RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Volume: 19. (4 Suppl.5)

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Educaçao Continuada

Doença de Wilson em crianças e adolescentes: como fazer diagnóstico precoce

Wilson's disease in children and adolescent: a key to an early diagnosis

Stephania de Andrade Sócio1; Alexandre Rodrigues Ferreira2; Eleonora Druve Tavares Fagundes3; Mariza Leitao Valadares Roquete4; Francisco José Penna5

1. Mestre. Pediatra especialista em Gastroenterologia Pediátrica pela Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG
2. Doutor, Professor Adjunto do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG. Membro do Setor de Gastroenterologia Pediátrica, Hospital das Clínicas, UFMG, Belo Horizonte, MG
3. Doutora, Membro do Setor de Gastroenterologia Pediátrica, Hospital das Clínicas, UFMG, Belo Horizonte, MG
4. Doutora, Professora Adjunta do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG. Membro do Setor de Gastroenterologia Pediátrica, Hospital das Clínicas, UFMG, Belo Horizonte, MG
5. Professor Titular - Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG

Endereço para correspondência

Alexandre Rodrigues Ferreira
Departamento de Pediatria
Av. Alfredo Balena 190/4° andar Santa Efigênia
Belo Horizonte Minas Gerais CEP 30130.100
E-mails:alexfer@uai.com.br; eleonoradruve@uol.com.br; roquetemlv@uol.com.br

Instituiçao Setor de Gastroenterologia Pediátrica do Hospital das Clinicas da Universidade Federal de Minas Gerais

Resumo

A doença de Wilson é uma desordem autossômica recessiva do metabolismo do cobre, que leva à impregnaçao desse metal em diversos tecidos como o fígado, cérebro, córnea e rins. Tem prevalência de 1:40.000 e evolui de forma progressiva e fatal se nao tratada. Seu diagnóstico depende de suspeiçao clínica e exames laboratoriais, podendo ser difícil nos pacientes assintomáticos ou com insuficiência hepática grave. A tríade clássica de apresentaçao é hepática, neurológica e oftalmológica. Na criança, a forma de apresentaçao mais comum é a hepática (aguda ou crônica). Os critérios diagnósticos sao baseados na presença de ceruloplasmina baixa, cobre em urina de 24 horas e cobre livre elevados e avaliaçao oftalmológica à procura do anel de Kayser-Fleischer. O tratamento medicamentoso deve ser instituído o quanto antes, de forma a evitaremse as lesoes teciduais do excesso de cobre, daí a grande importância do diagnóstico precoce. A droga de escolha é a D-penicilamina, mas é necessário o monitoramento de seus possíveis efeitos colaterais e eventuais pioras do quadro neuropsiquiátrico. Existem outras drogas, como a trientina, tetratiomolibdato e o zinco, que também têm efeito na reduçao do cobre orgânico.

Palavras-chave: Degeneraçao Hepatolenticular/diagnóstico; Degeneraçao Hepatolenticular/terapia; Criança; Doença de Wilson.

 

INTRODUÇAO

A doença de Wilson é uma afecçao autossômica recessiva, cuja prevalência estimada é de uma em cada 40.000 pessoas, e decorre da mutaçao do gene ATP 7B localizado no cromossomo 13. Tal mutaçao leva à reduçao na excreçao de cobre pelas vias biliares e de sua incorporaçao à ceruloplasmina, uma glicoproteína que transporta esse metal pelo organismo.1 Como consequência, o cobre se acumula em diversos tecidos como fígado, sistema nervoso central, córneas e rins e gera lesoes hepatocelulares cirrotizantes, demência, distúrbios neuropsiquiátricos, alteraçoes de funçao renal e cardíaca. A tríade clássica de apresentaçao é composta de doença hepática, neurológica e oftalmológica.2,3

A doença de Wilson é uma hepatopatia rara, mas seu diagnóstico apresenta forte impacto, uma vez que há tratamento específico disponível, comprovadamente eficaz e, sem este, a doença é invariavelmente fatal. O tratamento precoce evita graves complicaçoes. O diagnóstico pode ser difícil, pois nao há um único exame com sensibilidade adequada e as manifestaçoes podem nao ser típicas, especialmente entre as crianças. Depende de alto grau de suspeiçao clínica, ou seja, a chave para o diagnóstico precoce é considerar a possibilidade da doença diante de um paciente com doença hepática e/ou neuropsiquiátrica.4

 

METABOLISMO DO COBRE

O cobre é um elemento essencial para diversas funçoes metabólicas; é cofator de diversas reaçoes, como neurotransmissao (catecolaminas), coagulaçao, produçao de ceruloplasmina, radicais livres e pigmentos. A regulaçao da sua concentraçao no organismo ocorre dentro de estreitos limites, devido ao seu potencial tóxico.5

A necessidade diária de cobre para um adulto sadio é em torno de 1,3 a 1,7 mg por dia.3 Cerca de 50% nao sao absorvidos no trato gastrintestinal (TGI), sendo excretados nas fezes; 30% sao perdidos na pele; e os 20% restantes deverao ser balanceados principalmente via excreçao biliar.5 O cobre ingerido é absorvido no TGI através de um transportador presente na membrana do enterócito, CTR1, que circula pela corrente sanguínea e, ao passar pelo sistema porta, é avidamente captado pelos hepatócitos por meio de um transportador de superfície celular.6 Dentro dos hepatócitos, o cobre é transportado por "chaperones" (proteínas citosólicas que carreiam o cobre para compartimentos subcelulares e outras proteínas). A última etapa dessa transferência é feita para a proteína ATP7B, situada no complexo de Golgi, para ser cedido para a apoceruloplasmina, formando a ceruloplasmina. A ceruloplasmina é uma α-glicoproteína que contém seis moléculas de cobre; é secretada na circulaçao pelo fígado e é responsável por cerca de 90% do cobre circulante.

