RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Artigo Original

Panorama de resistência à colistina em bacilos Gram-negativos do grupo ESKAPE resistentes a carbapenêmicos oriundos de pacientes internados em unidades de terapia intensiva de um hospital universitário em Cascavel, Brasil

Overview of colistin resistance in gram-negative carbapenem-resistant bacteria ESKAPE group from patients admitted to intensive care units of a teaching hospital in Cascavel, Brazil

Artur Paes Chagas*^1,2; Lilian Cristiane Baeza^3,4; Fabiana Caroline Zempulski Volpato⁵; Edcarlos Augusto Caloi^1,2; Luzia Neri Cosmo Machado^3,4; Suelen Bassan Brandt^1,2; Nereida Mello da Rosa Gioppo^3,4

1. Universidade Estadual do Oeste do Paraná (Unioeste), Paraná, Brasil
2. Setor de Microbiologia do Laboratório de Análises Clínicas do Hospital Universitário do Oeste do Paraná (HUOP), Paraná, Brasil
3. Centro de Ciências Médicas e Farmacêuticas da Universidade Estadual do Oeste do Paraná (Unioeste), Paraná, Brasil
4. Centro de Ciências Biológicas da Universidade Estadual de Maringá (UEM), Paraná, Brasil
5. Departamento de Biociências da Universidade Federal do Paraná (UFPR), Paraná, Brasil.

Endereço para correspondência

Artur Paes Chagas
Hospital Universitário do Oeste do Paraná (HUOP), Paraná, Brasil.
E-mail: artur_chagas@hotmail.com

Recebido em: 30 Dezembro 2024.
Aprovado em: 20 Janeiro 2025.
Data de Publicação: 18 Julho 2025.

Editor Associado Responsável:

Alexandre de Moura
Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte.
Belo Horizonte/MG, Brasil.

Fontes apoiadoras: Agradecemos o apoio da Universidade Estadual do Oeste do Paraná (Unioeste), assim como do Hospital Universitário do Oeste do Paraná (HUOP).

Conflito de Interesse: Não há.

Comitê de ética: CAAE nº 63850222.1.0000.0107.

Número do Parecer - 6.531.603.

Resumo

INTRODUÇÃO: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacter spp. formam o acrônimo ESKAPE por serem bactérias associadas a infecções hospitalares dada sua alta resistência à antimicrobianos, incluindo os usados contra cepas multirresistentes, como carbapenêmicos e colistina.
OBJETIVO: Tendo isso em vista, buscou-se verificar o perfil de cepas MDR de bacilos Gram-negativos do grupo ESKAPE em pacientes em setores de terapia intensiva num hospital universitário em Cascavel, Brasil.
MÉTODOS: Dados de gênero, idade, desfecho e tempo de internação hospitalar, além do tipo de amostra, origem da cepa, espécie e seu perfil de bactérias multirresistentes foram obtidos via prontuário eletrônico dos pacientes de janeiro de 2019 a dezembro de 2023. O tipo de carbapenemase expressa, blaOXA-23, blaNDM ou blaKPC, e expressão do gene mcr1 nos isolados foram avaliadas via RT-PCR. A análise estatística foi feita a partir de testes Qui-Quadrado, exato de Fisher e regressão logística binária realizada via software JASP (adotando p≤0,05).
RESULTADOS: Foram encontradas 281 amostras de bactérias Gram-negativas resistentes a carbapenêmicos; desses, 80 também eram resistentes à colistina, sendo Klebsiella pneumoniae a espécie mais frequente e blaKPC a carbapenemase mais expressa. Das bactérias resistentes a carbapenêmicos e colistina, a maioria não expressava o gene mcr1. Somente as variáveis idade e tempo de internação hospitalar influenciaram os desfechos.
CONCLUSÃO: Como a maioria dos isolados resistentes a carbapenêmicos e colistina não expressava o gene mcr1, o mecanismo da resistência à colistina em isolados da instituição ainda precisa ser elucidado. Assim como a colistina, outros antibióticos ainda apresentam boas taxas de suscetibilidade nos isolados multirresistentes da instituição, mas carecem protocolos de associação e vigilância para possíveis mecanismos de resistência

Palavras-chave: Colistina; Resistência microbiana a medicamentos; Resistência a carbapenêmicos.

