RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Relato de Caso

Esporotricose zoonótica ocupacional de evolução atípica e refratária ao tratamento com itraconazol

Occupational zoonotic sporotrichosis with atypical evolution and refractory to treatment with itraconazole

Carolina Rocha Lima Teixeira¹; Izadora Andressa Bezerra de Souza¹; Daniela Afonso Marquetotti¹; Giovanna Novaes Sampaio¹; Leilane Nascimento Alves¹; Milene Karoline Jeronimo¹; Raquel Virgínia Rocha Vilela²; Roberta Dias Rodrigues Rocha¹; Ronize Andréia Ferreira¹

1. Centro Universitário Newton Paiva, Minas Gerais, Brasil
2. Universidade Federal de Minas, Minas Gerais, Brasil

Recebido em: 9 Fevereiro 2024.
Aprovado em: 31 Março 2024.
Data de Publicação: 19 Novembro 2024.

Editor Associado Responsável:
Dr. Alexandre Moura
Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte. Belo Horizonte/MG, Brasil.

Fontes apoiadoras: Houve fontes apoiadoras. Nomes: Centro Universitário Newton Paiva - Programa Institucional de Bolsas de Iniciação Científica/Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - PIBIC/CNPQ.

Conflito de Interesse: Os autores declaram não ter conflitos de interesse.

Resumo

A esporotricose é uma doença zoonótica negligenciada, causada pelo Sporothrix spp., com impactos na saúde animal e humana. Manifestase no homem pela inoculação do fungo após trauma cutâneo, por arranhadura e/ou mordedura de animais. O diagnóstico é clínico, epidemiológico e laboratorial. O tratamento é realizado com compostos azólicos, geralmente sem complicações. O presente trabalho tem por objetivo relatar um caso clínico de esporotricose ocupacional de evolução atípica e refratária ao tratamento convencional com itraconazol. Uma estudante de Medicina Veterinária, 25 anos, imunocompetente, natural de Belo Horizonte/MG, sofreu arranhadura por felino, dois anos, positivo para esporotricose. Sete dias pós-infecção apresentou lesão nodular pruriginosa, eritematosa, no braço direito. Aos trinta dias, desenvolveuse uma lesão ulcerada localizada, com exsudação purulenta. Realizada a cultura para fungo, do material obtido de lesão, houve crescimento de Sporothrix spp. Após dez semanas de terapêutica com itraconazol, a forma cutânea localizada evoluiu para uma reação de hipersensibilidade/ esporotricose cutânea imunorreativa. Dentro de nove meses, o quadro evoluiu para emese, hiporexia, alopecia, cefaleia, mialgia, hematoquezia, alterações laboratoriais de enzimas hepáticas e anemia. A evolução foi atípica e prolongada, com características de insucesso terapêutico e reações de toxicidade medicamentosa. Após onze meses, foi revisto o esquema terapêutico e iniciada nova terapêutica com anfotericina B, até à resolução da infecção, tendo a recuperação total ocorrido aos 13 meses. Este relato alerta os médicos e profissionais de saúde para a ocorrência de manifestações atípicas de esporotricose, falência à terapêutica convencional e toxicidade medicamentosa, e sugere uma discussão sobre essa nova faceta da esporotricose.

Palavras-chave: Esporotricose; Esporotricose cutânea imunorreativa; Itraconazol; Resistência fúngica ao itraconazol; Toxicidade de fármaco; Anfotericina B.

INTRODUÇÃO

A esporotricose é uma doença de caráter zoonótico negligenciada causada pelo fungo dimórfico Sporothrix spp.¹. Trata-se de uma dermatomicose, subcutânea e/ou sistêmica, causadora de impactos à saúde animal e humana². É considerada uma das principais micoses de implantação diagnosticadas no Brasil³. No mundo, prevalecem esporotricose como ergodermatose, associada ao contato com fontes ambientais, agricultura e jardinagem - via saprófita - onde a infecção se desenvolve após a inoculação em pele ou mucosa lesionada ao contato com solo, plantas e matéria orgânica contaminados⁴. No Brasil, a maioria dos casos está relacionada ao contato com animais - via zoonótica (gato-humano) -, associada a arranhões/mordidas de gatos infectados (transmissão gato-gato), sendo considerada uma doença ocupacional. Menos frequentemente, ocorre a via inalatória⁵.

A esporotricose felina tem sido relatada em vários países, com surtos importantes no Brasil. Cabe ressaltar que a correlação entre a presença da doença nos gatos domésticos (Felis catus) e a incidência da infecção humana é altamente significativa. O gato possui um papel epidemiológico importante na disseminação da doença, uma vez que carreia elevado número de células leveduriformes nas lesões cutâneas, na região ungueal e cavidade oral⁶.

A esporotricose humana não é uma doença de notificação compulsória em todo o território nacional, o que prejudica o conhecimento da real incidência em alguns estados e municípios, Recentemente, foi publicada a Portaria n° 11/2024, que classifica a Esporotricose zoonótica como doença de notificação compulsória no município de Belo Horizonte (MG). Entretanto, há registro da doença em diversos estados e estudos mostram que nas últimas décadas tem ocorrido um aumento alarmante do número de casos nas regiões Sul e Sudeste do Brasil, principalmente no estado do Rio de Janeiro, considerada hiperendêmica de longa duração, associada à transmissão felina e restrita a certos grupos profissionais7. No Brasil, a esporotricose é uma zoonose emergente nos últimos 20 anos. De 2017 a 2021, o número de casos humanos no município de São Paulo passou de 40 para 145. Em 2022, foram notificados 425 casos até 26 de agosto⁸. Em Minas Gerais, a doença foi relatada pela primeira vez em 2015 e vem apresentando números crescentes, incluindo casos humanos. Em Belo Horizonte/MG tornou-se uma doença de interesse municipal a partir de 2017, em função de um surto ocorrido em 2016⁹.

