RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Artigo de Revisão

Abordagem da hiperplasia adrenal congênita pela deficiência da enzima 21-hidroxilase em crianças e adolescentes: revisão

Management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in children and adolescents: review

Cristina Botelho Barra; Ivani Novato Silva

Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina, Belo Horizonte, MG, Brasil

Recebido em: 04 Abril 2022
Aprovado em: 08 Abril 2022
Data de Publicação: 18 Agosto 2022

Instituição: Universidade Federal de Minas Gerais. Belo Horizonte, MG, Brasil

Conflito de Interesse: Não há

Editor Associado Responsável: Marcia Rocha Parizzi
Secretaria Municipal de Saúde
Belo Horizonte/MG, Brasil

Resumo

OBJETIVO: Descrever o diagnóstico e manejo clínico da deficiência da 21-hidroxilase (D-21OH), no contexto atual de inclusão da doença nos programas de triagem neonatal, bem como características genéticas, fisiopatológicas e manifestações na infância e adolescência.
FONTE DE DADOS: Revisão integrativa realizada nas bases de dados MEDLINE (PubMed), LILACS (BVS), Scopus, Web of Science nos últimos vinte anos, em língua inglesa e portuguesa; população-alvo: crianças da primeira infância à adolescência; com o uso dos termos "triagem neonatal", "hiperplasia adrenal congênita", "deficiência da 21-hidroxilase", "glucocorticoide" e "polimorfismos do gene NR3C1".
SÍNTESE DE DADOS: A hiperplasia adrenal congênita (HAC) constitui um grupo de doenças caracterizadas por deficiências enzimáticas na esteroidogênese do córtex adrenal. A D-21OH é responsável por 95% dos casos e, se não tratada precocemente, pode levar ao óbito no período neonatal em sua forma clássica. A triagem neonatal para a HAC consiste na dosagem do precursor 17-hidroxiprogesterona (17OHP) no sangue de recém-nascidos, permitindo rápida confirmação diagnóstica e instituição da terapêutica. A implantação da triagem neonatal constitui um avanço, mas o controle dos pacientes pediátricos com D-21OH é complexo e deve ser sempre individualizado.
CONCLUSÃO: A instituição dos programas de triagem neonatal para HAC tem trazido benefícios para o prognóstico das crianças com D-21OH. Seu manejo é multiprofissional, individualizado e ainda um desafio mesmo para o especialista. Ampla divulgação do conhecimento sobre a doença é desejável para permitir melhor condução dessas crianças, especialmente de meninas com a doença que apresentam genitália atípica.

Palavras-chave: Hiperplasia Adrenal Congênita; Triagem Neonatal; Deficiência da 21-Hidroxilase; Glucocorticoide; Polimorfismos do Gene NR3C1.

INTRODUÇÃO

A hiperplasia adrenal congênita (HAC) constitui um grupo de doenças caracterizadas por uma deficiência enzimática na biossíntese do cortisol. Em mais de 95% dos casos a HAC é causada pela deficiência da enzima 21-hidroxilase (D-21OH), que é um dos erros inatos do metabolismo mais comuns e a principal causa de genitália atípica sem gônadas palpáveis em recém-nascidos. O fenótipo é dependente do grau de deficiência enzimática e se manifesta em um espectro contínuo, em diversos cenários clínicos e outras faixas etárias. Tradicionalmente, os fenótipos da doença são classificados em não clássico (NC), virilizante simples (VS) e perdedor de sal (PS), em ordem crescente de gravidade clínica. A abordagem de cada um deles é diferenciada, especialmente na faixa etária pediátrica^1-3.

FONTE DE DADOS

Foi realizada uma revisão integrativa nas bases de dados MEDLINE (Pubmed), LILACS (BVS), Scopus, Web of Science nos últimos vinte anos, em inglês e português; população-alvo: crianças da primeira infância à adolescência; com a utilização dos termos "triagem neonatal", "hiperplasia adrenal congênita", "deficiência de 21-hidroxilase", "glucocorticoide" e "polimorfismos do gene NR3C1". O levantamento resultou em 148 referências, das quais 53 foram selecionadas, priorizando as produções científicas mais atuais e aquelas publicadas por grupos de estudos brasileiros em hiperplasia adrenal congênita.