 

INTRODUÇÃO

Bactérias multirresistentes (MDR) surgiram como um problema significativo de saúde pública mundial. Em 2021, o Global Burden of Bacterial Antimicrobial Resistance estimou que aproximadamente 4,71 milhões de pessoas morreram, e estima em 2050 8,22 milhões de mortes em todo o mundo associadas a infecções por bactérias MDR¹. No Brasil, estudos prévios já demonstraram aumento nas taxas de resistência a carbapenêmicos e colistina, duas opções terapêuticas da última linha de tratamento contra infecções causadas por bactérias Gram-negativas MDR².

ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacter spp.) é um grupo de bactérias comumente associadas a infecções nosocomiais entre pacientes gravemente enfermos sendo capazes de produzir vários mecanismos de resistência antimicrobiana codificados por genes de resistência antimicrobiana abrigados em elementos genéticos móveis (como plasmídeos, transposons e integrons) ou seus cromossomos³.

O uso crescente de carbapenêmicos para tratamento de infecções bacterianas MDR está associado ao desenvolvimento de β-lactamases, chamadas carbapenemases, que são enzimas capazes de hidrolisar carbapenêmicos, que podem ser codificados, por exemplo, pelos genes bla KPC (β-lactamase Klebsiella pneumoniae carbapenemase, uma serina carbapenemase), blaNDM (β-lactamase New Delhi metalo-β-lactamase, a metalo-β-lactamase) ou blaOXA (β-lactamase oxacillinase, uma serina carbapenemase)⁴.

Polimixinas (antimicrobianos catiônicos que atuam aumentando a permeabilidade da membrana), como a colistina, são antibióticos usados como última linha de tratamento para infecções causadas por bactérias Gram-negativas (GNB) resistentes a carbapenêmicos. No entanto, o surgimento e a disseminação da resistência à colistina entre GNB também foram relatados⁵.

A resistência à colistina pode ser intrínseca (detectada em GNB como Proteus mirabilis e Serratia marcescens, por exemplo) ou adquirida (como detectada em GNB como Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii e Enterobacter spp., por exemplo)⁶. A resistência adquirida à colistina pode ser derivada da expressão do gene mcr1 (gene de resistência à colistina móvel), que induz uma modificação do lipopolissacarídeo (LPS) através da expressão da 4'-lipídio A- fosfoetanolamina transferase, que adiciona uma molécula de fosfoetanolamina (PEtn) ao lipídio A, diminuindo sua carga negativa e afinidade pela colistina⁷.

Além do mcr1, a resistência à colistina pode ser mediada pela inibição do mgrB gene e regulação positiva da via PhoP /PhoQ que também resulta na adição de grupos catiônicos como PEtn (mediado pela expressão do gene prmC) e 4-amino-4desoxi-L-arabinose (mediado pela expressão do operon pmrHFIJKLM e pmrE gene) ao LPS⁸.

Vesículas de membrana externa (OMVs), estruturas de bicamada derivadas da membrana externa do GNB (composta de lipídios e proteínas do periplasma), estão associadas à resistência antimicrobiana por meio de enzimas específicas de antibióticos ou captura direta (para antibióticos ativos na membrana, como colistina). A biossíntese de OMVs e outros fatores de virulência (como polissacarídeos extracelulares) também é modulada pela via PhoP /PhoQ^9,10.

Mutações em genes relacionados à biossíntese de LPS (lpxA, lpxC e lpxD) levam à ausência de LPS, o que confere resistência à colistina devido à falta de locais de ligação para antibióticos polipeptídicos, conforme observado em isolados de Acinetobacter baumannii (embora Acinetobacter baumannii deficiente em LPS fosse susceptível a várias classes de antibióticos, como glicopeptídeos)¹¹.

Considerando a importância da terapia contra GNB MDR em ambientes de saúde, seus mecanismos de resistência e sua prevalência em nível global e nacional, neste trabalho, buscamos determinar o perfil epidemiológico e de suscetibilidade antimicrobiana de cepas MDR de GNB do grupo ESKAPE resistentes a carbapenêmicos e colistina em pacientes internados em unidades de terapia intensiva (UTI), assim como sua influência no desfecho clínico desses pacientes.