O diagnóstico da esporotricose é definido por exame clínico minucioso, dados epidemiológicos e exames laboratoriais. Em situação de hiperendemia, e com poucos recursos disponíveis, é aceitável o diagnóstico clínico e epidemiológico para iniciar o tratamento específico. Entretanto, na prática clínica de rotina, o diagnóstico definitivo depende da comprovação laboratorial da presença do fungo Sporothrix spp. isolado na amostra biológica do paciente com suspeita de esporotricose⁷. Os exames laboratoriais clássicos, de baixo custo e accessíveis, incluem o exame microscópico direto (EMD) e a cultura fúngica de material obtido de lesões cutâneas, como fragmentos ou líquido de exsudatos. No caso de acometimento extracutâneo, podem ser avaliadas amostras de escarro, urina, sangue, líquido sinovial e cefalorraquidiano10. O método padrão-ouro para o diagnóstico definitivo da esporotricose é o isolamento do fungo, a partir da cultura de amostras biológicas, e a observação das estruturasmacro e micromorfológicas de Sporothrix spp.¹¹. Outras metodologias propostas são a histopatologia e a sorologia¹². Técnicas de biologia molecular, como a reação em cadeia da polimerase (PCR, na sigla em inglês), podem ser realizadas em casos de não isolamento fúngico em cultura, devido à baixa carga fúngica ou devido a infecções secundárias e ainda podem ser aplicadas para identificar e distinguir as espécies do complexo Sporothrix^13,14.

Nesse contexto, o presente estudo tem por objetivo relatar um caso clínico de esporotricose ocupacional de evolução atípica (reação de hipersensibilidade) e refratária (ao tratamento com convencional com itraconazol), em paciente imunocompetente, estudante de Medicina Veterinária de Belo Horizonte/MG decorrido de um acidente no momento do atendimento de um felino diagnosticado com esporotricose, em uma Clínica Veterinária, em seu campo de estágio.

MÉTODOS

As informações do caso foram obtidas por meio de revisão do prontuário, entrevista com a paciente e revisão da literatura, respeitando todos os princípios éticos. A elaboração do caso clínico foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Centro Universitário Newton Paiva, credenciado na Comissão Nacional de Ética em Pesquisa - CONEP do Ministério da Saúde, sob número de Parecer 5.630.92. O estudo de caso atendeu aos padrões éticos demandados pelas Normas e Diretrizes Regulamentadoras da Pesquisa Envolvendo Seres Humanos - Resolução CNS 466/12.

RELATO DE CASO

Paciente do sexo feminino, 25 anos, parda, acadêmica de Medicina Veterinária em Belo Horizonte/MG, residente em São José da Lapa/MG, imunocompetente, sem patologias crônicas prévias. Em uma Clínica Veterinária de Belo Horizonte/MG, campo de estágio da estudante, em suas atividades de atendimento, realizou a limpeza de lesões ulceradas em um gato, sem raça definida (SRD), fêmea, aproximadamente dois anos de idade, com diagnóstico clínico e laboratorial (micológico) positivo para esporotricose. A limpeza ocorreu com o uso de Equipamentos de Proteção Individual (EPIs); no entanto, durante a manipulação das feridas da face, o animal reagiu causando o rompimento da luva e arranhadura superficial no punho da estagiária. Após o ocorrido, foi realizada a lavagem da lesão com água e sabão neutro, seguido de álcool 70%.

Dentro de alguns dias do incidente, desenvolveuse no local do trauma uma lesão inicial nodular única, avermelhada e pruriginosa, no braço direito (Figura 1A), que evoluiu para uma úlcera (1B). Após um mês, devido à piora da lesão, a estudante procurou o atendimento médico em Unidade Básica de Saúde (UBS) de Lagoa Santa/MG, sendo perceptível o aumento de tamanho da lesão, ulcerada, com borda elevada e exsudação purulenta (Figura 1C). Considerando o exame clínico e o histórico de exposição e arranhadura por felino positivo para esporotricose, foram solicitados os exames laboratoriais iniciais, sendo levantada a hipótese de esporotricose zoonótica ocupacional. O material de lesão foi então coletado para cultura de Sporothrix.

Figura 1. A. Dermatose após uma semana da arranhadura (por gato positivo para esporotricose), na porção inferior no braço direito, próxima ao punho, caracterizada por um único pequeno nódulo, eritematoso e pruriginoso; B. Dermatose ulcerada após cerca de 15 dias; C. Dermatose após 30 dias da arranhadura caracterizada por uma úlcera de bordas eritematosas e exsudação purulenta, com aproximadamente 2,5 cm de diâmetro; D. Dermatose após 30 dias de tratamento com itraconazol 100 mg, de 12/12 horas, via oral.

Após sete dias, a cultura fúngica, a 25 ºC, em meio de cultivo Ágar Sabouraud Dextrose, revelou características macroscópica e microscópica de Sporothrix spp. No ágar houve crescimento de colônia filamentosa enegrecida com áreas esbranquiçadas. A micromorfologia revelou hifas hialinas finas, septadas e ramificadas, que dão origem a conidióforos que produzem conídios redondos. Esses conídios têm uma aparência floral que lembra margaridas, confirmando o diagnóstico de esporotricose. O resultado laboratorial foi positivo para Sporothrix spp. Não foi realizada a caracterização da espécie por não dispor do exame de biologia molecular. Foi então prescrito itraconazol na dose de 100mg, de 12/12 horas, por 60 dias e a paciente iniciou o tratamento. Após 60 dias, o quadro evoluiu sem a melhora da lesão (Figura 1D). No retorno à UBS, foi revisto o esquema terapêutico para itraconazol, 200mg, de 12/12 horas, por 60 dias.