SÍNTESE DE DADOS

A 21-hidroxilase pertence a um grupo de enzimas oxidativas (P450) e é responsável pela conversão da 17-hidroxiprogesterona (17OHP) a 11-desoxicortisol e da progesterona a 11-desoxicorticosterona, nas vias de secreção dos glicocorticoides e mineralocorticoides, no córtex adrenal. A substituição de apenas um dos aminoácidos da enzima pode produzir perdas importantes da sua integridade funcional levando a uma baixa eficiência catalítica. Na sua deficiência, a redução do cortisol leva ao estímulo do eixo hipotalâmico-hipofisário (HH), com elevação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) por uma alça de retroalimentação (feedback). Ocorre acúmulo dos precursores que são substratos para a 21-hidroxilação que são desviados para a via da síntese de andrógenos, acarretando aumento na sua produção, além do prejuízo na secreção de cortisol e aldosterona (Figura 1). As manifestações clínicas na D-21OH são, portanto, determinadas por essas três alterações^1-4.

Figura 1. Bloqueio enzimático na deficiência da enzima 21-hidroxilase. A esteroidogênese no córtex adrenal ocorre em três regiões: zona glomerulosa, mais externa (biossíntese de mineralocorticoide); zona fasciculada (biossíntese de glicocorticoide); e zona reticular, mais interna (biossíntese de precursores dos esteroides sexuais)⁴. Legenda: P450c21: enzima 21-hidroxilase.

BASES GENÉTICAS DA DEFICIÊNCIA DA 21-HIDROXILASE

A D-21OH possui herança autossômica recessiva e está relacionada às alterações do gene humano CYP21A2, mapeado no cromossomo 6 (6p21.3). A maioria dos indivíduos com a doença é heterozigoto composto, ou seja, apresenta variantes diferentes nos alelos materno e paterno herdados. Os mecanismos genéticos mais comuns na D21-OH são a microconversão e a conversão multi-exon; em segundo lugar, as grandes deleções. Mutações de novo também podem ocorrer, porém são mais raras⁴.

O gene CYP21A2 está localizado em uma região do genoma altamente susceptível à variação genética. Trata-se de uma estrutura constituída por genes e pseudogenes entre os quais podem ocorrer trocas de material genético. Sequências de DNA são copiadas do pseudogene CYP21A1P para o gene ativo CYP21A2. A microconversão gênica ocorre dessa forma, pela transferência de pequenas sequências de DNA, ou por conversão de várias regiões decodificadoras de proteínas (multi-exon)⁵.

Durante a meiose, o crossing-over desigual pode levar a deleções e duplicações de todo o gene CYP21A2, e envolver outros genes contíguos. Assim, pode haver, por exemplo, associação entre a D-21OH e a síndrome de Ehlers-Danlos, relacionada a mutações do gene da tenascina adjacente, TNXB. Indivíduos PS podem apresentar hipermobilidade articular e um espectro de outras comorbidades associadas ao distúrbio do tecido conjuntivo, incluindo artralgia crônica, subluxações articulares, hérnias e defeitos cardíacos⁶.

Como regra geral, indivíduos PS possuem dois alelos mutantes que impedem a atividade enzimática, enquanto VS tendem a ser portadores de um alelo mutante grave e outro moderado. Em contraste, indivíduos com a variante NC possuem dois alelos levemente comprometidos. A forma clínica em um indivíduo heterozigoto composto é definida pelo alelo que apresenta maior atividade enzimática. As mutações já estudadas in vitro são agrupadas em A₁ (ou null, do inglês), A₂, B ou C, de acordo com a atividade residual da 21-OH. Assim, nas mutações do tipo A, a atividade enzimática é nula ou mínima (<1%); mutações do tipo B reduzem a atividade para menos de 5%; e as mutações tipo C preservam até 50% da sua atividade. De forma geral, há uma boa correlação genótipo-fenótipo^7,8.

As principais mutações foram preliminarmente estudadas em caucasianos, cujas recombinações entre o gene ativo e seu pseudogene foram responsáveis ??por mais de 75% das variantes patogênicas descritas. Contudo, a frequência de mutações independentes do pseudogene pode ser maior, possivelmente devido ao efeito fundador, em geral, resultado de colonização. No Brasil, assim como no México e na Argentina, países que sofreram o processo de colonização predominantemente europeia, há uma maior prevalência de eventos mutagênicos esporádicos e com efeito fundador^9-11.

