RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Atualização Terapêutica

Choque séptico em pediatria: manejo inicial do paciente no pronto-atendimento ou enfermarias pediátricas

Septic shock in pediatrics: initial management of patients in the emergency room or pediatric wards

Jaisson Gustavo da Fonseca¹; Alexandre Rodrigues Ferreira²; Adrianne Mary Leão Sette e Oliveira³; Karina Camargos Martins⁴

1. Médico. Especialista em Terapia Intensiva Pediátrica. Equipe de Terapia Intensiva do Hospital das Clinicas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Instrutor do Curso Suporte Avançado em Pediatria (PALS). Belo Horizonte, MG - Brasil
2. Professor Adjunto do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG. Belo Horizonte - MG, Brasil. Equipe de Terapia Intensiva do Hospital das Clínicas da UFMG. Instrutor do Curso Suporte Avançado em Pediatria (PALS). Belo Horizonte, MG - Brasil
3. Especialista em Terapia Intensiva Pediátrica, Médica Horizontal da Unidade de Terapia Intensiva, Instrutora do Curso Suporte Avançado em Pediatria (PALS), Pediatra do Hospital das Clínicas da UFMG, Pediatra do Centro de Tratamento Intensivo Pediátrico do Hospital das Clínicas da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
4. Especialista em Terapia Intensiva Pediátrica.Equipe de Terapia Intensiva do Hospital das Clinicas da UFMG, Instrutora do Curso Suporte Avançado em Pediatria (PALS). Belo Horizonte, MG - Brasil

Endereço para correspondência

Jaisson Gustavo Fonseca
Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica do Hospital da Clínicas da UFMG
Av. Alfredo Balena, 110 Bairro: Santa Efigênia
Belo Horizonte, MG - Brasil CEP: 30130-100
Email: ctiped@hc.ufmg.br

Instituição: Hospital das Clinicas e Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina/UFMG

Resumo

Choque séptico e sepse grave são as principais causas de morbidade e mortalidade em crianças. Iniciativas que promovem o diagnóstico precoce e tratamento agressivo pelos médicos que fazem o primeiro atendimento podem reduzir a mortalidade relacionada à sepse de maneira significativa. Este artigo é uma atualização terapêutica sobre o tratamento do choque séptico em pediatria na primeira hora após o diagnóstico, direcionada para médicos que atuam em serviços de emergências e enfermarias pediátricas.

Palavras-chave: Choque Séptico; Choque Séptico/mortalidade; Criança.

 

INTRODUÇÃO

O choque séptico e a sepse grave são as principais causas de morbidade e mortalidade em crianças.¹ Embora a incidência de sepse tenha diminuído no Brasil nos últimos anos em decorrência da melhoria das condições socioeconômicas e políticas de saúde pública, a taxa de mortalidade hospitalar de crianças com sepse não tem a mesma tendência (20,5% entre 1992 e 1996; 19,7% entre 2002 e 2006).²

A persistência do choque séptico afeta adversamente a sobrevivência em razão inversa ao tempo de atendimento.^3,4 Iniciativas que promovem o diagnóstico precoce e tratamento agressivo pelos médicos que fazem o primeiro atendimento podem reduzir a mortalidade relacionada à sepse de maneira significativa.⁵

Os médicos que trabalham nos departamentos de emergência ou enfermarias pediátricas serão, geralmente, os responsáveis pelo primeiro atendimento a crianças com sepse grave e choque séptico, portanto, são peças-chave no processo de melhoria das taxas de mortalidade observadas atualmente.⁶

Este artigo tem o objetivo de ser uma atualização terapêutica sobre o tratamento do choque séptico em pediatria (exceto período neonatal) na primeira hora após o diagnóstico, direcionada para médicos que atuam em serviços de emergências e enfermarias.

A maioria das recomendações expostas no texto é decorrente de atualização produzida pelo American College of Critical Care Medicine (ACCM) sobre o tratamento de choque séptico em pediatria, que se tornou referência em todo o mundo⁶, com ênfase nas mudanças de recomendações em relação ao documento original produzido pela ACCM em 2002.⁷ Embora esse documento represente a melhor prática, não há fortes evidências para confirmar as recomendações, com a Surviving Sepsis Campaign⁸ mostrando que quase todas as recomendações são nível C ou D de evidência, com a única exceção da recomendação contra o uso da proteína C ativada, que é nível B. Alguns aspectos não contidos nesses documentos serão expostos a partir da apresentação de outras referências.

