RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Artigo Original

Identificação de variantes genômicas do vírus SARS-CoV-2 em pacientes internados em um hospital de referência de Curitiba/PR e a relação com o quadro clínico

ldentification of genomic variants of the SARS-CoV-2 Virus in patients admitted to a reference hospital in Curitiba/PR and the relationship with the clinical condition

Maria Cecilia Neves Estephani¹; Laura Dos Anjos Bastos¹; Naiara Bozza Pegoraro¹; Eduardo Bolicenha Simm¹; João Otavio Ribas Zahdi¹; Maria Regina Pinheiro de Andrade Tizzot¹; Jaqueline Carvalho de Oliveira²; Camila Nemetz Kohler³; Liya Regina Mikami^1,3

1. Faculdade Evangélica Mackenzie do Paraná, Curitiba, Paraná, Brasil
2. Universidade Federal do Paraná, Curitiba, Paraná, Brasil
3. Centro de Aconselhamento e Laboratório de Genética, Curitiba, Paraná, Brasil

Endereço para correspondência

Liya Regina Mikami
E-mail: liyamikami@gmail.com

Recebido em: 25 Fevereiro 2023
Aprovado em: 13 Junho 2023
Data de Publicação: 5 Outubro 2023.

Editor Associado Responsável:
Dr. Alexandre Moura
Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte
Belo Horizonte/MG, Brasil.

Fontes apoiadoras: Há fontes apoiadoras.

Nome: Instituto Presbiteriano Mackenzie - Fundo Mackenzie de Pesquisa e Inovação

Comitê de Ética (Caso se aplique): Número do Parecer - 46951921.4.0000.0103.

Conflito de Interesse: Os autores declaram não ter conflitos de interesse.

Endereço da instituição:
Faculdade Evengélica Mackenzie do Paraná.
Rua Padre Anchieta, 2770, Bigorrilho, Curitiba/PR, CEP: 80730-000

Resumo

INTRODUÇÃO: A doença do coronavírus (COVID-19) apresenta um quadro clínico variável, indo desde sintomas leves e inespecíficos até sintomas graves como síndrome do desconforto respiratório e óbito. Objetivos: Identificar a variante genética do vírus SARS-CoV-2 em pacientes com COVID-19 internados no Hospital Universitário Evangélico Mackenzie (HUEM), e correlacionar a variante genética viral e os sintomas apresentados com o desenvolvimento da doença a condição clínica do paciente.
MÉTODOS: Foi realizado um estudo prospectivo transversal com amostras de swab nasal de 219 pacientes positivos para SARS-CoV-2. Os pacientes eram maiores de 18 anos e foram internados no HUEM entre novembro de 2021 e junho de 2022 para genotipagem viral e análise de prontuários.
RESULTADOS: Dos 219 participantes do estudo, 66% tinham a variante delta e 33% tinham a variante omicron. Os dados obtidos dos óbitos não apresentaram relevância significativa entre as variáveis analisadas. A média de idade foi de 61 anos, e a variante ômicron afetou pacientes mais velhos (65,5 anos). As comorbidades mais prevalentes foram HAS e DM em ambos os sexos, e o sintoma mais relevante foi a tosse, observada principalmente nos infectados pela variante delta. Entre os preditores prognósticos, a opacidade em vidro fosco na tomografia computadorizada de tórax foi significativamente mais presente nas infecções pela variante delta.
CONCLUSÃO: A variante delta afeta mais o sistema respiratório do que o ômicron. Além disso, apesar de ter sido coletada em intervalo de tempo semelhante, a variante delta representou o dobro de casos, o que pode demonstrar a eficácia da vacina.

Palavras-chave: COVID-19; SARS-CoV-2; Reação em cadeia da polimerase.

 

INTRODUÇÃO

Um grande desafio para a saúde pública mundial são as doenças infecciosas emergentes¹. Nesse contexto, um novo tipo de coronavírus foi identificado em 2019, em Wuhan, na China, provocando casos de síndrome respiratória aguda grave, sendo denominado de severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Esse vírus demonstrou uma alta prevalência de infecções e disseminação, culminando na pandemia de coronavirus disease (COVID-19). A COVID-19, vitimou mais de 666 mil brasileiros até maio de 2022, apresentando-se de forma assintomática, leve ou grave, por meio de sintomas que podem ou não estar presentes².

