RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Artigos de Revisão

Reversão de urgência da anticoagulação

Urgent reversal of anticoagulation

Igor Neves Afonso Castro¹; Rafael Coelho Tibúrcio²; Marcel Andrade Souki³

1. Médico Anestesiologista. Título Superior em Anestesiologia - TSA pela Sociedade Brasileira de Anestesiologia - SBA, corresponsável do Centro de Ensino e Treinamento - CET da Santa Casa de Belo Horizonte. Belo Horizonte, MG - Brasil
2. Médico Especializando do 3º ano do CET da Santa Casa de Belo Horizonte. Belo Horizonte, MG - Brasil
3. Anestesiologista do CET da Santa Casa de Belo Horizonte. Belo Horizonte, MG - Brasil

Endereço para correspondência

Marcel Andrade Souki
E-mail: mandradesouki@yahoo.com

Instituição: Centro de Ensino e Treinamento da Santa Casa de Belo Horizonte Belo Horizonte, MG - Brasil

Resumo

Com o envelhecimento da população e as consequentes comorbidades associadas, o uso de anticoagulantes tem se tornado cada vez mais prevalente. Os anestesiologistas devem estar preparados para o manejo do sangramento e dos riscos associados a esses medicamentos. Esta revisão tem o intuito de nortear a reversão de urgência da anticoagulação e estabelecer as opções disponíveis para este fim.

Palavras-chave: Anticoagulantes; Antifibrinolíticos; Anestesiologia; Emergências.

 

INTRODUÇÃO

É prática atual para muitos médicos interromper a terapia antitrombótica antes da cirurgia para reduzir o sangramento. No entanto, a interrupção de tratamento antitrombótico nesses pacientes pode levar a eventos tromboembólicos com consequências graves.¹ A reversão da anticoagulação em urgência é uma situação incomum, porém desafiadora. Os pacientes que se apresentam para a cirurgia de urgência anticoagulados são normalmente aqueles que têm altos riscos de eventos adversos no período perioperatório, não apenas pela cirurgia emergencial, mas também pela doença motivadora da anticoagulação.

A reversão da anticoagulação representa um delicado equilíbrio entre o aumento do risco da formação de coágulos e a diminuição do risco de perda sanguínea perioperatória.²

A identificação, quando possível, da medicação anticoagulante é muito importante para orientar o tratamento eficaz e seguro. A decisão de submeter ou não o paciente aos riscos da reversão da anticoagulação deve ser conjunta com a equipe cirúrgica e informada ao paciente ou ao responsável.

A literatura publicada sobre este tema mostra que a suspensão do antiagregante plaquetário ou tratamento anticoagulante conduz a substancial aumento do risco de eventos tromboembólicos venosos ou arteriais e complicações relacionadas (especialmente em pacientes com fibrilação atrial, próteses valvulares cardíacas ou implante de stent coronariano recente). Esse risco parece ser nitidamente mais alto do que o risco de hemorragia significativa.¹ Portanto, sempre que possível deve-se manter o paciente anticoagulado.

Os princípios gerais de manejo dos pacientes apresentando sangramento, em uso de anticoagulantes, são: suspender nova dose de anticoagulante, considerar antídotos, implementar medidas de suporte (reposição volêmica e inotrópicos, se necessário), medidas hemostáticas cirúrgicas ou sistêmicas (ácido aminocaproico, ácido tranexâmico e complexo protrombínico), transfusões, se necessário, e investigação de sítios de sangramento.³

 

AVALIAÇÃO PRÉ-ANESTÉSICA

Durante a avaliação pré-anestésica, devem ser identificadas as medicações anticoagulantes e antiagregantes plaquetários em uso, data e hora da última dose administrada. A indicação de uma cirurgia em caráter de urgência ou emergência fica a cargo da equipe cirúrgica. Os riscos e benefícios devem ser avaliados, discutidos e expostos ao paciente ou acompanhante responsável.

História de sangramento espontâneo, hematomas, sangramento gengival à escovação, equimoses, sangramento de difícil controle, com ou sem o uso de medicações anticoagulantes e antiagregantes plaquetários também devem ser interrogados. Além, obviamente, do motivo do uso dessas medicações.