Após 15 dias de tratamento com itraconazol 200 mg, de 12/12 horas, observou-se uma ligeira melhora no aspecto da lesão (Figura 2), no entanto houve o surgimento súbito de nódulos eritematosos nos membros inferiores, acompanhados de febre, artralgia e mialgia (Figura 3).

Figura 2. Dermatose localizada na porção inferior no braço direito, caracterizada por uma única úlcera de bordas eritematosas com limites bem definidos, com aproximadamente 2,0 cm de diâmetro, após 15 dias de tratamento com itraconazol 200 mg, de 12/12 horas, ao todo 75 dias de tratamento com itraconazol.

Figura 3. Evolução do quadro para dermatose localizada nos membros inferiores, caracterizada por nódulos eritematosos de diversos tamanhos, acompanhados de febre, artralgia e mialgia após 30 dias de tratamento com itraconazol 200 mg, de 12/12 horas.

Com persistência da lesão e de sinais e sintomas sistêmicos, a paciente foi internada em uma Unidade de Pronto Atendimento (UPA). No atendimento, exames complementares foram realizados. Em um primeiro momento, foi sugerido um processo inflamatórioinfeccioso. A paciente recebeu fluidoterapia intravenosa, anti-inflamatório, analgésico e complexos vitamínicos. Foi prescrito amoxicilina e prednisolona, paracetamol e dipirona, além da manutenção da administração de itraconazol, 200 mg, de 12 em 12 horas.

O quadro, caracterizado por nódulos eritematosos, evoluiu para melhora, porém a paciente novamente procurou atendimento médico uma vez que a lesão ulcerada no braço permaneceu e a forma cutânea localizada evoluiu, em paralelo, com êmese, hiporexia, alopecia, cefaleia, mialgia, ciclo menstrual desregulado e hematoquezia. Considerando que a paciente estava com 11 meses de tratamento, sem resolução da lesão, considerou-se a falha terapêutica do tratamento com itraconazol, e ela foi encaminhada com urgência ao Hospital Eduardo de Menezes,referência no tratamento da doença, e novos exames complementares foram realizados. Os exames laboratoriais apresentaram alterações da série vermelha (anemia severa) e da enzima hepática Alanina Aminotransferase (ALT) aumentada (toxicidade hepática), provavelmente decorrente do uso prolongado de itraconazol. Em virtude da falha terapêutica e a toxicidade do itraconazol, o protocolo terapêutico foi revisto e iniciou-se a utilização de anfotericina B, 50/mg/ semanal, 3600 mg de dose total. O novo esquema com anfotericina B foi mantido por mais dois meses, com sinais de resolução, quando então foi observada a recuperação total aos 13 meses do início tratamento (11 meses com itraconazol e dois meses com anfotericina B) (Figura 4).

Figura 4. Evolução do quadro para dermatose localizada nos membros anteriores, evolução no período de 60 dias com anfotericina B, 50 mg/semanal, 3600 mg de dose total, até recuperação completa da lesão.

DISCUSSÃO

O diagnóstico da esporotricose resulta da associação suspeita clínica, dados epidemiológicos e exames laboratoriais: exame micológico direto (EMD), cultura fúngica, histologia, sorologia e técnicas de biologia molecular. Nesse contexto, o relato de contato com gato, com diagnóstico confirmado para esporotricose, é uma informação epidemiológica muito importante^7,15.

Quanto aos métodos laboratoriais, o EMD apresenta baixa sensibilidade e especificidade. Raramente são observadas as estruturas leveduriformes, em razão da escassez e do pequeno diâmetro de elementos fúngicos. Há também semelhança morfológica com outros fungos leveduriformes, o que confere baixa especificidade ao método¹⁰. O padrão-ouro para o diagnóstico definitivo de esporotricose é a cultura e identificação do Sporothrix, que pode ser obtido por meio do cultivo de material de biópsia, aspirado de lesões ou mesmo de outras amostras, tais como escarro, sangue, líquido sinovial e liquor, nos casos de acometimento extracutâneo¹¹. O isolamento do agente fúngico a partir de amostras clínicas, em cultura, é considerado o método de referência, apresentando sensibilidade e especificidade superiores ao EMD. O cultivo é realizado em Ágar Sabouraud Dextrose (SDA) ou Batata Dextrose Ágar (BDA), a 25 ºC, com tempo de crescimento variável, três e sete dias, porém algumas amostras levam um tempo maior de crescimento. Portanto, recomenda-se o acompanhado por até 30 dias. As colônias em cultura se apresentam com coloração enegrecida e aspecto membranoso, por vezes apresentam áreas esbranquiçadas, e no microcultivo são evidenciadas hifas hialinas septadas, conidióforos que originam conídios primários hialinos em arranjo de margarida^10,11.

Outras metodologias propostas são a histopatologia e a sorologia^10,12. O estudo anatomopatológico dos tecidos infectados com o Sporothrix apresenta as mesmas limitações do EMD. O padrão histopatológico é geralmente granulomatoso, mais frequentemente supurativo, mas granulomas epitelioides sem outras especificações, tuberculoides, em paliçada, tipo corpo estranho e sarcóidico também podem ser observados em ordem decrescente de frequência. Na maioria dos casos, linfócitos e plasmócitos complementam o infiltrado inflamatório. Com a finalidade de facilitar a visualização das estruturas fúngicas, utiliza-se colorações de ácido periódico de Schiff (PAS) ou prata metenamina (Grocott), que auxilia a visualização de células leveduriformes^12,15. Os testes sorológicos auxiliam no diagnóstico e o acompanhamento dos casos que apresentam manifestações sistêmicas, em que a coleta do material para análise é difícil ou nas formas atípicas de esporotricose, quando a suspeita diagnóstica é contundente e a cultura é constantemente negativa. No entanto, os exames sorológicos ainda são pouco disponíveis na rotina da prática clínica¹⁶.