SARS-CoV-2 são vírus envelopados da família Coronovidae que possuem uma coroa de espículas de glicoproteínas externamente ao envelope para interação direta com as células do hospedeiro. É transmitido por gotículas em suspensão no ar, pelo contato interpessoal e por objetos e superfícies contaminadas, possuindo um período de incubação que pode variar de 1 a 14 dias e de transmissibilidade de até 7 dias após o aparecimento dos primeiros sintomas, podendo ser transmitido inclusive por pacientes assintomáticos³.

O quadro clínico é extremamente variável abrangendo desde pacientes assintomáticos, com sintomas leves e inespecíficos de gripe com febre, tosse, dor de garganta, coriza, anosmia, ageusia, diarreia, dor abdominal, mialgia, fadiga e cefaleia, até pacientes com sintomas graves que podem evoluir para a síndrome da angústia respiratória aguda (SARA) em que há agravamento da dispneia, pressão persistente no tórax ou saturação de oxigênio menor do que 95% em ar ambiente, com cianose central, podendo evoluir para óbito⁴.

Esse estudo tem como objetivo Identificar o tipo de variante genética do vírus SARS-CoV-2 em pacientes com COVID-19 internados no Hospital Universitário Evangélico Mackenzie (HUEM), além de correlacionar o desenvolvimento do quadro clínico do paciente com a variante genética do vírus, determinar a frequência de óbitos em relação ao tipo de variante genética do vírus nos pacientes, estimar a frequência dos sintomas mais frequentes das variantes nos grupos de pacientes infectados por cada variante genética viral e associar o prognóstico do paciente com a variante genética do vírus.

 

MÉTODOS

Este projeto encontra-se aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa com Seres Humanos da Faculdade Evangélica Mackenzie do Paraná (CEP-FEMPAR) sob parecer n. 5.021.398 (CAAE 46951921.4.0000.0103).

Foi realizado um estudo prospectivo transversal do qual fizeram parte 219 indivíduos com idade acima de 18 anos, com COVID-19, internados no Hospital Universitário Evangélico Mackenzie (HUEM) no período de junho de 2021 a junho de 2022.

A coleta da amostra foi realizada através de swab nasal dos pacientes positivados para SARS-CoV-2 internados no HUEM durante o período de novembro de 2021 a junho de 2022, para genotipagem do vírus. Desta forma, pacientes internados anteriormente a novembro de 2021 não foram genotipados, e assim foi realizado uma estimativa de casos com infecção, de acordo com o trabalho de Adamoski et al. (2022)⁵ que estimou a prevalência das variantes virais por período de tempo (anos 2020, 2021 e 2022) (Gráfico 1).

 

 

Após a realização da coleta de swab nasal o material coletado foi armazenado em tubos de 15ml contendo 2ml de solução fisiológica, sendodevidamente identificado e transportado em embalagem a -20ºC ao laboratório de “Citogenética Humana e Oncogenética” da UFPR, onde foi realizada a extração do material viral e posterior amplificação por RT-PCR.

O RNA total foi extraído utilizando o kit de RNA e DNA viral (MVXA- P096FAST) em um extrator automático de ácidos nucleicos (Extracta 32, Loccus Biotecnologia, Brasil), utilizando esferas magnéticas. As amostras foram então testadas para confirmar a presença de material genético SARS-CoV-2 usando o BIOMOL OneStep/COVID-19 KIT (IBMP, Curitiba, Brasil).

Todas as amostras positivas confirmadas foram genotipadas usando a abordagem multiplex de Vogels et al. (2020)⁵ para detectar deleções Spike Δ69-70 e ORF1a Δ3675-3677 como resultado para distinguir variantes alfa, beta/gamma, tipo selvagem/delta ou ômicron (Ba.1 , Ba.2 ou Ba.4/Ba.5). Os ensaios foram realizados usando o GoTaq Probe 1-Step RT-qPCR system (Promega) em um termociclador em tempo real 7500 Fast ou QuantStudio5 (ThermoFisher Scientific Inc., EUA), conforme descrito por Adamoski et al. (2022)⁶.