Para facilitar a leitura do texto, o documento original da American College of Critical Care Medicine publicado em 2002 será descrito como guideline ACCM-2002 e sua atualização publicada em 2009 como guideline ACCM-2009 ou atualização.

 

DEFINIÇÃO

Choque séptico é definido como sepse na presença de disfunção cardiovascular⁹ (Tabela 1).

 

 

 

 

CARACTERIZAÇÃO HEMODINÂMICA

O choque séptico é caracterizado pela combinação de volume intravascular diminuído (hipovolemia absoluta ou relativa), disfunção miocárdica e anormalidades em vasorregulação periférica.¹⁰ Hipovolemia absoluta (secundária à reduzida ingestão de líquidos, vômitos, diarreia ou perda insensível aumentada) ou hipovolemia relativa (secundária a extravasamento capilar para terceiro espaço ou aumento da capacitância venosa) são as causas mais comuns de choque em crianças. Entretanto, anormalidades na vasorregulação periférica e/ou disfunção miocárdica também podem desempenhar importante papel no desarranjo hemodinâmico.

Clinicamente essas alterações geralmente se manifestam como choque quente (mais comum em adultos) ou choque frio (mais comum em crianças) (Tabela 3).

 

 

IMPORTÂNCIA DO TRATAMENTO PRECOCE

Desde a publicação do guideline ACCM 2002 várias publicações relataram a associação entre a persistência do choque séptico e o aumento de mortalidade. Han et al.³ relataram associação entre a utilização correta das recomendações do guideline ACCM 2002 e melhora da sobrevida (8% versus 38%). A cada hora adicional de persistência do choque foi associada ao aumento de mais de duas vezes na probabilidade de morte.³

Oliveira et al.⁴ referiram que pacientes que receberam < 20 mL/kg de expansão com fluidos na primeira hora de tratamento tiveram mortalidade de 73%, enquanto aqueles que receberam mais de 40 mL/kg de fluidos na primeira hora de tratamento tiveram mortalidade de 33%. Pacientes nos quais o início do tratamento ocorreu com menos de 30 minutos do diagnóstico tiveram taxa de mortalidade significativamente mais baixa do que aqueles com início do tratamento ocorrendo após 1 hora do diagnóstico.⁴

 

DIAGNÓSTICO

Não houve mudanças nos critérios diagnósticos do choque séptico entre o guideline ACCM 2002 e sua atualização. O diagnóstico clínico do choque séptico é feito na criança que tem:

Suspeita de infecção manifestada por hipotermia ou hipertermia;

Sinais clínicos de perfusão tecidual inadequada que incluem: estado mental alterado, enchimento capilar prolongado por mais de dois segundos (choque frio) ou enchimento capilar rápido (choque quente), pulsos periféricos reduzidos (choque frio) ou amplos (choque quente), extremidades frias e moteadas (choque frio) ou débito urinário reduzido (< 1 mL/kg/h).

Hipotensão não é necessária para diagnóstico clínico de choque séptico, entretanto, sua presença em criança com suspeita clínica de infecção é comprobatória.

 

TRATAMENTO

O tratamento do choque séptico é baseado no diagnóstico precoce, rápida e agressiva correção do desarranjo fisiológico e erradicação da fonte de infecção.¹¹

Após o diagnóstico de choque séptico o médico executará um conjunto de intervenções terapêuticas com o objetivo de alcançar o mais rápido possível as seguintes metas clínicas: tempo de enchimento capilar < 2 segundos, pulsos normais sem diferença entre os pulsos periféricos e centrais, extremidades quentes, débito urinário > 1 mL/kg/hora, nível de consciência normal, pressão sanguínea normal para a idade, frequência cardíaca normal para a idade.⁶

As intervenções terapêuticas serão indicadas de forma escalonada (Figura 1). Após a primeira expansão volumétrica com bolus de fluidos, as intervenções subsequentes serão realizadas somente se o objetivo de alcançar as metas clínicas não for completado. Após cada intervenção é necessária a reavaliação do paciente para verificar resposta ao tratamento.