As limitações dos métodos tradicionais de diagnóstico levaram ao desenvolvimento, nos últimos anos, de alguns métodos de diagnóstico a nível molecular para identificar cada espécie de Sporothrix spp. por meio do sequenciamento genes específicos, melhorando a especificidade, a precisão e a sensibilidade do diagnóstico. A determinação da espécie é realizada pela reação em cadeia da polimerase do isolamento fúngico, mas também é aplicável para fins de diagnóstico em casos de não isolamento em cultura, devido à baixa carga fúngica ou devido a infecções secundárias¹³.

No presente caso relatado, o diagnóstico foi constatado por meio do exame clínico, histórico epidemiológico e cultura fúngica positiva para Sporothrix spp. Na indisponibilidade da utilização do exame de biologia molecular, não foi possível a identificação a espécie do complexo Sporothrix. A aplicação de métodos baseados na biologia molecular no diagnóstico da esporotricose são escassos, até momento, na rotina clínico-laboratorial.

A patologia ocorrida com uma estudante de Medicina Veterinária, em campo de estágio, pode ser classificada como ocupacional, onde médicos veterinários, estagiários e auxiliares de clínica veterinária são mais susceptíveis à aquisição da micose durante a execução de suas atividades de atendimento^15,17.

No contexto de infecção zoonótica ocupacional, é importante considerar que durante o atendimento de animais com lesões sugestivas de esporotricose ou casos confirmados, medidas preventivas devem ser tomadas a fim de se evitar a infecção, em especial no caso de gatos, por apresentarem lesões com grande número de leveduras^6,18. Os equipamentos de EPI são recomendados; no entanto, em acidentes com arranhadura, como foi neste caso, ainda assim, o profissional fica vulnerável à infecção¹⁹.

No que diz respeito às manifestações clínicas, a esporotricose é uma doença multifacetada que pode mimetizar outras doenças tegumentares e sistêmicas, infecciosas (blastomicose sul-americana, leishmaniose tegumentar, cromoblastomicose, tuberculose cutânea e não infecciosas (sarcoidose, carcinoma espinocelular). As variações desse espectro clínico têm sido atribuídas a fatores como modo de inoculação, tamanho e profundidade do inóculo, imunidade do hospedeiro, virulência e termo tolerância da cepa/linhagem^20-23.

Sampaio et al. (1954)²³ propuseram a classificação da doença em quatro categorias: cutâneo-linfática (a forma mais comum), cutânea localizada (20%), disseminada (cutânea ou sistêmica) e extracutânea (mucosa, óssea, ocular, articular, visceral) que posteriormente foi modificado por Orofino-Costa et al. (2017)¹² em seis categorias: cutânea, mucosa, osteoarticular, sistêmica, imunorreativa e mista localizada. Aproximadamente 80% dos pacientes acometidos pela doença se apresentam com a forma linfocutânea e casos de reação de hipersensibilidade ao Sporothrix spp. foram considerados raros, com escassos casos descritos na literatura¹⁵. Entretanto, com a epidemia de esporotricose zoonótica, formas clínicas, até então incomuns, têm sido mais frequentemente descritas, entre elas as de hipersensibilidade^2,24,25 que podem se apresentar como "Eritema Multiforme", "Síndrome de Sweet" ou "Eritema Nodoso". Pacientes com tais apresentações têm resposta imune exacerbada contra o fungo Sporothrix spp.^2,15,24,26.

No caso relatado, observaram-se manifestações compatíveis com "Eritema Nodoso", ou seja, um caso de "Esporotricose Cutânea Imunorreativa". O Eritema Nodoso caracteriza-se pelo aparecimento súbito de nódulos eritematosos na região dos membros inferiores, acompanhados de febre, artralgia e mialgia. Essa síndrome clínica deve-se, provavelmente, a um mecanismo de hipersensibilidade à infecção, como descrito em outras micoses, principalmente sistêmicas, tais como coccidioidomicose, histoplasmose e paracoccidioidomicose. Em 2002, Gutierrez-Galhardo et al.²⁷ apresentaram uma série de três casos de eritema nodoso associado à esporotricose de transmissão zoonótica no estado do Rio de Janeiro. Dois dos pacientes apresentaram nódulos acompanhados de lesões ulceradas nos membros inferiores, e um paciente, apenas nódulos. Todos apresentaram histopatologia compatível com eritema nodoso. Outro caso, publicado em 2013, abordou uma paciente de 28 anos e imunocompetente que apresentou nódulos eritematosos em membros inferiores associados a lesões típicas de esporotricose, confirmada na cultura. O quadro resolveu-se com o uso de anti-inflamatórios não esteroides e itraconazol²⁶.

No presente caso clínico relatado, tal reação imunológica exacerbada provavelmente conteve a disseminação do patógeno pelo trajeto linfático, o que explicaria a não manifestação da forma linfocutânea, que é mais comum. Manifestou-se, portanto, uma apresentação clínica cutânea localizada associada posteriormente ao quadro característico dehipersensibilidade/esporotricose cutânea imunorreativa na forma de nódulos eritematosos dos membros inferiores, acompanhados de febre, artralgia e mialgia. Na prática médica, essa forma clínica de lesão ulcerada localizada é dificilmente diferenciada de lesões ulceradas de outras dermatoses tropicais como tuberculose, paracoccidioidomicose e leishmaniose, também endêmicas no país. Nessas situações, o suporte laboratorial tem papel essencial para o diagnóstico diferencial, sobretudo em casos com menor suspeição²⁸.