Posteriormente foi realizada a análise de prontuários eletrônicos para coleta de dados como idade, sexo, tabagismo ou etilismo, comorbidades, sintomas no internamento, exames de imagem, vacinação e agravamento do quadro durante o internamento de acordo com a necessidade de intubação orotraqueal e tempo de internamento, dados disponíveis nos sistemas HMED-HUEM, SIVESP-PR e “Saúde Já Curitiba”. Esses foram utilizados para a realização de testes estatísticos.

A análise dos dados foi realizada a partir de estatística descritiva com tabelas de contingência e percentuais para variáveis qualitativas e cálculo de média, mediana e desvio padrão para variáveis quantitativas. Além disso foram realizados os testes qui-quadrado, t de Student e U de Mann-Whitney para verificação de diferenças significativas, os quais demonstram uma significância ao apresentarem resultados abaixo de 0,05.

 

RESULTADOS

Dos 219 pacientes que participaram do estudo, 47% eram mulheres e 53% eram homens.

Dos 219, 66% apresentaram a variante delta, 33% ômicron e 1% apresentou resultado inconclusivo (Tabela 1). Porém, não houve diferença significativa no número de internados infectados pelas variantes delta e ômicron (p=0,313).

 

 

Quando foram analisados o sexo dos indivíduos infectados, não houve diferença significativa entre a quantidade de homens e de mulheres em cada tipo de variante (p=0,471).

Na Tabela 1 também pode-se observar que a média de idade dos pacientes internados foi de 61 anos em ambos os sexos. Ainda em relação à idade dos pacientes internados infectados por uma das variantes genéticas do vírus houve diferença significativa de acometimento entre as idades (p=0,004). A variante ômicron acometeu pessoas com maior idade média (65,5 anos), enquanto a delta acometeu pessoas com idade média de 58,9 anos.

Em relação à mortalidade, dos 219 pacientes estudados, 77 pacientes foram a óbito, 53 infectados com a variante delta e 24 com a variante ômicron, porém não houve diferença significativa entre o número de óbitos entre as duas variantes (p=0,640). Dos 77 óbitos, 16 eram indivíduos não vacinados, ou seja, quase 21%. Embora não tenha sido observado diferença significativa nos óbitos entre pacientes vacinados e não vacinados (p=0,447).

Ao comparar a situação vacinal com o percentual de óbitos para cada variante, observou-se que os óbitos foram maiores entre os vacinados infectados pela variante delta (39%), enquanto os não vacinados tiveram um percentual de óbitos de 29%. Indivíduos vacinados infectados com a variante ômicron tiveram um percentual de óbitos de 32%, enquanto indivíduos não vacinados que morreram representaram 40%. Porém, ao comparar o número de óbitos em vacinados e não vacinados para cada variante, não foi observada diferença significativa (p=0.549).

Dos 77 indivíduos que foram a óbito, 17 eram tabagistas, porém esse aspecto também não apresentou diferença significativa ao comparar-se o número de óbitos entre tabagistas e não tabagistas (p=0,275).

Além disso, quando se compara o sexo com o número de óbitos não se observou nenhuma correlação, não havendo, portanto, diferença significativa entre o número de óbitos entre os sexos feminino e masculino (p=0,202).

Quando se analisa a presença de comorbidades nos pacientes internados, entre as mulheres houve uma prevalência da HAS (hipertensão arterial sistêmica) seguida por DM (diabetes mellitus) e doença vascular entre as mulheres. Assim como nas mulheres, nos homens HAS também foi a comorbidade mais frequente, seguida por DM e doença renal.

Outra comorbidade analisada foi a obesidade, onde se observou diferença significativa entre homens e mulheres, estando presente em 19% das mulheres e em apenas 5% dos homens. Também se observou maior número de mulheres com hipotireoidismo e doenças cardiovasculares, estando a primeira presente em 17% das mulheres e apenas 4% dos homens e a segunda em 14% das mulheres para 5% dos homens.

Por outro lado, a doença renal apresentou-se mais prevalente no sexo masculino, mostrando significativamente mais prevalente nos homens (23%) do que nas mulheres (12%) (Tabela 2).