No sul do Brasil, as mutações que foram isoladas mais frequentemente na D-21OH foram: IVS2-13A/C>G, em 55% dos alelos entre indivíduos com a forma PS; p.I172N, em 42% dos alelos entre VS, e p.V281L, em 70% dos alelos de indivíduos com a forma NC (Figura 2). No nordeste do Brasil, foram estudadas sete microconversões (P30L, I2-Splice, 706_713del8, I172N, V281L, Q318X e R356W), com predominância da mutação Q318X^12-16.

Figura 2. Correlação genótipo-fenótipo na deficiência da 21-hidroxilase; destaque aos grupos de mutações mais comuns no Brasil, classificadas de acordo com o espectro de apresentação clínica^12-16.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA

A forma clássica da D-21OH ocorre numa incidência global de 1:15.000 nascidos vivos¹. A variante PS é a mais grave, responsável por 75% dos casos; e a VS por cerca de 25%. A forma PS está relacionada a manifestações precoces da deficiência do mineralocorticoide. Há excesso de sódio e excreção insuficiente de potássio na urina, levando à hipercalemia, hiponatremia, hipovolemia e hiperreninemia. O recém-nascido pode apresentar sucção débil, perda de peso, choro fraco, letargia, vômitos e choque na crise de perda de sal e evoluir para o óbito quando não tratado³.

A crise adrenal pode ocorrer nas formas clássicas da doença, diante de situações de estresse, levando à hipoglicemia grave, déficit da função cardíaca e resposta inadequada às catecolaminas, taxa de filtração glomerular diminuída e secreção aumentada de hormônio antidiurético. A deficiência grave de cortisol e aldosterona causam desidratação hiponatrêmica e choque. O choque é ainda mais exacerbado pela deficiência de catecolaminas que frequentemente ocorre em lactentes jovens com a forma PS^17,18.

Na forma clássica tanto PS quanto VS, as meninas apresentam virilização da genitália externa pelo excesso androgênico nas primeiras semanas de vida intrauterina, culminando com genitália atípica ao nascimento, sem nenhum comprometimento da genitália interna. Elas podem ter graus diferentes de acometimento: desde discreta clitoromegalia e escurecimento das saliências labioescrotais, ainda com separação bem definida entre os meatos uretral e vaginal até a presença do seio urogenital após androgenização acentuada. Frequentemente apresentam a genitália externa que se assemelha a uma hipospádia perineal com cordê; fálus túrgido com comprimento frequentemente maior que 0,8cm e, mais raramente, uma aparência tipicamente masculina, porém sem gônadas palpáveis¹⁹.

Na prática clínica, a classificação realizada por Prader (1954) é utilizada na descrição da genitália atípica. O grau de virilização externa está correlacionado não apenas à gravidade da deficiência enzimática, mas também a outros determinantes, como, por exemplo, à sensibilidade periférica aos andrógenos. A ultrassonografia pélvica realizada por examinador experiente fornece dados complementares ao exame físico sobre o trajeto dos canais vaginal e uretral ou seio urogenital, e confirma a presença de útero e ovários, como parte da investigação da genitália atípica. O cariótipo deve ser também estudado como parte da investigação dos distúrbios da diferenciação sexual^20-22.

A forma NC é bastante prevalente, com uma incidência variando entre 1:1.000 a 1:50 na população mundial¹. A maioria dos indivíduos é assintomática, porém a criança com essa variante pode apresentar pubarca precoce, com aceleração ou não do crescimento e da idade óssea. A apresentação clínica em adolescentes do sexo feminino assemelha-se à síndrome dos ovários policísticos, incluindo hirsutismo, acne e irregularidades menstruais ou amenorreia primária ou secundária. Entre jovens com sinais clínicos de hiperandrogenismo, a prevalência da forma NC é de 1:10 a 1:25, e deve ser sempre investigada²³.

DIAGNÓSTICO

A confirmação da forma clássica da D-21OH, a partir da suspeita clínica ou após triagem neonatal (ler a seguir), é realizada por meio da dosagem sérica do precursor adrenal, 17OHP. As concentrações de 17OHP são elevadas e crescentes ao longo do primeiro mês de vida em crianças não tratadas. Valores da 17OHP ≥10.000ng/dL (300nmol/L) são usualmente encontrados pelos ensaios habituais (imunoenzimáticos) e utilizados para a confirmação da forma clássica em recém-nascidos²³.