Ainda nesse contexto, verifica-se na literatura científica que as apresentações clínicas, altamente variáveis da esporotricose, são, até o momento, mal compreendidas. Estudos de caracterização em nível de espécie de isolados dentro do complexo Sporothrix ainda são escassos, e na prática clínica geralmente o diagnóstico da esporotricose é liberado apenas com a designação do gênero do agente etiológico. No entanto, alguns autores consideram ser de suma importância a identificação das espécies para uxiliar nas medidas de controle e profilaxia dessa zoonose, permitir um maior entendimento sobre características intrínsecas ao agente e sua interação com o hospedeiro, além de propiciar que outros estudos possam ser realizados a partir dessa informação essencial, tais como a suscetibilidade das espécies fúngicas, seus fatores de virulência, mecanismos de resistência, diferentes manifestações clínicas, essenciais para melhor terapêutica, além de contribuir para estudos epidemiológicos²⁹.

Almeida-Paes et al. (2014)²⁰ verificaram uma associação entre a identificação genotípica de espécies de Sporothrix e diferentes aspectos clínicos da esporotricose humana. Nesse estudo, foi verificada a associação direta entre apresentações clínicas incomuns da esporotricose humana e a infeção por Sporothrix brasiliensis. A espécie foi responsável por algumas manifestações clínicas como a infeção disseminada em pacientes imunocompetentes e reações de hipersensibilidade. Valeriano (2021)³⁰ também verifica a relação entre manifestações clínica de reações de hipersensibilidade e a espécie S. brasiliensis, corroborando Almeida-Paes et al. (2014)²⁰.

Quanto ao tratamento, apesar de escassos relatos de regressão espontânea da forma clássica da esporotricose, isso não tem ocorrido com a esporotricose zoonótica, até o presente momento. Na maioria dos casos, o tratamento farmacológico é imprescindível¹⁰. O prognóstico da esporotricose em sua forma clássica é muito favorável quando instituído o diagnóstico e iniciado o tratamento precocemente. Entretanto, na forma zoonótica, observase que os casos que se arrastam por meses ou até anos, apesar do tratamento adequado^31-33. O arsenal terapêutico farmacológico para o tratamento da esporotricose é limitado a: iodeto de potássio, terbinafina, itraconazol e anfotericina B, sendo o último de administração endovenosa e os demais de administração oral. Recentemente, foi demonstrado que a terapia fotodinâmica pode ser usada em conjunto com agentes antifúngicos clássicos para otimizar os resultados do tratamento34. A duração do tratamento é variável. Para casos leves, ocorre em média dois a três meses, e pode atingir até um ano nas formas disseminadas ou sistêmicas. A terapêutica deve ser mantida até a cura clínica, que significa até a ausência de sinais que indiquem atividade de doença, tais como presença de pus, exsudação e crostas nas lesões cutâneas¹².

O itraconazol, antifúngico do grupo dos triazois, é utilizado como fármaco de primeira escolha no tratamento dos casos localizados ou cutânea disseminada de esporotricose, pela efetividade demonstrada, grande eficácia clínica, maior segurança e posologia de fácil manejo e poucos efeitos colaterais^10,35. Seu mecanismo de ação envolve a inibição da síntese de ergosterol, um componente vital na parede celular fúngica^12,17.

O tratamento com itraconazol varia sua dose, de acordo com o quadro apresentado pelo paciente, gravidade e resposta terapêutica, de 100 a 400 mg/dia em uma ou duas tomadas, via oral, até a cura clínica, variando de três a seis meses, podendo chegar a um ano nos casos osteoarticulares e nas formas disseminadas. O tempo de uso está relacionado à resposta clínica, que ocorre, em média, em 12 semanas, sendo indicada a manutenção do tratamento por 30 a 60 dias, após a cicatrização completa das lesões dermatológicas. O tratamento com 100 mg/dia é eficaz na maioria dos casos leves, inclusive nas formas atípicas^21,26. Geralmente é bem tolerado, mas pode apresentar alguns efeitos adversos, principalmente gastrointestinais e cefaleia²⁰. Doses mais elevadas são geralmente recomendadas para maus respondedores ou recaídas; entretanto, são acompanhadas de maior frequência de efeitos adversos: cefaleia, distúrbios gastrintestinais, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, alterações da função hepática e edema. O acompanhamento do paciente durante o tratamento é de suma importância para verificação de melhora clínica, dos efeitos colaterais e dosagem dos níveis séricos de itraconazol. O hemograma, a bioquímica e os testes de função hepática completos devem ser realizados antes do tratamento e após três a quatro semanas. Se os níveis séricos estiverem dentro dos limites normais, os testes devem ser repetidos apenas no final do tratamento¹².

O tratamento da paciente em questão, neste caso clínico, foi conduzido conforme a literatura vigente, e resultou em uma resposta à terapêutica ineficiente, com um uso de onze meses, sem obtenção de boa resposta terapêutica, sugerindo falha terapêutica medicamentosa ou insucesso relacionado à interação fungo-hospedeiro.