 

 

CONDUTAS A SEREM TOMADAS A PARTIR DO DIAGNÓSTICO

Intervalo 0-15 minutos

Oxigênio suplementar

Oferecer oxigênio suplementar através de dispositivo de oferta de oxigênio de alto fluxo, máscara não reinalante com reservatório.

Instalação de acesso vascular.

A colocação de dois acessos venosos periféricos calibrosos facilitará a execução das intervenções terapêuticas. Oliveira et al.⁴ enfatizaram que uma das dificuldades para execução da administração de fluidos é alcançar as taxas de infusão sugeridas.

No tratamento inicial do choque séptico não há obrigatoriedade de instalação imediata de acesso venoso central.

Iniciar antibióticos.

No ACCM guideline 2002 não há recomendação sobre uso de antibióticos, já na atualização há recomendação do uso de antibióticos na primeira hora de tratamento. Essa recomendação é embasada na observação de que atrasos na administração de antibióticos são associados ao aumento de mortalidade em pacientes com choque séptico em estudos na população adulta. Em recente estudo¹² foi apurada significativa diferença de mortalidade (25% versus 38,5%) entre pacientes com choque séptico que receberam antibióticos apropriados antes e depois de 1 hora do início do tratamento.

Na escolha do regime de antibióticos, registrar que alguns agentes são administrados em bolus e outros em infusão lenta. Portanto, em situações nas quais a provável fonte de infecção apresenta cobertura para agentes que possam ser infundidos em bolus, estes devem ser os preferidos em decorrência da maior chance de cumprimento do objetivo de antibióticos na primeira hora.⁸

Monitoramento.

O paciente deve ser monitorado com oximetria de pulso, eletrocardiografia contínua, pressão sanguínea, volume urinário e temperatura corporal.

Coleta de exames laboratoriais.

No guideline 2009 não há clara recomendação para a coleta de exames na primeira hora de tratamento, porém há algumas recomendações que necessitam do conhecimento de valores de exames laboratoriais para que possa ser tomada a decisão de sua realização (Tabela 4). Como exemplo, a correção de hipoglicemia e hipocalcemia.

 

 

É recomendada a coleta dos seguintes exames laboratoriais: hemograma completo, coagulograma, gasometria arterial, gasometria venosa central (quando acesso venoso central disponível), lactato arterial, hemocultura periférica, íons, glicose sérica e capilar.

Administração de fluidos (20 mL/kg) em bolus.

O ACCM guideline 2002 e sua atualização recomendam a administração de até 60 mL/kg de fluidos em 15 minutos se as metas clínicas não foram alcançadas. Entretanto, até 200 mL/kg de fluidos podem ser administrados na primeira hora de tratamento se não houver sinais de hipervolemia, porém normalmente as crianças necessitam de 40-60 mL/kg.

Os sinais de hipervolemia a serem observados são desenvolvimento ou aumento de esforço respiratório, estertores pulmonares, ritmo de galope e hepatomegalia.⁶ Esses sinais devem ser avaliados antes da primeira infusão de fluidos e após cada bolus de fluidos administrado. Lembrar que estertores podem ser ouvidos em crianças com pneumonia e que hepatomegalia pode ser encontrada em crianças com doenças linfoproliferativas, não implicando que esses pacientes apresentem hipervolemia. Em indivíduos com sinais de hipervolemia é recomendada a suspensão das expansões volumétricas e início de terapia com drogas inotrópicas.¹³

O ACCM guideline 2009 não define o fluido de escolha para a expansão volumétrica, apresentando as opções de uso de coloides (albumina 5%) e cristaloides (cloreto de sódio 0,9%) em decorrência da diversidade de resultados de estudos sobre o tema. Alguns estudos comparando o uso de coloide versus cristaloide não mostraram diferença de resultados, outros obtiveram melhores resultados com o uso de coloides e outros exibiram piora de prognóstico com o uso de coloides. Recentemente foi publicada revisão sistemática¹⁴ sobre o fluido de escolha para tratamento de choque séptico em crianças, sendo concluído que as evidências atualmente existentes não permitem fazer recomendações sobre o fluido de escolha para o uso nesses pacientes. No serviço de Terapia Intensiva Pediátrica do HC-UFMG o fluido de escolha é o cloreto de sódio 0,9%, em decorrência do custo, facilidade de manipulação e ausência de evidências dando suporte ao benefício de uso de coloides sobre cristaloides.

