam segurança comparável aos IECA, ao bloquear diretamente o receptor AT1. Ambas as classes resultam em significativa redução de mortalidade em pacientes cardiopatas.13

Finalmente, é importante destacar que o uso crônico de BRA ou IECA leva à significativa elevação da expressão da ECA2, sendo que os BRAs aumentam tanto sua expressão quanto atividade, enquanto IECAs apenas sua expressão.16,17 Para exemplificar, ISHIYAMA et al mostrou em seu estudo "Upregulation of Angiotensin-Converting Enzyme 2 After Myocardial Infarction by Bloackade of Angiotensin 2 Receptors" que o uso de losartana por 28 dias após infarto do miocárdio levou a uma regulação positiva da ECA2 cardíaca em 97%.16 Além disso, AINES como ibuprofeno,18 e antidiabéticos como tiazolidinadionas11 também podem aumentar a expressão da ECA2. Estudos relatam, ainda, que homens asiáticos tem naturalmente maior expressão da ECA2,12 e que a infecção por COVID-19 induz a regulação negativa dessa enzima.19

SARS-CoV-2

O novo coronavírus obteve sucesso na transmissão aos humanos no mercado alimentício Huanan, em Wuhan, na China. Essa transmissão deve ter ocorrido através de morcegos, visto que o SARS-CoV-2 apresenta 96% da identidade genômica do coronavírus conhecido nesses animais.2

Após esse evento, os casos de infecção cresceram exponencialmente ao redor do globo, sendo marcados por quadros de tosse, febre, congestão nasal, fadiga e possíveis sintomas gastrointestinais, além da pior evolução à pneumonia e dispneia grave.3 Contudo, dada a rápida transmissão, postulou-se que esta deveria ocorrer também a partir de indivíduos assintomáticos: pesquisas chinesas confirmaram que infecções não documentadas foram responsáveis por 79% dos casos documentados até 23 de janeiro de 2020, fator que foi fundamental para que a COVID-19 atingisse patamares pandêmicos.20

Foi observado que o vírus necessita ligar-se a ECA2 para gerar a infecção. Tal interação ocorre através dessa enzima com o receptor binding domain (RBD) da proteína S viral. Em particular, na região denominada receptor binding motif (RBM), que interage diretamente com a ECA2. Evidências moleculares comprovaram esse fenômeno com base em estudos do SARS de 2002, ao demonstrar que esses domínios são bastante semelhantes entre os vírus: 73-76% para o RBD e 50-53% para o RBM; sendo que dos 13 aminoácidos que interagem com a ECA2, 9 estão conservados, quando comparados os vírus.6

Além disso, algumas alterações foram identificadas como responsáveis pela capacidade aumentada de transmissão em humanos pelo novo coronavírus. Como exemplo, o resíduo Gln493 do RBM favorece ligação com a ECA2 humana; assim como os aminoácidos encontrados nas posiçõs 442, 472, 479, 480 e 487. Desse modo, postula-se que a força da interação entre RBD e a ECA2 é diretamente proporcional à susceptibilidade à infecção pelo SARS-CoV-2.6

Com isso, entende-se a dinâmica molecular da infecção pelo novo coronavírus e, devido à transmissibilidade aumentada e a significativa participação de indivíduos assintomáticos na propagação da doença, o distanciamento social e as testagens em massa surgem como importantes medidas profiláticas.21

Inibição da angiotensina II

Conhecendo a relação entre o SRA e SARS-CoV-2, podemos discutir as implicações do uso de inibidores desse sistema na COVID-19. Primeiramente, alguns autores abordam uma linha de raciocínio bastante intuitiva: dado que o novo coronavírus necessita ligar-se à ECA2 para gerar a infecção, a regulação positiva dessa enzima em função do uso de IECA/BRA poderia atuar como facilitadora da infecção e, inclusive, da evolução a piores prognósticos.22 Essa relação é sustentada pelo fato de pacientes com indicação de uso daqueles fármacos realmente serem mais atingidos pela doença e por seu desfecho fatal, como já evidenciado nessa revisão.8,9 De fato, a própria Sociedade Brasileira de Diabetes comenta essa hipótese, admitindo haver possíveis riscos, apesar de desaconselhar a descontinuação da medicação.23 Alguns trabalhos levantam a possibilidade de substituir o IECA/BRA por Bloqueadores de Canais de Cálcio (BCC), por não influenciarem na expressão da ECA2.11,24 Também já foi sugerida a substituição por Beta-Bloqueadores (BB), que geram regulação negativa da ECA2.24 E principalmente, medidas de prevenção nesses pacientes em uso de inibidores do SRA devem ser reforçadas.25

Por outro lado, a regulação negativa da ECA2 causada pela entrada do vírus nas células está envolvida na lesão tecidual, ao desregular o SRA, com aumento da Ang II, devido ao seu metabolismo pela ECA2 diminuído, o que levaria a efeitos hipertensores, fibróticos e inflamatórios via ativação AT1. Dessa forma, o aumento da expressão daquela enzima, causado pelo uso de IECA/BRA, atuaria como fator protetor, fortalecendo o eixo vasodepressor do SRA e evitando a injúria pulmonar.26 Nesse sentido, o papel da ECA2 seria mais benéfico, ao reduzir efeitos deletérios e hipertensivos da ativação AT1 e amplificar a proteção via produção de Ang (1-7); do que maléfico, ao servir como local de adesão ao SARS-CoV-2.27 Inclusive, o uso de BRA como anti-hipertensivo em casos de COVID-19 poderia ser uma boa opção.28

Finalmente, o Ministério da Saúde, via Informe Diário de Evidências, publicou em 27 de maio de 2020 uma metanálise envolvendo 21.614 pacientes, mostrando que o uso de inibidores da Ang II não está associado ao maior risco de morte e à necessidade de ventilação mecânica na COVID-19.29 Ademais, a Sociedade Brasileira de Cardiologia, a Sociedade Européia de Cardiologia e o Colégio Americano de Cardiologia não recomendam a interrupção do uso de IECA/BRA nesses casos.30

 

COMENTÁRIOS

Diante do papel dual da ECA2 no contexto pandêmico da COVID-19, as evidências existentes mostram que o risco de infecção atribuído ao uso de inibidores do SRA, como IECA e BRA, é apenas hipotético. Apesar de intuitivo, não há dados que comprovem efetivamente essa relação de risco aumentado, seja em termos de transmissão ou de gravidade. Pelo contrário, estudos relatam a proteção exercida pela ECA2. Adicionalmente, em muitos casos, não se consegue o controle adequado da PA com outras classes de anti-hipertensivos, e os riscos do descontrole pressórico já são bem estabelecidos. Dessa forma, esses fatos evidenciam a importância da continuação do tratamento com os inibidores do SRA.

 

CONCLUSÃO

Na atual pandemia pelo novo coronavírus, a manutenção do tratamento com inibidores do SRA, como IECA e BRA, deve ser recomendada por profissionais da saúde, sendo preciso ressaltar a necessidade em seguir as medidas de prevenção preconizadas, como higiene e distanciamento social.

 

COPYRIGHT

Copyright © 2021 FREITAS et al. Este é um artigo em acesso aberto distribuído nos termos da Licença Creative Commons Atribuição 4.0 Licença Internacional que permite o uso irrestrito, a distribuição e reprodução em qualquer meio desde que o artigo original seja devidamente citado.

 

CONTRIBUIÇÃO DOS AUTORES:

Ambos os autores tiveram contribuições equivalentes.

 

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