Recém-nascidos e lactentes jovens com a forma NC podem apresentar concentrações elevadas de 17OHP, sendo ocasionalmente detectados pela triagem neonatal, porém os valores reduzem nos primeiros meses de vida. Em meninas com idades entre 6-15 anos, com manifestações clínicas da variante NC (pubarca precoce ou hiperandrogenismo) são observadas concentrações de 17OHP basal acima de 200ng/dL. Mulheres jovens com irregularidades menstruais e/ou hiperandrogenismo, apresentam valores mais elevados, 17OHP basal ≥540ng/dL^24-29.

Quando o resultado da 17OHP basal sérica não confirma a suspeita diagnóstica da forma NC, está indicado o teste de estímulo com a cortrosina (ACTH 0,25mg, intravenoso ou intramuscular) para a dosagem da 17OHP após 60 minutos. Valores da 17OHP acima de 1.000ng/dL são utilizados para a confirmação diagnóstica. Influência de diferentes genótipos sobre os valores da 17OHP estimulada foi observada. A sobreposição de valores entre indivíduos heterozigotos e indivíduos normais também é relatada. A relação estimulada entre 21-desoxicortisol e o próprio cortisol podem auxiliar nessa distinção, porém, esse é o principal contexto em que a análise molecular do gene tem utilidade: confirma a condição, sendo importante no aconselhamento genético. A elevação sérica dos andrógenos, androstenediona e testosterona, é também utilizada na confirmação diagnóstica^2,31.

TRIAGEM NEONATAL PARA D-21OH

O objetivo principal da triagem para a D-21OH é o diagnóstico precoce da forma clássica, evitando os sinais e sintomas da perda de sal e o registro civil incorreto das meninas com atipia genital. No Brasil, a triagem para a D-21OH foi incluída à quarta fase do Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN), a partir de 2012. A incidência encontrada no país a partir do PNTN é de 1:10.000 a 1:14.000 (Goiás, São Paulo, Santa Catarina, Minas Gerais e Rio Grande do Sul). A maioria desses Estados já acumula uma década de experiência em triagem neonatal para D-21OH^28-30.

A triagem neonatal para a HAC consiste na dosagem da 17OHP no sangue do calcanhar de recém-nascidos em papel-filtro, preferencialmente entre o terceiro e quinto dia de vida, e deve ser seguida de rápida confirmação diagnóstica para instituição da terapêutica. Estudos de longo prazo, em diferentes populações, tem mostrado benefícios da implantação da triagem: aumento do número de diagnósticos em ambos os sexos, redução de registros incorretos e de óbitos precoces¹.

Apesar dos benefícios observados e da grande aceitação da triagem em todo o mundo, as altas taxas de falsos positivos é um problema relatado na maioria dos programas. Os resultados falso-positivos se devem à variação nos níveis da 17OHP no período neonatal em recém-nascidos submetidos a situações estressantes no período pré ou neonatal, ou devido à prematuridade. A 17OHP pode se elevar falsamente como resultado da reatividade cruzada com metabólitos encontrados na adrenal sob estresse, principalmente a 17-hidroxipregnenolona. Mas, as concentrações da 17OHP são elevadas, também, devido à imaturidade da função adrenal com diminuição da atividade das enzimas 11-hidroxilase e, consequentemente, aumento da concentração de precursores em relação aos metabólitos finais da esteroidogênese adrenal. Falsos negativos podem ocorrer em decorrência de coleta precoce (antes do terceiro dia de vida) ou do uso do glicocorticoide sistêmico em múltiplas doses ou de forma prolongada pela mãe^31-33.

Os protocolos de acompanhamento das crianças com resultados falso-positivos à triagem neonatal indicam seguimento clínico e a realização de exames séricos seriados até a normalização para a alta. Avaliações de custo-benefício são, no entanto, favoráveis à realização da triagem universal da hiperplasia adrenal congênita^34,35.

MANEJO DA D-21OH

O manejo da forma clássica da D-21OH é sempre complexo e individualizado. Na faixa etária pediátrica, os principais objetivos do tratamento são evitar a crise adrenal e permitir crescimento e puberdade normais. A forma NC exige tratamento apenas nos casos em que ocorre pubarca precoce, alterações do crescimento e avanço significativo da idade óssea¹.