 

A INTERRUPÇÃO DA TERAPIA ANTIPLAQUETÁRIA E RISCO TROMBÓTICO

Medicamentos antiagregantes plaquetários são a pedra angular da terapia para pacientes com doença vascular aterosclerótica, incluindo doença arterial coronariana, doença cerebrovascular e doença arterial periférica.

A duração da terapia antiplaquetária dupla é geralmente de 30 dias após o implante de stents metálicos em angina estável e 12 meses após o stent farmacológico.⁴ Alguns pacientes com alto risco de eventos tromboembólicos podem ter benefício da terapia antiplaquetária dupla prolongada para além de um ano. Interrupção da terapêutica antiplaquetária pode levar a grandes eventos cardiovasculares, incluindo trombose do stent, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral não fatal e morte.¹ Por essas razões, as diretrizes americanas e europeias recomendam a continuação da aspirina no perioperatório, salvo risco de sangramento claramente superior ao risco de eventos cardiovasculares.⁵ Quando necessário, é suficiente suspender a aspirina três dias antes do procedimento invasivo. Para outras terapias antiagregantes plaquetárias, clopidogrel e ticagrelor devem ser interrompidos por cinco dias e prasugrel durante sete dias.

 

A INTERRUPÇÃO DA TERAPIA ANTICOAGULANTE E RISCO TROMBÓTICO

Anticoagulação, em longo prazo, se justifica em três grandes situações clínicas: fibrilação atrial, doença cardíaca valvular e profilaxia do tromboembolismo venoso. Os agentes anticoagulantes também são indicados para um período mais curto para tratar oclusão arterial aguda ou eventos tromboembólicos venosos. A interrupção da terapia antitrombótica expõe os pacientes a aumentado risco de eventos tromboembólicos, que pode ter consequências catastróficas (acidente vascular cerebral, trombose da válvula cardíaca, embolia pulmonar e morte, por exemplo). Eventos tromboembólicos venosos recentes e pacientes com trombofilia grave correm alto risco de complicações tromboembólicas perioperatórias. Em relação à fibrilação atrial, o escore CHADS2 (insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, idade >75 anos, diabetes e acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório) ajuda a quantificar o risco de acidente vascular cerebral e na escolha da terapia mais adequada antitrombótica.⁶ O risco absoluto de acidente vascular cerebral isquêmico é de cerca de 4,5% ao ano em doentes sem tratamento antagonista de vitamina K e diminui para 1,4% ao ano em pacientes em tratamento com antagonista da vitamina K.

As recomendações recentes para o período perioperatório são: continuar anticoagulantes orais para pequenos procedimentos e suspender o uso de anticoagulantes orais para outros procedimentos invasivos.⁷ A escolha de substituir a terapia de anticoagulação ou a interrupção de anticoagulação oral tem de levar em conta o risco trombótico com base em fatores relacionados ao paciente e relacionados à cirurgia. No entanto, deve-se ter em mente que a terapia de "ponte" não impede totalmente complicações trombóticas.⁸ Em pacientes com alto risco de tromboembolismo, a terapia ponte, mesmo com uma dose terapêutica com heparina de baixo peso molecular apresenta incidência de eventos arteriais tromboembólicos de cerca de 1 a 2%. E quando heparina não fracionada é usada, a incidência de eventos tromboembólicos varia entre 0 e 5%. Eventos tromboembólicos ocorrem mais frequentemente após a alta e durante o período de retorno ao tratamento oral.⁹

 

PROPOSTAS PARA A GESTÃO DA TERAPIA ANTITROMBÓTICA EM PACIENTES SUBMETIDOS À CIRURGIA

Ácido acetilsalicílico (AAS), clopidogrel, prasugrel e ticagrelor

Baixas doses de aspirina (150 mg/dia) têm meia-vida de ação do medicamento de cerca de 2,0-4,5 horas, overdose (mais de 4.000 mg) prolongam a meia-vida até 15-30 horas. Clopidogrel, prasugrel e ticagrelor têm meia-vida de 7-10 horas. Ressalta-se que apenas o ticagrelor é um inibidor reversível da agregação plaquetária, todos os demais antiagregantes plaquetários inibem as plaquetas até que novas plaquetas sejam sintetizadas (7-10 dias).³ Esses medicamentos, quando em circulação na corrente sanguínea e sendo realizada transfusão plaquetária, têm a capacidade de inibir a atividade das plaquetas transfundidas. Dessa forma, a reversão de urgência desses medicamentos está diretamente associada ao tempo desde a última dose e quantidade de medicamento ingerida. Mesmo assim, havendo sangramento significativo, faz-se necessária a transfusão de plaquetas.