 

MÉTODOS

Esse é um estudo descritivo, retrospectivo e transversal, que foi realizado em um hospital público terciário localizado em Cascavel/PR, Brasil. Foram incluídos os prontuários eletrônicos de pacientes internados em unidades de terapia intensiva (UTIs) com espécimes clínicos positivos para teste de resistência a carbapenêmicos bactérias gram-negativas (GNB) do grupo ESKAPE (complexo Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacter spp.), analisadas de janeiro de 2019 a dezembro de 2023.

Os espécimes clínicos incluíram: aspirado traqueal, cultura de vigilância, fragmento de biópsia, hemocultura, ponta de cateter venoso central (CVC), urina e secreção traqueal; outros espécimes foram excluídos. Para evitar duplicação, espécimes com mais de um isolado detectado, bem como pacientes com mais de um espécime, foram excluídos da análise. Os espécimes clínicos que foram obtidos de pacientes em outras alas além das unidades de terapia intensiva, assim com os isolados positivos para bactérias Gram-positivas, outras bactérias gram-negativas e bactérias produtoras de β-lactamase de espectro estendido (ESBL) também foram excluídos.

Os seguintes dados clínicos dos pacientes foram coletados: sexo, tempo de internação hospitalar e idade (seis faixas etárias foram definidas: 0 a 15 anos, 16 a 30 anos, 31 a 45 anos, 46 a 60 anos, 61 a 75 anos e acima de 75 anos). Os seguintes dados de espécimes clínicos positivos foram coletados: espécime clínico, suscetibilidade antimicrobiana, carbapenemase expressa e origem do isolado (infecção associada à comunidade ou infecção associada à assistência à saúde).

Os pacientes foram divididos em dois grupos com base na duração da internação hospitalar (LHS) (menos de 30 dias X igual ou superior a 30 dias), de acordo com a 2ª edição da Padronização da Nomenclatura de Censo Hospitalar do Ministério da Saúde¹².

Os espécimes clínicos foram divididos em dois grupos de acordo com a origem do isolado (associada à comunidade X associada à assistência à saúde), de acordo com a Nota Técnica da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)¹³.

Teste de susceptibilidade antimicrobiana

A análise microbiológica (identificação de microrganismos e testes de suscetibilidade antimicrobiana) foi realizada utilizando o sistema VITEK II Compact (bioMérieux, MarcyL'Etoile, França) e usando as Tabelas de pontos de corte para interpretação de pontos de corte clínicos de CIM e diâmetros de halo do BrCAST¹⁴ como parâmetro.

Para a detecção de β-lactamases de espectro estendido (ESBLs), suspensões bacterianas ajustadas a um padrão de 0,5 na escala de McFarland foram inoculadas em placas de ágar Mueller-Hinton. Discos contendo 30 µg de ácido clavulânico (Laborclin, Brasil) foram colocados no centro das placas, enquanto discos contendo 30µg de aztreonam (Laborclin, Brasil), 30µg de ceftazidima (Laborclin, Brasil), 30µg de ceftriaxona (Laborclin, Brasil) e 30µg de cefotaxima (Laborclin, Brasil) foram posicionados perifericamente. Cada teste de detecção de ESBL foi realizado em paralelo com controles positivos e negativos: o controle positivo foi uma cepa produtora de ESBL padrão (Klebsiella pneumoniae ATCC 70603), e o controle negativo foi uma cepa padrão (Escherichia coli ATCC 25922). Isolados que mostraram um aumento ou deformação da zona de inibição dos discos periféricos em direção ao disco de ácido clavulânico foram considerados positivos para ESBL e subsequentemente excluídos de análises posteriores.

Os isolados de GNB também foram testados quanto à resistência à colistina conforme protocolo da instituição. Os testes de suscetibilidade à colistina foram realizados conforme metodologia Droptest, com base na deposição de uma gota de 10µL de solução de polimixina (16µg/mL) em placa de ágar Mueller-Hinton inoculada com o isolado de interesse a 0,5 McFarland. Após o período de incubação, os isolados foram considerados suscetíveis quando houve a presença de uma zona de inibição e resistentes quando não houve a presença de halo ao redor da gota ou presença de colônias na zona de inibição¹⁵. Os testes de suscetibilidade à colistina foram realizados em paralelo com os controles negativo e positivo: Escherichia coli ATCC 25922 e Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853.

A reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR) foi usada para detectar genes de resistência aos carbapenêmicos (blaOXA-23 e blaNDM em complexo Acinetobacter baumannii, blaNDM e blaKPC em Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacter spp.) e gene de resistência à colistina (mcr1) em colorações usando sondas TaqMan®. As cepas que abrigam genes de resistência a carbapenêmicos (CR) ou de resistência a carbapenêmicos e colistina (CR-ColR) foram categorizadas como colorações CR ou colorações CR- ColR, respectivamente.

Análise estatística

A análise estatística descritiva foi realizada utilizando o Microsoft Excel^® 365 (Microsoft, EUA). A análise estatística inferencial das variáveis categóricas (sexo, idade, tempo de internação, espécime clínico, origem do isolado, carbapenemases presentes e suscetibilidade antimicrobiana) foi realizada utilizando o teste qui-quadrado e o teste exato de Fisher, com o p valor ≤0,05 foi considerado estatisticamente significativo, para verificar sua associação com o desfecho clínico. Regressão logística binária foi realizada para avaliar a influência das variáveis independentes sobre a variável dependente (desfecho clínico), valor de p≤0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A análise estatística foi realizada utilizando o software JASP versão 0.18.3 (University of Amsterdam, Amsterdam, Holanda).

Considerações éticas

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos sob CAAE n° 63850222.1.0000.0107.

 

RESULTADOS

Análise de prontuários médicos

De janeiro de 2019 a dezembro de 2023, foram registrados 281 resultados positivos para GNB resistente a carbapenêmicos no grupo ESKAPE: 22 isolados (20 resistentes a carbapenêmicos e 2 resistentes a carbapenêmicos e colistina) em 2019; 34 isolados (28 CR e 6 resistentes a carbapenêmicos e colistina) em 2020; 78 isolados (62 resistentes a carbapenêmicos e 14 resistentes a carbapenêmicos e colistina) em 2021; 93 isolados (55 CR e 38 resistentes a carbapenêmicos e colistina) em 2022; e 53 isolados (35 CR e 18 resistentes a carbapenêmicos e colistina) em 2023.

Klebsiella pneumoniae foi a espécie mais prevalente (255 isolados), seguida por complexo Acinetobacter baumannii (16 isolados), Enterobacter spp. (8 isolados resistentes a carbapenem) e Pseudomonas aeruginosa (2 isolados resistentes a carbapenem e colistina). A distribuição de isolados por ano de acordo com a espécie, suscetibilidade expressa à carbapenemase e colistina é mostrada na Figura 1.

 

 

Análise estatística

A distribuição dos dados clínicos dos pacientes de acordo com o desfecho clínico é mostrada na Tabela 1. A maioria os isolados foram obtidos de pacientes do sexo masculino (63,70%) com idade entre 46-60 anos (55,16%) com LHS igual ou superior a 30 dias (29,54%).

 

 

Conforme mostrado na Tabela 1.1, embora a maioria dos pacientes fosse do sexo masculino (63,70%), o sexo não se correlacionou com o desfecho clínico (valor de p=0,8032). O LHS dos pacientes variou de 1 a 228 dias (HSL médio foi de 38,67 dias, desvio-padrão foi de 29,75 dias). A maioria dos pacientes permaneceu internada por 30 dias ou mais (55,16%) e foi correlacionada com o desfecho clínico observado (valor de p=0,001), conforme mostrado na Tabela 1.2. As idades dos pacientes variaram de 0,021 anos (7 dias) a 94 anos (idade média foi de 51,57 anos, desvio-padrão foi de 21,80 anos) e foi correlacionada com o desfecho clínico (valor de p=0,0244). A maioria dos pacientes (29,54%) tinha entre 46 e 60 anos, conforme mostra a Tabela 1.3.