 

 

Quanto aos sintomas apresentados pelos pacientes no momento da internação, não houve diferença significativa entre as infecções pelas duas variantes.

Ao analisar os 14 sintomas relatados pelos pacientes, apenas tosse apresentou-se significativamente mais prevalente na variante delta em relação à ômicron, conforme apresentado na Tabela 3 (p=0,038).

 

 

Um dos aspectos que levam ao agravamento do quadro clínico é o comprometimento pulmonar, especialmente a apresentação de opacidades em vidro fosco observadas na tomografia de tórax. Em relação a este achado, pacientes infectados com a variante delta apresentaram maior prevalência em relação aos infectados pela variante ômicron, com diferença significativa (p=0,001), conforme pode ser observado na Tabela 4.

 

 

Entretanto, não se notou uma diferença significativa em relação à presença de vidro fosco na tomografia de tórax entre os sexos (p=0,718).

Quando a presença de vidro fosco foi comparada com a vacinação, não houve diferença significativa entre pacientes vacinados e não vacinados que apresentaram esse aspecto (p=0.254), nem entre pacientes vacinados e não vacinados de cada variante que o apresentaram (p=0,072). Não houve significância estatística entre o vidro fosco e a presença de comorbidades (Tabela 4).

Um dos aspectos preditivos de prognóstico é o período de internamento, esse pode ser avaliado de acordo com o número de dias em que o paciente ficou internado no hospital. A diferença no valor do período de internamento dos pacientes entre as duas variantes não foi significativa (p=0,468).

Além disso, o número de óbitos de acordo com o tempo de internamento de cada variante também não apresentou diferença significativa (p=0,915).

Outro preditor de prognóstico é a necessidade de intubação orotraqueal (IOT) durante o internamento, o presente estudo não verificou diferença significativa entre a necessidade de IOT em pacientes internados infectados com a variante delta e com a variante ômicron (p=0,254).

 

DISCUSSÃO

Apesar de Nyberg et al. (2022)⁷ mostrarem em seu estudo que a variante ômicron leva a um quadro infeccioso mais leve quando comparado à variante delta, o presente estudo não mostrou diferença significativa entre o tempo de internamento e a necessidade de intubação orotraqueal, dois fatores sugestivos de gravidade, entre os pacientes infectados pelas duas variantes. Contudo, ao se analisar o comprometimento pulmonar entre os indvíduos internados, a apresentação de opacidades em vidro fosco observadas na tomografia de tórax foi mais frequente nos infectados pela variante delta corroborando os dados apresentados na literatura^2,8-13.

Quando se analisam os sintomas apresentados no momento da internação os resultados demonstram que houve diferença significativa apenas para a tosse na variante delta, discordando do estudo de Cepeda et al. (2022)14, que destaca a tosse e a perda de olfato como sintomas menos prevalentes na variante delta, enquanto os mais frequentes seriam dor de cabeça, dor de garganta, secreção nasal e febre. Ainda segundo os autores, em relação à variante ômicron, os sintomas mais frequentes são calafrios, mialgia, febre, tosse, odinofagia, cefaleia e taquicardia, enquanto nesse estudo foram dispneia, tosse, astenia e febre.

Um dado interessante e alarmante que apresentou relevância significativa no presente estudo foi a obesidade entre as mulheres. Estudos indicam que a associação da obesidade à outras doenças, como a infecção pelo vírus SARS-CoV-2, apresentam-se como fator de risco para um desfecho desfavorável¹⁵, e a associação da obesidade com outras comorbidades aumenta o risco de letalidade, hospitalização e pneumonia confirmada, segundo Gonçalves et al. (2022)1⁶, muito embora o sexo de maior risco, de acordo com o estudo, fosse o masculino.

Assim como outros estudos^7,9, a presente pesquisa constatou uma prevalência de HAS e de DM para ambos os sexos¹⁷ e, corroborando com o estudo de Colnago et al. (2022)¹⁷, houve predomínio de idosos infectados com a variante ômicron, o que pode estar relacionado à queda nas medidas de isolamento social que ocorreu, principalmente, devido ao avanço da vacinação nesse período.