Após a administração de 60 mL/kg ou mais de fluidos, se as metas clínicas não forem alcançadas, o choque será classificado como refratário à fluidoterapia, estando indicado o uso de drogas inotrópicas.

Intervalo 15-60 minutos

Administração de drogas inotrópicas

Enquanto no guideline ACCM-2002 a dopamina era o agente inotrópico de primeira linha, sua atualização não define a droga de primeira escolha. Na atualização, dopamina (5-9 µg/kg/min), dobutamina ou adrenalina (0,05-0,3 µg/kg/min) podem ser usadas como drogas inotrópicas de primeira linha. No serviço de Terapia Intensiva Pediátrica do HC-UFMG a dopamina é o agente inotrópico inicialmente utilizado.

Uma das principais mudanças na atualização foi a possibilidade do uso de drogas inotrópicas a partir de acesso venoso periférico. No guideline ACCM-2002 a infusão de drogas para suporte hemodinâmico estava condicionada ao acesso venoso central. Essa modificação pode contribuir para a execução do tratamento precoce, pela observação de que uma das dificuldades apresentadas para cumprimento (execução) do uso de drogas inotrópicas precoce era a dificuldade de obtenção de acesso venoso central.⁴

Com a possibilidade de uso de drogas inotrópicas em acesso venoso periférico, verificação cuidadosa do sítio de inserção do acesso deve ser realizada com o intuito de identificar possível infiltração periférica das drogas. Os efeitos adversos da infiltração podem ser antagonizados pela administração subcutânea de fentolamina, 1-5 mg diluídos em 5 mL de solução salina.⁶

No guideline ACCM-2002 o início da terapia com drogas inotrópicas estava condicionado à classificação do choque como refratário à fluidoterapia. Na sua atualização, há possibilidade do início do uso de drogas inotrópicas antes da classificação do choque como refratário à fluidoterapia, quando um segundo acesso venoso estiver disponível. Portanto, existe a possibilidade do uso de drogas inotrópicas durante a administração inicial de fluidos (antes dos 60 mL/kg), conforme relatado em "Carta ao Editor"¹⁵ dos autores da atualização. No entanto, é destacada a necessidade de administração adequada de fluidos como fator principal para reversão do choque.

Após o início da infusão da terapia inotrópica, se as metas terapêuticas não forem alcançadas, o choque será classificado como refratário à terapia inotrópica e fluidoterapia, estando indicado início da terapia com adrenalina para choque frio e noradrenalina para choque quente.

Não há nos guidelines um tempo mínimo de uso de terapia inotrópica para o choque ser considerado refratário à terapia inotrópica e fluidoterapia. Há apenas uma indicação de que essa definição deve ser realizada entre os minutos 15 e 60, tendo o paciente já recebido 60 mL/kg de fluidos. No serviço de Terapia Intensiva Pediátrica do HC-UFMG, o tempo mínimo de uso de terapia inotrópica para o choque ser considerado refratário à terapia inotrópica e fluidoterapia é de 20 minutos.

Administração de drogas inotrópicas/vasoativas

O guideline ACCM-2009 indica o uso de adrenalina para choque frio (se já não estiver sendo usado como terapia inotrópica inicial) e noradrenalina para choque quente. O texto sugere titulação de adrenalina e noradrenalina para reversão do choque, porém não indica as doses máximas a serem utilizadas. Também indica a colocação de acesso venoso central para utilização de doses de adrenalina acima de 0,3 µg/kg/min ou qualquer dose de noradrenalina.