Nenhuma correlação estatística, exceto idade e tempo de internação hospitalar (LHS), foi encontrada entre qualquer uma das variáveis categóricas e o desfecho clínico. O modelo de regressão logística foi estatisticamente significativo, apesar de seu baixo poder preditivo (X² = 49,098; valor de p = 0,003; Nagelkerke R² = 0,214). De acordo com o modelo de regressão logística, a idade avançada foi associada a um desfecho desfavorável (odds ratio = 0,985). Por outro lado, o LHS foi associado a um desfecho favorável (odds ratio = 1,019).

Com relação aos isolados, a distribuição das variáveis obtidas dos isolados dos pacientes de acordo com o desfecho clínico é mostrada na Tabela 2. A maioria dos isolados originou-se de cultura de secreção traqueal (21%) e foi classificada como infecções associadas à assistência à saúde (77,58%). A maioria isolados abrigados blaKPC (72,24%) e foram suscetíveis à colistina (71,54%). O espécime clínico e a origem do isolado não foram correlacionados com os resultados clínicos (valor de p=0,3475 e valor de p=0,7168, respectivamente), conforme mostrado na Tabela 2.1 e Tabela 2.2.

 

 

A maioria dos isolados expressou blaKPC (72,24%), mas o tipo de carbapenemase abrigada não foi correlacionado com o resultado clínico observado (valor de p=0,2967). Além disso, 36 isolados abrigaram blaNDM (12,81%), 15 isolados abrigaram blaOXA-23 e 4 isolados (1,42%) abrigaram 2 de carbapenemase (blaKPC + blaNDM), conforme mostrado na Tabela 2.3.

A maioria dos isolados foi susceptível à colistina (71,54%), e o padrão de suscetibilidade à colistina dos isolados não foi correlacionado com o resultado clínico (valor de p=0,6787), conforme mostrado na Tabela 2.4. Entre os isolados resistentes a carbapenêmicos e colistina (28,46%), de acordo com a análise RT?PCR, a maioria dos isolados (98,75%) não abrigava o gene mcr1.

Perfil de suscetibilidade antimicrobiana

Conforme mostrado na Tabela 3, todos os isolados do grupo GNB ESKAPE resistentes a carbapenem eram resistentes à penicilina, cefalosporina e carbapenem. A maioria dos isolados era resistente a aztreonam (81,13%), ciprofloxacino (92,17%) e gentamicina (54,44%). A resistência a ceftazidima+ avibactam (1,42%), colistina (28,47) e amicacina (35,23%) foi menos prevalente entre os isolados de GNB CR. Todos os isolados de Enterobacter spp. eram suscetíveis à colistina.

 

 

DISCUSSÃO

A instituição observou um aumento de isolados resistentes tanto a carbapenêmicos quanto a carbapenêmicos e colistina entre 2019 e 2022, corroborando tendências globais. Estudos prévios demonstraram aumento no surgimento de resistência a carbapenêmicos e colistina em isolados MDR de bactérias Gram-negativas em pacientes críticos durante a pandemia de SARS CoV-2 (2021-2022)^16-18.

Em nosso trabalho, um aumento significante foi observado em isolados resistentes a carbapenêmicos (CR) e isolados resistentes a carbapenêmicos e colistina (CR-ColR) durante o período da pandemia de SARS CoV-2 (2021-2022), com 117 isolados CR e 52 isolados CR-ColR, comparado com o período pré-pandemia (2019-2020), com 48 isolados CR e 8 isolados CR-ColR, e período pós-pandemia (2023), com 35 isolados CR e 18 isolados ColR. Apesar do aumento nas taxas de resistência a carbapenêmicos e colistina dentre MDR GNB, observa-se uma diminuição quando se comparado com o período da pandemia. No entanto, essa observação carece novos dados, assim como dados de outras instituições, para confirmar tal tendência.

Como outras comorbidades, a exposição a outros fatores de risco para infecções relacionadas à saúde (como uso de ventilação mecânica e uso de corticosteroides, por exemplo), antibioticoterapia prévia ou o efeito da pandemia de COVID-19 e sua influência no consumo de antibióticos não foram investigados (bem como a detecção de outras metalo-β-lactamases ou β-lactamases de espectro estendido, ESBLs), não é possível verificar sua contribuição para o perfil de resistência antimicrobiana dos isolados ou para os resultados dos pacientes^17,18.