Heparina não fracionada

A heparina não fracionada (HNF) é uma mistura heterogênea de glicosaminoglicanos de diversos tamanhos e pesos moleculares. Seu peso molecular médio é de 15.000 daltons, podendo variar de 3.000-30.000 daltons. Uma sequência pentassacarídea específica que se liga à antitrombina III (ATIII) está presente em aproximadamente 30% das moléculas de heparina.¹⁰ Essa ligação potencializa a ação da ATIII em cerca de 1.000 vezes, permitindo à heparina inibir, fortemente, a trombina e o fator Xa e também os fatores IXa, XIa e XIIa. Assim, inibe as vias comum e intrínseca da coagulação, alargando especialmente o tempo de protrombina parcial ativada (PTTa). Para que haja inibição da trombina, a molécula de heparina precisa envolver todo o complexo antitrombina III - trombina, sendo necessário, portanto, um tamanho acima de 6.000 Da. Por outro lado, para inativar o fator Xa, basta que a heparina se ligue à ATIII, sem a necessidade de envolver todo o complexo.¹¹ A heparina de baixo peso molecular (HBPM) tem peso médio de 4.000-5.000 Da. Por isso, essa forma de heparina inibe fortemente o fator Xa e fracamente a trombina. Pela fraca inibição antitrombina, a HBPM frequentemente não alarga o PTTa. A HNF apresenta meia-vida de cerca de 70-100 minutos quando administrada por via venosa. No caso de administração subcutânea, o aparecimento da anticoagulação é retardada por cerca de uma hora e as concentrações plasmáticas máximas são atingidas em três horas.¹⁰ É eliminada pelos rins ou pelo sistema reticuloendotelial. Reversão rápida e eficaz da HNF pode ser alcançada a partir da protamina endovenosa (1 mg de protamina neutraliza 100 unidades de HNF).¹² No entanto, a dose da protamina varia de acordo com o tempo desde a última dose da HNF. Para uma dose de HNF realizada há 30 minutos, recomenda-se a reversão de 1 mg de protamina para 100 U de HNF. Uma dose de HNF realizada há 30 minutos-duas horas, a dose de protramina seria de 0,5 mg para 100 U de HNF. E para doses de HNF realizadas há mais de duas horas a dose seria de 0,25 mg de protamina para cada 100 U de HNF.¹³ Na infusão contínua de HNF a dose de protamina recomendada deve ser calculada baseada na dose anterior de HNF realizada há 2-3 horas. Nos casos de sangramento grave associado à HNF administrada por via subcutânea e insensível à dose de 1 mg de protramina para 100 U de HNF, recomenda-se a infusão contínua de protamina, sendo a dose orientada pelo PTTa.

Heparinas de baixo peso molecular (HBPM)

As HBPM apresentam peso molecular menor em relação às HNF, de aproximadamente 5.000 Da. Exercem seu efeito a partir da ligação com a ATIII, potencializando seu efeito. No entanto, como sua cadeia é mais curta, a maioria das HBPMs é insuficiente para envolver todo o complexo antitrombina III - trombina inibindo fortemente o fator Xa e fracamente a trombina.¹⁴

HBPM inclui dalteparina, enoxaparina, nadroparina, bemiparin, certoparin, reviparina e tinzaparina. Esses produtos diferem no peso molecular, farmacocinética, atividade antiF-IIa/antiF-Xa e indicações clínicas, mas as recomendações de reversão de anticoagulação se aplicam igualmente entre eles.¹⁵

A meia-vida das HBPMs variam de duas a cinco horas, dependendo da HBPM usada. A biodisponibilidade após administração subcutânea de injeção é de aproximadamente 90% e tem seu pico de concentrações atingido em uma a cinco horas.¹⁶

A monitorização da anticoagulação é frequentemente desnecessária, mas pode ser avaliada a partir da atividade antiFXa (em casos especiais como obesidade, gravidez e insuficiência renal).¹⁷