Após o início da infusão da adrenalina ou noradrenalina, se as metas clínicas não forem alcançadas, o choque será classificado como refratário a catecolaminas, sendo necessária a avaliação de uso de corticoides para pacientes em risco de insuficiência adrenal absoluta.⁶

O guideline ACCM-2009 não indica um tempo mínimo de uso das aminas para o choque ser considerado refratário à catecolaminas, há apenas uma indicação de que essa definição deve ser realizada entre os minutos 15 e 60, após o choque já ter sido considerado refratário à terapia inotrópica e fluidoterapia. No serviço de Terapia Intensiva Pediátrica do HC-UFMG o tempo mínimo de uso de catecolaminas para considerar-se o choque refratário é de 20 minutos.

Também não há um valor da taxa de infusão das catecolaminas (adrenalina ou noradrenalina) para definir o choque refratário às catecolaminas, isto é, não há ponto de corte no valor das aminas recebidas nos guidelines da ACCM, situação confirmada em "Carta ao Editor"¹⁶ dos autores da atualização. Foi encontrada em revisão de literatura apenas uma sugestão de ponto de corte de 0,2 µg/kg/min tanto para adrenalina quanto para noradrenalina, porém é apenas uma opinião de especialista.¹⁷ No serviço de Terapia Intensiva Pediátrica do HC-UFMG o ponto de corte utilizado é de 2 µg/kg/min para adrenalina ou noradrenalina, taxa de infusão máxima recomendada para essas drogas em manuais de farmacologia, conforme registro na literatura de referência utilizado no nosso serviço.¹⁸

 

CORTICOIDE

Não houve mudanças nas recomendações para o uso de corticoides entre o guideline ACCM 2002 e sua atualização. O uso de hidrocortisona está indicado para pacientes com insuficiência adrenal absoluta ou alteração do eixo hipófise-adrenal e choque resistente à catecolaminas. A confirmação imediata desses quadros geralmente não ocorre no manejo inicial do paciente, por isso o uso também é recomendado em pacientes em risco de insuficiência adrenal absoluta ou alteração do eixo hipófise-adrenal: purpura fulminans, hiperplasia adrenal congênita, uso recente de corticoide ou anormalidades de hipotálamo/hipófise.

Dois pontos ficaram abertos sobre a recomendação do uso de hidrocortisona: a dose do corticoide e a definição de choque resistente à catecolaminas (comentado antes).

A dose recomendada no guideline ACCM 2009 é entre 1 e 2 mg/kg/dia até 50 mg/kg/dia de hidrocortisona, podendo ser administrada de forma intermitente ou contínua. Essa grande variabilidade da dose recomendada é decorrente da ausência de evidências de qualidade que indiquem a dose ideal, sendo sugerido¹⁶ que cada instituição produza seu protocolo sobre o tema respeitando as diretrizes da Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2004. Esse guideline⁸ recomenda o uso de corticoide em dose de estresse (hidrocortisona 50 mg/m²/24 horas) para crianças com claro risco de insuficiência adrenal, recomendação esta que é a utilizada no serviço de Terapia Intensiva Pediátrica do HC-UFMG.

 

SUPORTE VENTILATÓRIO

No tratamento inicial do choque séptico a decisão de intubação e ventilação é baseada na avaliação clínica de aumento do trabalho respiratório, hipoventilação e alteração do nível de consciência.⁶ Como até 40% do débito cardíaco é usado para o trabalho respiratório, a intubação e a ventilação mecânica podem ajudar a reverter o choque. Portanto, em casos de choque refratários ao manejo inicial a intubação e a ventilação mecânica podem ser uma opção para otimização de tratamento.

 

SEDAÇÃO

Enquanto no guideline ACCM-2002 não há recomendações de agentes para sedação/analgesia de procedimentos ou intubação, sua atualização recomenda o uso de cetamina associada à atropina para procedimentos invasivos. O guideline ACCM-2009 também contraindica o uso do etomidato, em decorrência da possível inibição da síntese de corticosteroides pela adrenal.