No que diz respeito à falha terapêutica medicamentosa, o uso exacerbado/indiscriminado do itraconazol tem resultado em casos de resistência fúngica^36-38. A administração prolongada de antifúngico combinado com a resposta imunológica do hospedeiro também pode favorecer a seletividade dos fungos patogênicos³⁹. Em razão da adaptação seletiva, alguns fungos podem manifestar polimorfismos e seleção de clones com genes de resistência a antifúngicos³⁴. O entendimento sobre a resistência envolvendo antifúngicos e Sporothix é de alta complexidade e pouco compreendido. Dessa forma, são necessários mais estudos envolvendo a resistência das espécies Sporothrix spp. aos antifúngicos de primeira escolha⁴⁰.

Sobre a importância do Teste de suscetibilidade a antifúngicos (TSA) para o tratamento da esporotricose humana, a literatura científica registra situações clínicas na qual o fungo isolado na amostra biológica do paciente infectado apresenta sensibilidade em testes de suscetibilidade antifúngica, mas o paciente apresenta falha terapêutica. É provável que esse insucesso esteja relacionado à interação com o fungo hospedeiro, e não à resistência medicamentosa⁴¹. Por outro lado, casos refratários ao tratamento não estão obrigatoriamente associados à resistência in vitro. Ademais, a esporotricose causada por cepas de S. brasiliensis do tipo não selvagem, ou seja, que apresentam elevados valores de concentração inibitória mínima, tendem a necessitar de maior tempo de tratamento e maiores doses de antifúngico do que as recomendadas na literatura, além de poder evoluir com sequelas⁴².

Por fim, o tratamento no longo prazo promoveu efeitos colaterais, alguns já bem conhecidos em relação ao itraconazol, em destaque: náuseas, êmese, cefaleia e aumento das transaminases⁴³. Em casos de refratariedade ao tratamento convencional com itraconazol, a anfotericina B complexo lipídico (3 a 5 mg/kg/dia) é recomendada, obtendo-se bons resultados, como de fato ocorreu com o caso em questão.

CONCLUSÃO

A esporotricose trata-se de um problema de saúde pública que necessita de um diagnóstico precoce e protocolos terapêuticos atualizados. Espera-se que as informações geradas neste estudo possibilitem uma discussão sobre casos atípicos, como reações de hipersensibilidade, refratariedade ao tratamento com itraconazol, bem como traçar propostas de intervenções de educação em saúde, diante da necessidade de conter o avanço dessa zoonose. Há a necessidade de empoderar as medidas profiláticas de educação em saúde, especialmente em áreas endêmicas. Nesse sentido, para o enfrentamento dessa endemia, são necessárias medidas mais robustas, provindas do poder público, com a colaboração do setor de saúde humana e animal e da população em geral, em uma abordagem em termos de Saúde Única.

Comportamentos que favorecem a propagação de doenças em geral, especialmente aquelas de caráter zoonótico, devem ser erradicados, como o hábito de adoção de gatos sem a implementação de mínimos cuidados, sendo eles: higiene, alimentação, castração e vacinação. Além disso, a atual cultura do descarte banaliza o abandono de animais, tornando mais amplo o contato entre felinos infectados e sadios. Para isso, campanhas de posse responsável, de cuidado com os animais, especialmente com os felinos, devem ser divulgadas e fomentadas, a fim de conscientizar a população e esclarecer o cenário atual da vulnerabilidade enfrentada pelos animais domésticos. O investimento em estudos para o desenvolvimento de novos fármacos e especialmente vacinas para a esporotricose para animais e/ ou humanos também deve ser incentivado como medida de controle. Além disso, a inclusão da micose nas listas de doenças negligenciadas proporciona maior evidência para essa zoonose em constante expansão, com geração de recursos mais significativos destinados a estudos científicos, a fim de conter a propagação da doença.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem a colaboração da farmacêutica do Hospital Eduardo de Menezes, Adelina Machado de Carvalho Nogueira, que permitiu o acesso ao processo clínico do doente para obtenção dos resultados dos exames laboratoriais, condições físicas e outras informações autorizadas.

CONTRIBUIÇÃO DOS AUTORES

As contribuições dos autores estão estruturadas de acordo com a taxonomia (CRediT) descrita abaixo: RA Ferreira propôs o tema desenvolvido, investigação do caso diretamente com a paciente, obteve os registros fotográficos e alguns dados de prontuários médicos. DA Marquetotti e GN Sampaio participaram da contextualização e escrita da introdução do artigo. LN Alves e MK Jerônimo participaram da escrita da metodologia. CRL Teixeira e IAB Souza realizaram o levantamento bibliográfico. RDR Rocha e RA Ferreira participaram da obtenção dos resultados dos prontuários médicos, discussão teórica, revisão da redação e elaboração da versão final do capítulo. RVR Vilela, RDR Rocha, RA Ferreira participaram da revisão do texto e da elaboração da versão final. Todos os autores discutiram, leram e aprovaram a versão final do capítulo.

COPYRIGHT

Copyright^© 2021 Ferreira et al. Este é um artigo em acesso aberto distribuído nos termos da Licença Creative Commons Atribuição 4.0 Licença Internacional que permite o uso irrestrito, a distribuição e reprodução em qualquer meio desde que o artigo original seja devidamente citado.

REFERÊNCIAS

1. Carvalho JA, Beale MA, Hagen F, Fisher MC, Kano R, Bonifaz A, et al. Trends in the molecular epidemiology and population genetics of emerging Sporothrix species. Stud Mycol. 2021;17:100:100129.

2. Gonçalves SS, Rocha ICB, Rediguieri BC, Carvalho JA, Maifrede SB, Kruschewsky WLL, et al. Human and Feline Sporotrichosis in a Reference Center of Southeastern Brazil: Genetic Differentiation, Diversity, and Antifungal Susceptibility of Sporothrix Species. J Fungi (Basel). 2023;9(8):831.