O presente estudo não apontou diferença significativa em relação ao tempo de internamento entre pacientes infectados pelas duas variantes, o que contradiz o estudo de Peralta-Santos et al. (2022)¹⁸ que relataram que a variante ômicron foi associada a um menor tempo de internamento, assim como menor risco de hospitalização.

Ainda, o presente estudo não mostrou diferença significativa em relação ao número de óbitos e vacinação, apesar de que muitas pesquisas indicam que a vacinação teve papel importante na queda do número de óbitos, bem como no número de internamentos, além de frear o desfecho pandêmico, uma vez que, após a vacinação, a variante ômicron teve suas mutações diminuídas pela não reinfecção dos pacientes pelo vírus.

Além disso, as comorbidades mais presentes em pacientes internados foram HAS e DM em ambos os sexos, o que permite inferir que é necessário observar essas populações, priorizando-as nas campanhas de prevenção e de promoção à saúde. Deve-se atentar também à ocorrência de obesidade, uma vez que essa comorbidade tem aumentado significativamente na atualidade tornando-se um problema de saúde pública, sendo um fator de risco tanto para outras doenças quanto para o desfecho ruim em casos de internamento e necessidade de terapia intensiva em pacientes com SARS-CoV-2.

Apesar dos dados do presente estudo terem sido coletados em intervalos de tempo similares, a quantidade de pacientes infectados pela variante delta (n=145) foi mais que o dobro da quantidade de pacientes infectados por ômicron (n=72) internados. Isto pode representar um fator importante da vacinação em reduzir os casos de COVID-19, já que no período de coletas em que os pacientes apresentaram a variante ômicron muitos já estavam vacinados com mais doses da vacina, o que poderia demonstrar a eficácia dessa no combate à pandemia.

 

CONCLUSÃO

Conclui-se que, entre os 219 pacientes analisados, 66% apresentaram a variante delta, 33% ômicron e 1% apresentou resultado inconclusivo, não havendo diferença significativa no número de internados infectados pelas variantes delta e ômicron.

A respeito do quadro clínico, pacientes infectados pela variante delta apresentaram maior prevalência de vidro fosco, quando comparados aos infectados pela variante omicron, o que corrobora com os dados na literatura de pior prognóstico para infecção por delta.

Relacionado à mortalidade, 77 do total de pacientes foram a óbito, 53 infectados com a variante delta e 24 com a variante ômicron, porém não houve diferença significativa entre o número de óbitos entre as duas variantes, podendo demonstrar uma insignificância na relação entre mortalidade e variante.

Ademais, dentre os sintomas relatados apenas 1 dos 14 apresentou-se significativamente mais prevalente em pacientes com a variante delta, diferentemente do que diz a literatura.

Por fim, os dois principais preditores de prognóstico analisados foram tempo de internamento e necessidade de IOT, ambos quando comparados às duas variantes apresentaram diferenças de valor insignificantes, tendo o período de internamento e a necessidade de IOT.

 

COPYRIGHT

Copyright^© 2021 Estephani et al. Este é um artigo em acesso aberto distribuído nos termos da Licença Creative Commons Atribuição 4.0 Licença Internacional que permite o uso irrestrito, a distribuição e reprodução em qualquer meio desde que o artigo original seja devidamente citado.

 

CONTRIBUIÇÃO DOS AUTORES

As contribuições dos autores estão estruturadas de acordo com a taxonomia (CRediT) descrita a seguir. Maria Cecilia Neves Estephani e Laura Dos Anjos Bastos: Desenho do estudo, Aquisição e interpretação dos dados, Redação e revisão do manuscrito - Naiara Bozza Pegoraro: Redação e revisão do manuscrito - Eduardo Bolicenha Simm: Aquisição e interpretação dos dados, Análise dos dados, Aprovação da versão final - João Otavio Ribas Zahdi , Maria Regina Pinheiro de Andrade Tizzot e Jaqueline Carvalho de Oliveira: Aquisição e interpretação dos dados, Revisão do manuscrito, Aprovação da versão final - Camila Nemetz Kohler: Redação e revisão do manuscrito, Aprovação da versão final - Liya Regina Mikami: Desenho do estudo, Proposta do estudo, Redação e revisão do manuscrito, Aprovação da versão final.

 

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