O glicocorticoide de escolha para os pacientes pediátricos é a hidrocortisona, que é o nome farmacêutico do próprio cortisol. A dose do acetato de hidrocortisona preconizada na literatura para o tratamento da D-21OH é de 10-15mg/m²/dia. Essa dose excede o nível fisiológico da secreção do cortisol na maioria dos indivíduos, que é cerca de 6-9mg/m²/dia. Doses ligeiramente suprafisiológicas são necessárias para suprimir adequadamente os níveis dos andrógenos adrenais, cuidando-se para que não sejam excessivas. A meia-vida curta da hidrocortisona minimiza a supressão do crescimento e outros efeitos não desejáveis que são frequentemente observados com os glicocorticoides mais potentes. Com a reposição de doses que permitam adequado equilíbrio entre a supressão do hiperandrogenismo e a prevenção do hipercortisolismo a maior parte das crianças atingem altura final dentro do esperado^1,36.

Quando não tratadas, crianças com a D-21OH podem apresentar virilização pós-natal progressiva e sinais evidentes de puberdade precoce periférica em ambos os sexos: aumento do fálus nas meninas e aumento do pênis sem correspondente aumento testicular nos meninos, além de pubarca, hirsutismo, acne, hipertrofia muscular e engrossamento irreversível da voz. As crianças são altas para sua idade, devido à aceleração da velocidade de crescimento com correspondente avanço da idade óssea e apresentam prejuízo da estatura final devido ao fechamento precoce das epífises. Esse prejuízo pode ser agravado pelo desenvolvimento de puberdade precoce gonadotrofina dependente ou central (PPC). Devido à ausência de tratamento ou à manutenção de um controle clínico cronicamente insatisfatório, pode ocorrer a ativação do eixo hipotalâmico-hipofisário relacionada ao hiperandrogenismo crônico e avanço da idade óssea, e desencadeamento de puberdade precoce central. Nesses casos, deve-se avaliar os benefícios do bloqueio puberal com análogos do hormônio liberador de gonadotrofina, sempre aliados às estratégias de melhora da adesão à reposição hormonal³⁷.

Em recém-nascidos com a forma clássica PS, a prevenção das crises de perda de sal depende do diagnóstico e tratamento precoces. Além da reposição do glicocorticoide, essas crianças precisam do mineralocorticoide para manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico. A síntese dos mineralocorticoides é controlada pelo sistema renina-angiotensina e pela alça de regulação dependente do potássio. Angiotensina II e aldosterona são os dois produtos biologicamente ativos mais importantes desse sistema, induzindo todas as ações clássicas como vasoconstrição, retenção de sódio, remodelação tecidual e efeitos pró-inflamatórios e pró-fibróticos. A secreção de renina é estimulada por uma gama de fatores, sendo a perfusão arterial renal a mais importante. A reposição mineralocorticoide pela fludrocortisona visa reestabelecer o equilíbrio hidroeletrolítico, mas sem retenção excessiva de sal³⁷.

A fludrocortisona é usada para reposição mineralocorticoide na dose de 100-200µg por dia, doses mais altas (300µg) podem ser necessárias no tratamento inicial de recém-nascidos com perda de sal importante. O uso do cloreto de sódio (1-2 gramas/dia) é preconizado nos primeiros seis meses de vida. A avaliação clínica do estado de hidratação, dosagem sérica de sódio e potássio e aferição da pressão arterial sistêmica são comumente utilizadas para orientar os ajustes do mineralocorticoide em crianças¹.

A disfunção adrenocortical e adrenomedular na forma clássica da D-21OH pode resultar em hiponatremia grave, hipercalemia e hipoglicemia devido à produção prejudicada de secreção de cortisol e aldosterona, e também da adrenalina. As crises adrenais são potencialmente graves especialmente em lactentes jovens, mas podem ocorrer em qualquer idade e podem levar à morte em 2-13% dos casos. A mortalidade está associada à insuficiente reposição da hidrocortisona (aumento da dose habitual) nas situações de estresse endócrino-metabólico, como nos processos infecciosos, nos pacientes com D-21OH, incapacitados de apresentar incremento da secreção endógena do cortisol³⁸.