A reversão do efeito das HBPMs pode ser feita pela protamina, sendo que todo o efeito anti-IIa (antitrombina) é neutralizado, mas apenas 60% do efeito antiXa. Isso se deve à cadeia mais curta da HBPM. A dose de protamina depende do tempo decorrido da última aplicação da HBPM, assim como seu subtipo.¹⁴

No caso da enoxaparina (Clexane^®), se o tempo da última aplicação for < 8 horas, recomenda-se usar 1 mg de protamina para cada 1 mg de enoxaparina. Se o tempo de aplicação for de 8-12 horas, a dose de protamina seria de 0,5 mg para cada 1 mg de enoxaparina. E se > 12 horas de aplicação da enoxaparina, o uso de protamina não seria benéfico.¹³

Fondaparinux

Diferentemente da HNF e das HBPMs, que são produtos biológicos derivados de tecidos animais, o fondaparinux é um pentassacarídeo sintético, com peso molecular de 1.500 Da, que se liga à antitrombina para inibir seletivamente o Fator Xa, mas sem afetar a atividade da trombina.¹⁸

Apresenta meia-vida de cerca de 18 horas, sendo administrado por via subcutânea geralmente em dose única. Mesmo em doses terapêuticas, não altera o PTTa e o tempo de protrombina (TP). Desse modo, monitorização de rotina não é indicada, sendo reservada a dosagem de fator antiXa para ocasiões especiais, como no caso de insuficiência renal.¹⁹

As moléculas muito pequenas de fondaparinux não se ligam à protamina, sendo esta contraindicada para reversão da anticoagulação.²⁰ Atualmente, não há antídoto eficaz para o fondaparinux e, apesar de ter sido proposto o uso de fator VIIa (90 mcg/kg) para controle de hemorragias graves, não há evidências que suportem seu uso.²¹

Antagonistas da vitamina K

O varfarin (Marevan^®) constitui o principal anticoagulante oral utilizado em nosso meio. Trata-se de uma opção prática e barata, capaz de garantir um anticoagulação plena a longo prazo.²² Age a partir da inibição da síntese hepática dos fatores II, VII, IX e X (dependentes da vitamina K). Sua monitorização se faz por meio do RNI, sendo mantido entre 2,0 e 3,0 para a maioria das sua indicações.

Hemorragia é a complicação mais comum do varfarin.²³ Os pacientes idosos (> 65 anos) são geralmente mais sensíveis à medicação, sendo necessária uma dose diária menor. O sangramento tende a ocorrer com mais frequência nos primeiros três meses de terapia. Drogas que alteram o metabolismo do varfarin incluem antibióticos, amiodarona, estatinas, anticonvulsivantes e até mesmo algumas plantas, como a erva de São João. O consumo de álcool em pequena a media quantidade parece não afetar seu metabolismo. No entanto, o cosumo excessivo de álcool e seus fatores relacionados, como aumento do risco de queda, alimentação inadequada e uso inadequado da medicação, favorecem o aumento do risco de sangramento. Comorbidades associadas, como hipertensão, doenças hepáticas, insuficiência renal, AVC, história ou predisposição a sangramento e RNI lábil, ajudam a identificar os pacientes que estão mais propensos a sangramento e, com isso, otimizar sua terapêutica.^24,25

O grau de anticoagulação prévia do paciente, os níveis de vitamina K existentes no organismo e a capacidade hepática de síntese dos fatores de coagulação irão determinar a facilidade da reversão da anticoagulação.

Para pacientes com quadro de sangramento, independentemente do RNI, em que o objetivo é normalizar o RNI, vitamina K₁ é o tratamento de escolha. Nesse caso, doses de 3 mg são ineficazes, sendo indicado o uso de 5-10 mg.^26-28 O uso de plasma fresco congelado (PFC) também pode ser usado na dose de 10-20 mL/kg. No entanto, atualmente recomenda-se a reversão a partir do complexo protrombínico (CPP). Estudos clínicos comparando CPP e o PFC demonstram a correção do RNI mais rapidamente pelo CPP (média de 30 min para o CPP; e o PFC, em média, 2 horas, pela necessidade de ser aquecido, tipado e transportado do banco de sangue, além da quantidade de volume aumentada).²⁹ A dose pode ser guiada de acordo com RNI. RNI: 1,5-3,9: 25 UI/kg; RNI: 4,0-6,0: 35 UI/kg; RNI > 6,0: 50 UI/kg.