3. Sanchotene KO, Madrid IM, Klafke GB, Bergamashi M, Terra PPD, Rodrigues AM, et al. Sporothrix brasiliensis outbreaks and the rapid emergence of feline sporotrichosis. Mycoses. 2015 Sep 25;58(11):652-8.

4. Lopes-Bezerra LM, Mora-Montes HM, Zhang Y, Nino-Vega G, Rodrigues AM, Camargo ZP, et al. Sporotrichosis between 1898 and 2017: The evolution of knowledge on a changeable disease and on emerging etiological agents. Med Mycol. 2018;56(Supl 1):S126-43.

5. Gremião IDF, Miranda LHM, Reis EG, Rodrigues AM, Pereira SA. Zoonotic Epidemic of Sporotrichosis: Cat to Human Transmission. Sheppard DC, editor. PLoS Pathog. 2017;13(1):e1006077.

6. Gremião IDF, Menezes RC, Schubach TMP, Figueiredo ABF, Cavalcanti MCH, Pereira SA. Feline sporotrichosis: epidemiological and clinical aspects. Med Mycol. 2015;53(1):15-21.

7. Schechtman RC, Falcão EMM, Carard M, García MSC, Mercado DS, Hay RJ Sporotrichosis: hyperendemic by zoonotic transmission, with atypical presentations, hypersensitivity reactions and greater severity. An Bras Dermatol. 2022;97(1):1-13.

8. Faculdade de Saúde Pública da USP. A evolução da esporotricose humana na cidade de São Paulo será analisada no ciclo de zoonoses do dia 31 de agosto - Faculdade de Saúde Pública da USP [Internet]. São Paulo: USP; 2022; [acesso em 2023 Jan 03]. Disponível em: https://www.fsp.usp.br/site/noticias/mostra/37033.

9. Prefeitura de Belo Horizonte (MG). Esporotricose zoonótica [Internet]. Belo Horizonte: Prefeitura BH; 2022; [acesso em 2023 Jan 03]. Disponível em: https://prefeitura.pbh.gov.br/saude/esporotricose.

10. Kauffman CA, Bustamante B, Chapman SW, Pappas PG. Clinical Practice Guidelines for the Management of Sporotrichosis: 2007 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2007;45(10):1255-65.

11. Hay R, Denning DW, Bonifaz A, Queiroz-Telles F, Beer K, Bustamante B, et al. The diagnosis of fungal neglected tropical diseases (fungal NTDs) and the role of investigation and laboratory tests: an expert consensus report. Trop Med Infect Dis. 2019;4(4):122.

12. Orofino-Costa R, Macedo PM, Rodrigues AM, Bernardes-Engemann AR. Sporotrichosis: an update on epidemiology, etiopathogenesis, laboratory and clinical therapeutics. An Bras Dermatol. 2017;92(5):606-20.

13. Rodrigues AM, Hoog GS, Camargo ZP. Sporothrix species causing outbreaks in animals and humans driven by animal- animal transmission. PLoS Pathog. 2016;12(7):e1005638.

14. Rodrigues AM, Hoog GS, Cássia Pires D, Brihante RSN, Costa Sidrim JJ, Gadelha MF, et al. Genetic diversity and antifungal susceptibility profiles in causative agents of sporotrichosis. BMC Infect Dis. 2014;14(1):219.

15. Orofino-Costa R, Saraiva Freitas, D, Bernardes-Engemann, A, Rodrigues Messias, A, Talhari, C, Elise Ferraz, C, Verrinder Veasey, J, et al. Human sporotrichosis: recommendations from the Brazilian Society of Dermatology for the clinical, diagnostic and therapeutic management. An Bras Dermatol. 2022; 97(6):757-77.

16. Jesus ACP, Oliveira ALG, Guimaraes NS, Mendoza L, Fujiwara RT, Silva Menezes CA, et al. Serological tests using Sporothrix species antigens for the accurate diagnosis of sporotrichosis: a meta-analysis. Diagn Microbiol Infect Dis. 2020;98(3):115131.

17. Souza Rabello V, Almeida M, Souza Rabello, Almeida-Paes R, Marques de Macedo P, Zancopé-Oliveira, R. The Historical Burden of Sporotrichosis in Brazil: a Systematic Review of Cases Reported from 1907 to 2020. Braz J Microbiol. 2022; 53(1):231-44.

18. Bazzi T, Melo SMP, Fighera RA, Kommers GD. Clinical, epidemiological, histomorphological and histochemical characteristics of the feline sporotrichosis. Pesq Vet Bras. 2016;36(4):303-11.

19. Silva MBT, Costa MMM, Torres CCS, Galhardo MCG, Valle ACF, Magalhães MAFM, et al. Esporotricose urbana: epidemia negligenciada no Rio de Janeiro, Brasil. Cad Saúde Pública. 2012;28(10):1867-80.

20. Almeida-Paes R, Oliveira MME, Freitas DFS, Valle ACF, Zancopé-Oliveira RM, Gutierrez-Galhardo MC. Sporotrichosis in Rio de Janeiro, Brazil: Sporothrix brasiliensis Is Associated with Atypical Clinical Presentations. Vinetz JM, editor. PLoS Neglec Trop Dis. 2014;8(9):e3094.

21. Procópio-Azevedo AC, Abreu Almeida M, Almeida-Paes R, Zancopé-Oliveira RM, Gutierrez-Galhardo MC, Macedo PM, et al. The State of the Art in Transcriptomics and Proteomics of Clinically Relevant Sporothrix Species. J Fungi; 2023;9(8):790.