Devido ao risco de hipoglicemia e desequilíbrio hidroeletrolítico, os familiares são instruídos a fornecer prontamente o soro de reidratação oral e alimentos contendo glicose para crianças pequenas diante de quadros febris, diarreia e vômitos. A dose (dobrada ou triplicada) e a frequência (a cada seis horas) habituais do acetato de hidrocortisona devem ser aumentadas. Se houver intolerância à via oral, a criança deve receber suporte pediátrico hospitalar, com administração parenteral da hidrocortisona em dose aumentada a cada seis horas. Em caráter emergencial e evidência clínica de choque, a dose preconizada é de 25mg para lactentes, 50mg para escolares e 100mg para adolescentes. O paciente deve retomar a dose de manutenção, tão logo o quadro esteja estável, mas deve manter a hidratação adequada e evitar o jejum até a resolução do evento agudo. Outras situações que necessitam de dose de estresse da hidrocortisona são: previamente à cirurgia dentária com grande potencial de sangramento ou cirurgias de grande porte, em traumas graves e no pré-anestésico para procedimentos que requerem sedação (ex.: endoscopia digestiva alta). Os pacientes devem portar cartão de identificação para permitir pronto reconhecimento e intervenção em caso de necessidade^1,39.

Nas meninas com a forma clássica a abordagem da atipia genital deve ser amplamente discutida com a família e a intervenção cirúrgica decidida de maneira consensual. Quando indicada, a genitoplastia, feita por cirurgião experiente nesse tipo de procedimento, deve ser realizada o mais precocemente possível, após o primeiro ano de vida⁴⁰.

Na adolescência, frequentemente observa-se piora no controle dos pacientes. A adesão ao tratamento na doença crônica pediátrica de forma geral está relacionada a múltiplos fatores, entre eles: frequência de administração de medicamentos e seus efeitos colaterais; nível de entendimento e confiabilidade na terapêutica proposta e na equipe de saúde; nível de otimismo e apoio oferecido pelos membros da família; bem como seu capital cultural e condições psicossociais. Contudo, na adolescência, a não adesão medicamentosa parece explicar apenas em parte as dificuldades no manejo dos pacientes com D-21OH. O início da puberdade está associado a modificações na farmacocinética da hidrocortisona. O aumento do hormônio do crescimento e das concentrações do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 levam à diminuição da atividade da isoenzima tipo 1 da 11^â-hidroxiesteroide desidrogenase, que promove a redução da cortisona a cortisol em vários tecidos. Assim, as doses de tratamento na adolescência são frequentemente mais elevadas que no escolar^1,40.

O tratamento inadequado pode levar à virilização da genitália, acne, amenorreia e alteração da voz nas adolescentes do sexo feminino. Por outro lado, adolescentes do sexo masculino com elevação persistente do ACTH têm um risco de 40% de apresentar tumores intratesticulares de restos adrenais, com comprometimento da espermatogênese e da produção de testosterona na vida adulta. O estímulo para manutenção do tratamento correto e o diagnóstico precoce desses tumores a partir do início da puberdade é fundamental na prevenção do dano testicular irreversível e infertilidade^41,42.

O subtratamento pode levar ao hiperandrogenismo, virilização e avanço progressivo da idade óssea. Mas o hipercortisolismo pode levar ao Cushing iatrogênico, com obesidade e perda de massa óssea. Tanto o excesso de glicocorticoide quanto o hiperandrogenismo estão correlacionados ao maior risco de baixa estatura na vida adulta. Dessa forma, o maior desafio terapêutico na D-21OH durante a adolescência é assegurar adesão, controlando adequadamente o incremento noturno do ACTH, mas sem os efeitos adversos do tratamento com glicocorticoide⁴³.

A monitorização de pacientes pediátricos com HAC deve ser cuidadosa e contínua, assegurando-se adequada transição para os cuidados na vida adulta. Os doentes devem ser acompanhados em serviço de referência, com consultas periódicas em uma abordagem interdisciplinar. O controle compreende aspectos psicossociais, pediátricos, endocrinológicos e, eventualmente, cirúrgicos e da genética clínica. Atenção especial deve ser direcionada para os aspectos emocionais das famílias e crianças com atipia genital. A avaliação endocrinológica ocorre a cada três ou quatro meses, ou mais frequente no primeiro ano de vida, se necessário; exige um exame físico cuidadoso, com avaliação do estado de hidratação e pressão arterial; além da monitorização do crescimento, da idade óssea e do desenvolvimento puberal; e interpretação dos exames, que são complementares aos aspectos clínicos^1-3.

Devido à baixa seletividade dos ensaios comumente utilizados, na D-21OH, é comum observar níveis séricos de 17OHP acima do intervalo de referência e flutuantes em doentes adequadamente tratados. Contudo, valores de 17OHP acima do limite de referência para a população saudável, em até sete vezes, foram considerados adequados para esses ensaios⁴³.