Em pacientes com RNI aumentado e que não apresentam sangramentos devemos orientar nossa conduta baseado no valor do RNI. Para um RNI abaixo de 4,5, deve-se diminuir a próxima dose da medicação ou omiti-la. RNI de 4,5-10,0 devemos parar com a medicação e tentar encontrar motivos que levaram ao seu aumento. O uso de vitamina K₁ 1,0-2,0 mg por via oral ou 5-10 mg por via endovenosa deve ser considerada. Para os paciente com RNI > 10,0, que não apresentam sangramentos nem fatores de risco, a utilização de vitamina K₁ não diminuiu o risco de sangramento em relação ao placebo. No entanto, se o paciente exibe fatores de risco como sangramento nas últimas quatro semanas, cirurgia nas últimas duas semanas, plaquetas < 50 x 10⁹ /L, doença hepática ou terapia antiplaquetária associada, deve-se usar vitamina K na dose de 2,5 mg VO ou 1-2 mg EV. O uso de CPP deve ser considerado.³⁰

Ao deparar com um paciente em uso de varfarin que necessita de procedimento cirúrgico, é necessário avaliar se o risco de trombose é mais alto que o sangramento peroperatório. Nesse caso, a estratificação do paciente em relação ao risco de desenvolver trombose, assim como o tipo de cirurgia a ser realizada, torna-se de grande importância. Um RNI < 1,5 é considerado seguro para realização da cirurgia. O risco de sangramento é alto em cirurgias cardíacas, neurocirurgia, procedimentos ortopédico e urológicos, cirurgia em pacientes oncológicos e polipectomias. Consideram-se pacientes de alto risco aqueles com CHADS₂ 5-6, AVC ou AIT recente (<3 meses ), doença valvar reumática, TVP recente (<3 meses) e qualquer válvula mecânica cardíaca. Nesse casos, a terapia de ponte com substituição para heparina deve ser avaliada.³¹

Pacientes com baixo risco (CHADS₂ <2 e pacientes tratados por mais de três meses sem episódios recorrentes de TVP ), mas que necessitam de RNI <1,5, a terapia de ponte não é indicada, sendo suficiente apenas a suspensão da medicação. A avaliação do RNI deve ser feita próximo do dia da cirurgia e se esse for >1,5, administrar 5 mg de vitamina K₁ por via oral.³²

Para procedimentos com baixo risco de sangramento, como procedimentos dermatológicos, odontológicos, outros procedimentos orais e endoscopia (mesmo que haja biópsia, mas não polipectomia), o uso de varfarin deve ser continuado.³⁰

Novos anticoagulantes orais

Os novos anticoagulantes orais (NACOs) incluem os inibidores diretos do fator Xa (rivaroxaban e apixaban) e os inibidores diretos da trombina (dabigatran). Apresentam algumas vantagens como início de ação relativamente rápido e ação anticoagulante mais previsível, não sendo necessária a monitorização de rotina do seu efeito anticoagulante. Estão sendo cada vez mais utilizados em substituição aos antagonistas da vitamina K. Assim, o anestesiologista está cada vez mais suscetível a se defrontar com pacientes que fazem uso desses novos anticoagulantes e que serão expostos a diferentes situações clínicas que requerem intervenção (sangramento espontâneo ou pós-operatório, overdose, trauma e procedimentos cirúrgicos eletivos ou de urgência). A maioria das questões pertinentes ao manejo desses anticoagulantes nessas situações ainda não apresenta respostas claras e estudos estão sendo realizados para tentar elucidar essas questões e orientar nossas condutas.

Inibidores diretos do fator Xa

Seus principais representantes são: rivaroxaban e apixaban.