 

CONCLUSÃO

O diagnóstico precoce e o tratamento agressivo constituem a base do tratamento do choque séptico. É importante enfatizar que significativo impacto na mortalidade pode ser alcançado com uso de ferramentas simples (cloreto de sódio 0,9%, antibiótico, acesso venoso periférico, tempo e conhecimento), que são baratas e disponíveis nos departamentos de emergências e enfermarias pediátricas. Pacientes devem ser tratados sem atraso nesses cenários, em vez de esperar pela transferência do paciente para a UTI.

 

REFERÊNCIAS

1. Watson RS, Carcillo JA, Linde-Zwirble WT, Clermont G, Lidicker J, Angus DC. The epidemiology of severe sepsis in children in the United States. Am J Resp Crit Care Med. 2003 Mar 1;167(5):695-701.

2. Mangia CMF, Kissoon N, Branchini OA, Andrade MC, Kopelman BI, Carcillo J. Bacterial sepsis in brazilian children: a trend analysis from 1992 to 2006. PloS one. 2011 Jan; 6(6):e14817. [Cited 2011 Jun 28]. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3108592&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

3. Han YY, Carcillo JA, Dragotta MA, Bills DM, et al. Early reversal of pediatric-neonatal septic shock by community physicians is associated with improved outcome. Pediatrics. 2003 Oct;112(4):793-9.

4. Oliveira CF, Nogueira de Sá FR, Oliveira DSF, et al. Time- and fluid-sensitive resuscitation for hemodynamic support of children in septic shock: barriers to the implementation of the American College of Critical Care Medicine. Pediatric Advanced Life Support Guidelines in a pediatric intensive care unit. Pediatr Emerg Care. 2008 Dec; 24(12):810-5.

5. Booy R, Habibi P, Nadel S, et al. Reduction in case fatality rate from meningococcal disease associated with improved healthcare delivery. Arch. Dis Childh. 2001 Nov ;85(5):386-90.

6. Brierley J, Carcillo JA, Choong K, et al. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock: 2007 update from the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med. 2009 Feb;37(2):666-88.

7. Carcillo JA, Fields AI. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal patients in septic shock]. [Internet]. Jornal de pediatria. 78(6):449-66.[cited 2011 Jun 28] Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14647725

8. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med. 2008 Jan; 36(1):296-327.

9. Goldstein B, Giroir B, Randolph A. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med. 2005 Jan; 6(1):2-8.

10. Wynn J, Cornell TT, Wong HR, Shanley TP, Wheeler DS. The host response to sepsis and developmental impact. Pediatrics. 2010 May; 125(5):1031-41.

11. Rooney Z, Nadel S. Optimizing intensive care management in paediatric sepsis. Curr Opin Dis. 2009 Jun ;22(3):264-71.

12. Gaieski DF, Mikkelsen ME, Band RA, et al. Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department. Crit Care Med. 2010 Apr; 38(4):1045-53.

13. Kissoon N, Orr RA, Carcillo JA. Updated American College of Critical Care Medicine-pediatric advanced life support guidelines for management of pediatric and neonatal septic shock: relevance to the emergency care clinician. Pediatr Emerg Care Clin.2010 Nov; 26(11):867-9.[cited 2011 Jul 14] Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21057288

14. Akech S, Ledermann H, Maitland K. Choice of fluids for resuscitation in children with severe infection and shock: systematic review. BMJ (Clin Rese Ed.). 2010 Jan ;341c4416.

15. Carcillo JA. Comment on the 2007 American College of Critical Care Medicine clinical guidelines for management of pediatric and neonatal septic shock. Crit Care Med. 2009 Jul;37(7):2325.

16. Parker MM, Randolph A, Carcillo J, Hazelzet J. Diagnosis and therapy of adrenal insufficiency in pediatric septic shock: From theory to practice [Internet]. Crit Care Med. 2009 Feb ;37(2):797-8.

17. De Dooy JJ, Dijkkamp A, Kneyber MC, Markhorst DG, Heerde M van, Plötz FB. Diagnosis and therapy of adrenal insufficiency in pediatric septic shock: from theory to practice. Crit Care Med.2009 Feb; 37(2):796-7.

18. Carol K, Taketomo, Jane H. Hodding DMK. Pediatric dosage handbook Lexi-Comp`s drug reference handbooks. 17^th ed. Bethesda (MD): American Society of Health-System Pharmacists; 2010.