A maioria dos isolados foi identificada como Klebsiella pneumoniae, que se caracteriza pela expressão de vários mecanismos de resistência a antibióticos⁵. Com relação ao perfil de carbapenemases expressas, a maioria dos isolados expressavam serina carbapenemases (blaKPC). Dito isso, a presença de isolados expressando metalo-β-lactamases (blaNDM), bem como isolados expressando ambos os tipos de carbapenemases, comprometem a eficácia dos β-lactâmicos associados aos inibidores de β-lactamase, como ceftazidima+avibactam, em monoterapia.

Além disso, os problemas associados ao uso da colistina em monoterapia (como a nefrotoxicidade, bem como sua crescente resistência) e a diminuição das opções terapêuticas disponíveis são uma preocupação crescente. O desenvolvimento de protocolos terapêuticos para combinação de agentes antimicrobianos com atividade sinérgica, como aztreonam, ceftazidima+avibactam e rifampicina¹⁹, associados à vigilância de mecanismos de resistência a antibióticos que ainda apresentam boas taxas de suscetibilidade em isolados institucionais, como ceftazidima+avibactam e amicacina, por exemplo, poderiam amenizar esse problema.

A maioria das cepas resistentes a carbapenêmicos e colistina não abrigava o gene mcr1, e a busca por outros mecanismos já mencionados (polissacarídeos capsulares, perda ou mutação de outros genes responsáveis pela expressão de LPS, por exemplo) ou outros membros da família do gene mcr1 (outros membros da família do gene mcr1 foram relatados no país, como mcr3, mcr5, mcr9 e mcr10)²⁰ poderia ser realizada para elucidar a forma de aquisição dessa resistência nos isolados da instituição.

Os resultados clínicos foram influenciados pela idade do paciente e pelo tempo de internação hospitalar (LHS). A correlação entre idade e resultado clínico foi corroborada por outros estudos em pacientes infectados com bactérias MDR²¹, mas a correlação entre LHS e resultado clínico não foi corroborada por outros estudos²².

Com relação à espécime clínica, em isolados de urina, trato respiratório e culturas de vigilância de poços, a possibilidade de colonização não pode ser descartada. Além disso, em unidades de terapia intensiva, a possibilidade de uso de dispositivos hospitalares colonizados não pode ser descartada como uma possível fonte de contaminação do paciente.

Neste estudo, observou-se a presença predominante de Klebsiella pneumoniae nos isolados da instituição, bem como a presença de bla KPC entre as carbapenemases expressas, a ausência do gene mcr1 em isolados resistentes a carbapenêmicos e colistina e a influência da idade nos desfechos clínicos.

No entanto, os efeitos de outras variáveis não pesquisadas, como comorbidades e uso prévio de terapia antibiótica, bem como outros mecanismos pelos quais a resistência à colistina pode ser mediada, podem ser objeto de estudos futuros. Desenvolver estratégias terapêuticas eficazes e protocolos de vigilância robustos para rastrear e gerenciar a disseminação de mecanismos de resistência antimicrobiana podem ser ferramentas usadas para abordar e mitigar o impacto desses patógenos MDR em ambientes de saúde.

 

CONTRIBUIÇÃO DOS AUTORES

As contribuições dos autores estão estruturadas de acordo com a taxonomia (CRediT) descrita abaixo:

Conceptualização, Investigação, Metodologia, Visualização & Escrita - análise e edição: APC; NM da RG. Administração do Projeto, Supervisão & Escrita - rascunho original: APC; FCZV; LCB; NM da RG; SBB. Validação, Software: LNCM. Recursos & Aquisição de Financiamento: EAC. Curadoria de Dados & Análise Formal: APC.

 

COPYRIGHT

Copyright^© 2021 Chagas et al. Este é um artigo em acesso aberto distribuído nos termos da Licença Creative Commons Atribuição 4.0 Licença Internacional que permite o uso irrestrito, a distribuição e reprodução em qualquer meio desde que o artigo original seja devidamente citado.

 

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