rivaroxaban: é um inibidor oral direto do fator Xa que apresenta boa biodisponibilidade (80%) e pouca interação medicamentosa. Sua meia-vida plasmática é de 5-9 horas, podendo ser de 11-13 horas no idoso. Não há, até o momento, antídoto específico.³³ Em casos de qualquer sangramento significativo, deve-se avaliar reposição volêmica adequada, assim como hemotransfusão, e identificar o local do sangramento e sua hemostasia.³⁴ Parece aceitável, se possível, aguardar duas meias-vidas (14-26h) para que se alcance um nível plasmático adequado para realização do procedimento. Em casos de suspeita de intoxicação pela droga, o uso de carvão ativado até 1-2 horas após a ingestão da mesma pode ser útil. Por apresentar alta ligação proteica, rivaroxaban não pode ser removido de modo efetivo por meio de hemodiálise.³⁵ O uso de PFC, frequentemente utilizado para reversão inicial dos pacientes anticoagulados, ainda não foi estudado para reversão dos novos anticoagulantes em humanos, não sendo recomendado para essa finalidade.³⁶ Fator VIIa recombinado vem sendo cada vez mais utilizado de forma "off-label" como um hemostático universal. No entanto, também não foi estudado em humanos para reversão dos NACOs. A relação risco-benefício deve ser cuidadosamente avaliada, uma vez que seu uso está relacionado a alto risco de trombose arterial em idosos.^37-39

ao contrário dos outros agentes procoagulantes, o complexo protrombínico total (fatores II, VII, IX e X) tem sido considerado potencial agente de reversão em humanos. Pequeno estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, com 12 homens saudáveis demonstrou que o CPP reverteria tanto o prolongamento do tempo de protrombina quanto a inibição trombina endógena.⁴⁰ Apesar de promissor, mais estudos são necessários para avaliar a eficácia do CPP. A Washinton Univeristy sugere, para reversão de urgência do rivaroxaban, o CPP na dose de 50 U/kg (dose máxima de 5.000 U).¹³ Alguns autores recomendam, em caso de sangramento muito importante, avaliar o uso de fator VIIa recombinante 90 mcg/kg.⁴¹ A monitorização da atividade anticoagulante pode ser feita com base na dosagem da atividade antifator Xa. Importante lembrar que o CPP, apesar de corrigir parcialmente o PTTa e o TP, não afeta o fator antiXa, assim como a depuração da droga. E a correlação entre diminuição do TP e PTTa e diminuição do sangramento ainda não foi estabelecida.¹³

apixaban: é um inibidor direto do fator Xa que também apresenta boa biodisponibilidade (51-85%), meia-vida de 10-15h, com concentração plasmática máxima atingida após sua ingestão em 1-3h. Sua eliminação é tanto hepática/biliar (75%), quanto renal (25%). Também não necessita de monitorização; e em condições que são necessárias pode-se usar a dosagem dos níveis antifator Xa.⁴² Em relação à reversão de urgência do apixaban, devem-se seguir os mesmos conceitos citados para o rivaroxaban, exceto por sua meia-vida mais longa, aguardando-se duas meias-vidas (20-30h), se possível, para atingir níveis plasmáticos aceitáveis para a realização do procedimento.¹⁷

Inibidores direto da trombina

A trombina exerce papel central na homeostase, tornando-se um atraente alvo para drogas anticoagulantes. Quando a trombina é ativada a partir da protrombina, ela converte o fibrinogênio solúvel em fibrina insolúvel; ativa os fatores de coagulação V, VIII, XI (que geram mais trombina) e ativa as plaquetas.

O dabigratan é um inibidor direto reversível da trombina, que inibe a trombina livre e a ligada à fibrina, sem a necessidade da antitrombina. O pico de concentração plasmática é alcançado 1,25-3,0 horas após sua administração e tem meia-vida de 12-14 horas em indivíduos saudáveis. Cerca de 80% do fármaco são eliminados por via renal. Seu efeito anticoagulante acumula-se no quadro de insuficiência renal e tal bioacumulação correlaciona-se bem com o grau de disfunção renal. Ao contrário dos NACOs, que possuem alta ligação proteica, o dabigratan tem baixa ligação, permitindo sua eliminação através de hemodiálise.^42,43

Embora não seja necessária monitorização laboratorial de rotina nos casos em que há hemorragia aguda, suspeita de overdose ou cirurgia de emergência, essa monitorização torna-se interessante.⁴⁴ O dabigratan prolonga o PTTa de forma curvilínea em relação à sua concentração, que resulta em diminuição na sua precisão. No entanto, o PTTa parece ser uma alternativa razoável se outros testes não estão disponíveis. O PTTa normal provavelmente irá indicar ausência de efeito anticoagulante clinicamente importante.⁴⁵ Outro modo de monitorização seria por meio do Hemoclot (teste que avalia a inibição da trombina), que provavelmente é hoje o método mais confiável para avaliar sua atividade.^{46, 47}