22. Dixon DM, Salkin IF, Duncan RA, Hurd NJ, Haines JH, Kemna ME, et al. Isolation and Characterization of Sporothrix schenckii from Clinical and Environmental Sources Associated with the Largest U.S. Epidemic of Sporotrichosist. J Clin Microbiol. 1991;29(6):1106-13.

23. Sampaio S, Lacaz CS, Almeida F. Aspectos clínicos da esporotricose em São Paulo. Rev Hosp Clin Fac Med São Paulo. 1954;9(6):391-402.

24. Freitas DFS, Valle ACF, Cuzzi T, Brandão LGP, Zanorpe-Oliveira RM, Galhardo MCG. Sweet syndrome associated with sporotrichosis. Br J Dermatol. 2012;166(1):212-3.

25. Alves MM, Milan EP, Silva-Rocha WP, Costa ASS, Maciel BA, Vale PHC, et al. Fatal pulmonary sporotrichosis caused by Sporothrix brasiliensis in Northeast Brazil. PLoS Negl Trop Dis. 2020;14(5):e0008141.

26. Xavier MO, Bittencourt LR, Silva CM, Vieira RS, Pereira HCP. Atypical presentation of sporotrichosis: report of three cases. Rev Soc Bras Med Trop. 2013;46(1):116-8.

27. Galhardo MCG, Schubach AO, Barros MBL, Blanco TCM, Cuzzi-Maya T, Schubach TMP, et al. Erythema nodosum associated with sporotrichosis. Int J Dermatol. 2002;41(2):114-6.

28. Araújo JEB, Camêlo MC, Nascimento DPCD, Dantas JC, Leite JRCP, Brito RSG, et al. Severe refractory sporotrichosis in an immunocompetent patient: case report. Braz J Infect Dis. 2022;26:101916.

29. Carvalho JA, Hagen F, Fisher MC, Camargo ZP, Rodrigues AM. Genome-wide mapping using new AFLP markers to explore intraspecific variation among pathogenic Sporothrix species. PLoS Negl Trop Dis. 2020;14(7):e0008330.

30. Valeriano CAT. Sporotrichosis in Pernambuco: diagnosis, epidemiological description, genomic and antifungal characterization of isolates of the Sporothrix schenckii Complex [tese]. Recife: Department of Mycology, Center for Biosciences, Federal University of Pernambuco; 2021.

31. Falcão EMM, Pires MCS, Andrade HB, Gonçalves MLC, Almeida-Paes R, Valle ACF, et al. Zoonotic sporotrichosis with greater severity in Rio de Janeiro, Brazil: 118 hospitalizations and 11 deaths in the last 2 decades in a reference institution. J Mycol Med. 2020;58(1):141-3.

32. Freitas DFS, Lima MA, Almeida-Paes R, Lamas CC, Valle ACF, Oliveira MME, et al. Sporotrichosis in the Central Nervous System Caused by Sporothrix brasiliensis. Clin Infect Dis. 2015;61(4):663-4.

33. Ramos V, Astacio GS-M, Valle ACF, Macedo PM, Lyra MR, Almeida-Paes R, et al. Bone sporotrichosis: 41 cases from a reference hospital in Rio de Janeiro, Brazil. Vinetz JM, editor. PLoS Negl Trop Dis. 2021;15(3):e0009250.

34. Legabão BC, Fernandes JA, Oliveira Barbosa GF, Bonfim-Mendonça PS, Svidzinski TIE. The zoonosis sporotrichosis can be successfully treated by photodynamic therapy: A scoping review. Acta Trop. 2022;228:106341.

35. Stalkup JR, Bell K, Rosen T. Disseminated cutaneous sporotrichosis treated with itraconazole. Cutis. 2002;69(5):371-4.

36. Amirali MH, Liebenberg J, Pillay S, Nel J. Sporotrichosis in renal transplant patients: two case reports and a review of the literature. J Med Case Rep. 2020;14(1):79.

37. Chieosilapatham P, Chuamanochan M, Chiewchavit S, Saikruatep R, Amornrungsun E, Preechasuth K. Sporothrix schenckii sensu stricto related to zoonotic transmission in Thailand. Med Mycol Case Rep. 2023;41:44-7.

38. Rodrigues AM, Gonçalves SS, Carvalho JA, Borba-Santos LP, Rozental S, Camargo ZP. Current Progress on Epidemiology, Diagnosis, and Treatment of Sporotrichosis and Their Future Trends. J Fungi (Basel). 2022;8(8):776.

39. Gong J, Zhang M, Wang Y, Li R, He L, Wan Z, et al. Population Structure and Genetic Diversity of Sporothrix globosa in China According to 10 Novel Microsatellite Loci. J Med Microbiol. 2019;68(2):248-54.

40. Waller SB, Dalla Lana DF, Quatrin PM, Ferreira MRA, Fuentefria AM, Mezzari A. Antifungal resistance on Sporothrix species: an overview. Braz J Microbiol. 2020;52(1):73-80.

41. Lyra ML, Sokoloski V, Marques P, Artemisia A. Esporotricose refratária ao tratamento convencional: sucesso terapêutico com iodeto de potássio. An Bras Dermatol. 2021;96(2):231-3.

42. Bernardes-Engemann AR, Almeida MA, Bison I, Rabello VBS, Ramos MLM, Pereira AS, et al. Anti-Sporothrix Antibody Detection in Domestic Cats as an Indicator of a Possible New Occurrence Area for Sporotrichosis in North Brazil. Mycopathologia. 2022;187(4):375-84.

43. Viana Filho LP, Braga WG, Freitas CA, Binda JTN, Lima LV, Barbosa LF, et al. Manejo da esporotricose com uso de Itraconazol: revisão narrativa. J Hea Rev. 2020;3(5):14678-89.