A avaliação dos parâmetros clínicos realizada em conjunto com os níveis de andrógenos que apresentam maior estabilidade, como a androstenediona, são a chave para adequada monitorização. Por outro lado, concentrações séricas da 17OHP persistentemente dentro do intervalo de referência para a população saudável apontam para supressão do eixo hipotalâmico-hipofisário, devido ao excesso de glicocorticoide administrado, e devem ser evitadas. O acompanhamento do crescimento estatural (gráficos) é um indicador sensível e precoce da inadequada reposição do glicocorticoide, antes que outros sinais clínicos sejam observados. A aceleração da idade óssea, acompanhada anualmente, é outro parâmetro de inadequação terapêutica^1-3.

O tratamento da D-21OH, especialmente durante a infância e adolescência até o fechamento das epífises ósseas, é realizado preferencialmente com a hidrocortisona oral. De acordo com a farmacocinética da droga, a dose deve ser ajustada ao peso e utilizada no mínimo três vezes ao dia, em horários rigorosos. Não é possível, no entanto, reproduzir o ritmo circadiano do cortisol, cuja secreção endógena segue um padrão diurno, com níveis plasmáticos elevados e crescentes no início da manhã (aproximadamente 05:00-08:00 horas), níveis intermediários à tarde, níveis baixos à noite. Alternativas a esse tratamento têm sido apresentadas, como a produção de hidrocortisona de liberação lenta ou "dual", mas persiste a necessidade clínica de um fármaco que apresente um perfil de distribuição mais próximo ao ritmo circadiano e que faça a supressão adequada do ACTH^44,45.

Esse é um dos fatores que, ao lado da dificuldade de adesão e da variabilidade interindividual de resposta ao tratamento, pode comprometer o bom controle da doença. A dificuldade de controle na D-21OH é amplamente reconhecida e padrões diferentes de resposta clínica à terapia glicocorticoide são observados, a despeito de uma aparente boa adesão. Já está bem estabelecido que alguns indivíduos são metabolizadores rápidos do glicocorticoide. Nesses, o aumento da dosagem da medicação, por exemplo, em duas vezes, não reflete em aumento proporcional esperado do cortisol total⁴⁶.

A via de sinalização pelos glicocorticoides genômica é mediada por fatores de transcrição ativados pelo glicocorticoide na ligação com seu receptor intranuclear. Na D-21OH, o estudo da funcionalidade do receptor para o glicocorticoide não mostra diferenças com relação à população saudável, nem quanto ao número de receptores, nem quanto à afinidade de ligação. Assim, a variabilidade de resposta ao glicocorticoide parece ser, em parte, explicada por questões genéticas^47-50.

Diversos fatores têm sido associados à essa variabilidade, em diferentes grupos de indivíduos, incluindo a presença de variações de nucleotídeo único, polimorfismos do gene NR3C1, que codifica o receptor para glicocorticoide. Existem diversos polimorfismos relacionados ao gene NR3C1, sendo as variantes BclI e N363S associadas ao aumento da sensibilidade ao glicocorticoide. As variantes ER22, 23EK, GR-9β se correlacionam às medidas clínicas de sensibilidade diminuída e melhor perfil metabólico, porém aumento da resistência ao glicocorticoide, principalmente quando associadas. O aprofundamento dessas pesquisas poderá levar, no futuro, ao tratamento mais adequado e individualizado desses pacientes^50-53.

CONCLUSÃO

O manejo da HAC é multidisciplinar, individualizado e ainda um desafio, mesmo para o especialista. A maior disseminação do conhecimento sobre a HAC e sua abordagem permitirá que os profissionais de saúde reconheçam precocemente diferentes fenótipos e manejem adequadamente, principalmente, os casos de meninas afetadas com genitália atípica.

CONTRIBUIÇÃO DOS AUTORES

As contribuições dos autores estão estruturadas de acordo com a taxonomia (CRediT): Conceptualização, Investigação, Metodologia, Visualização & Escrita - análise e edição: Cristina Botelho Barra; Ivani Novato Silva. Administração do Projeto, Supervisão & Escrita - rascunho original: Cristina Botelho Barra; Ivani Novato Silva.

COPYRIGHT

Copyright^© 2021 Barra et al. Este é um artigo em acesso aberto distribuído nos termos da Licença Creative Commons Atribuição 4.0 Licença Internacional que permite o uso irrestrito, a distribuição e reprodução em qualquer meio desde que o artigo original seja devidamente citado.

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