A reversão de urgência segue os mesmos conceitos dos outros NACOs. No entanto, o dabigrantan possibilita a hemodiálise para sua eliminação.⁴² Em estudo, seis voluntários com doença renal em estágio terminal receberam 50 mg de dabigatran antes da hemodiálise. Média de 62% do dabigratan foi removida depois de duas horas e 68% após quatro horas.⁴⁸ Infelizmente, a hemodiálise em paciente com distúrbio de coagulação e sangramento ativo pode não ser possível. Como citado anteriormente, o PFC para reversão dos NACOs ainda não é recomendado. Em pesquisa com camundongos foi administrado dabigatran (4,5 mg/kg ou 9,0 mg/kg) antes da indução da hemorragia intracraniana. A administração de PFC conseguiu limitar a expansão do hematoma no grupo de baixa dose, mas não teve algum efeito no grupo de altas doses e não diminuiu significativamente a mortalidade.^36,49

Em vários modelos animais, o fator VIIa reverte o sangramento prolongado associado ao dabigatran, mas não corrige a coagulopatia subjacente, tal como sugerido por outros marcadores laboratoriais.⁴⁹ Apesar de ser uma conduta "off-label", alguns autores recomendam o uso de fator VIIa na dose de 60-90 mcg/kg EV.⁴¹

O CPP vem sendo estudado em humanos para reversão dos NACOs e segue o mesmo princípio para os outros NACOs (CPP 50 U/kg ).^49-51

Van Ryn et al. avaliaram a neutralização do dabigatran a partir de um anticorpo seletivo, sendo aguardados os dados clínicos.⁵²

É aconselhável, se possível, aguardar duas meias-vidas (34h) para que a concentração de dabigratan se torne aceitável e o procedimento proposto seja realizado.¹⁷

Inibidores direto da trombina parenteral

Os inibidores diretos da trombina parenterais (IDTP) ligam-se de forma bivalente à trombina (centro ativo e exossítio), diferentemente dos NACOs, que se ligam de forma univalente à trombina somente em seu sítio ativo.

Os representantes desse grupo são: argotraban, bivalirudina, lepirudina e desirudina. Eles não apresentam antídotos específicos. Na ocorrência de sangramentos, é necessário interromper a infusão do anticoagulante. A monitorização da anticoagulação é feita por meio do PTTa, mas pode alargar também o RNI.⁵³

Argotraban apresenta meia-vida de eliminação de 40-50 minutos e pode ser monitorizado por meio do PTTa.^54,55 A bivalirudina tem meia-vida muito curta, de 25 minutos, sendo metabolizada predominantemente por proteólise. No entanto, 20% dela são excretados pelos rins, o que requer ajuste de dose na insuficiência renal.⁵⁶ A meia-vida da lepirudina é de cerca de 80 minutos, tem eliminação renal e recomenda-se o monitoramento do PTTa.^57-60 A desirudina possui meia-vida de cerca de 120 minutos, tem eliminação renal e a monitorização pelo PTTa é indicada nos casos de seu uso na insuficiência renal.^58-62

Apesar de não haver antídotos específicos, o uso do DDAVP em modelos animais reduziu o efeito anticoagulante da lepirudina. O DDAVP pode ser usado na dose de 3 mcg/kg, podendo-se repetir após 8-12h. Não é indicado mais de duas doses.^62-64 Ácido tranexâmico e ácido aminocaproico também podem ser considerados em casos de sangramentos pelos IDTPs (ácido tranexâmico na dose de 10 mg/kg IV de 6-8h e ácido aminocaproico na dose de 0,1-0,15 g/kg IV durante 30 minutos seguido de infusão contínua de 0,5-1 g/kg/h).⁶⁵

 

RESUMO

Os princípios da reversão da anticoagulação são:

suspender doses subsequentes do anticoagulante;
considerar o antídoto apropriado;
tratamento de suporte: reposição volêmica, inotrópicos, conforme necessário;
medidas locais ou cirúrgicas de hemostasia: agentes tópicos (ácido tranexâmico e ácido aminocaproico);
transfusão (concentrado de hemácias, plaquetas, plasma fresco congelado, fator VIIa, CPP, como indicado);
identificar a fonte do sangramento.

 

 

 

 

REFERÊNCIAS

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