O cobre que nao foi absorvido no TGI se fixa à metalotioneína e glutationa, para evitar sua açao oxidante, e será excretado nas fezes após a descamaçao habitual dos enterócitos.6

A concentraçao sérica normal de cobre em adultos é de 200 a 400 mg/L. O excesso de cobre é eliminado principalmente através de excreçao biliar e uma pequena fraçao é excretada pela urina, aproximadamente 0,05 a 0,07 mg por dia.3,5

A concentraçao de cobre no fígado é muito mais alta durante os primeiros meses de vida do que a encontrada em crianças maiores e adultos. No plasma, a concentraçao de ceruloplasmina é baixa até no primeiro ano de vida devido à imaturidade hepática na síntese desta proteína.5

 

APRESENTAÇAO CLINICA

Apesar da doença de Wilson ser uma afecçao congênita, sua apresentaçao habitualmente se dá a partir da segunda década de vida; é pouco comum o diagnóstico em indivíduos menores de três anos ou após os 40 anos.2,6 É representada pela tríade clássica de doença hepática, neurológica e oftalmológica. Entretanto, é raro esse tipo de apresentaçao, especialmente em crianças.

No início da doença, o depósito de cobre é predominantemente hepático. Por isso, em crianças, geralmente o fígado é inicialmente afetado e, posteriormente, aparecem o anel de Kayser-Fleischer (KF) e a doença neurológica.

Forma assintomática

Alguns casos sao identificados precocemente, ainda na fase assintomática, a partir de triagem familiar; outros, com base no achado casual de alteraçao em exames laboratoriais, como a dosagem de aminotransferases.

Forma hepática (crônica, aguda e fulminante)

A doença hepática é a forma mais frequente de apresentaçao na faixa etária pediátrica4,7 e pode se apresentar de diversas maneiras, como insuficiência hepática aguda fulminante, hepatite crônica ou aguda, com ou sem cirrose.

A forma de hepatite aguda ocorre em aproximadamente 25% dos casos, podendo evoluir com aparente resoluçao espontânea ou mimetizar outras doenças hepáticas, como hepatite viral (com marcadores sorológicos negativos) ou hepatite autoimune. Inicialmente, há elevaçao nos níveis de aminotransferases, icterícia e hiperbilirrubinemia, que, com piora da lesao hepatocelular, pode evoluir com lise de hepatócitos e hemólise secundária à liberaçao de reservas de cobre.4,7

A forma fulminante da doença de Wilson deve ser considerada nos casos com níveis muito altos de cobre sérico, urinário e hepático, altos valores de bilirrubinas, anemia associada à hemólise, aminotransferases desproporcionalmente pouco elevadas e predominância de AST. A relaçao AST/ALT maior que quatro8 e fosfatase alcalina/bilirrubina total (FA/BT) menor que dois9 sao preditores de doença de Wilson. Segundo Schilsky10, a forma fulminante ocorre mais frequentemente em indivíduos do sexo feminino (2:1) e na segunda década de vida.

A forma crônica apresenta-se com sinais de cirrose, hipertensao porta, hemorragia digestiva alta secundária a varizes esofágicas, aranhas vasculares, esplenomegalia, ascite, hipoalbuminemia, icterícia e encefalopatia. Muitas vezes, os pacientes têm queixas de astenia, perda de peso, baixo rendimento escolar, amenorreia e, mais raramente, podem apresentar doença neurológica associada. No entanto, é mais comum a forma exclusivamente hepática. As alteraçoes laboratoriais mais frequentes sao: elevaçao de aminotransferases e de bilirrubinas, alteraçoes na coagulaçao, queda no valor de albumina sérica, além de anemia e trombocitopenia.3

No Ambulatório de Hepatologia do Hospital das Clínicas da UFMG, a idade ao diagnóstico dos 17 pacientes acompanhados variou de 2,8 a 15,1 anos, com média de 8,8 anos ± 0,9. A forma de apresentaçao predominante foi a hepática (52,9%), seguida pelos assintomáticos provenientes de triagem familiar.11

Forma neurológica

A doença neurológica corresponde a 10 a 25% dos casos1,5 O local de mais impregnaçao de cobre no sistema nervoso central sao os gânglios da base e cerebelo, relacionados à coordenaçao motora. Nao há alteraçoes na funçao muscular ou sensorial. Geralmente há alteraçao precoce da funçao da fala, tremores e distonias. A incoordenaçao pode se apresentar por alteraçao na escrita, como micrografia. Muitos casos se assemelham à doença de Parkinson ou esclerose múltipla.

Os distúrbios psiquiátricos podem ser inicialmente discretos, como dificuldades de aprendizado, perda de habilidades e alteraçao do temperamento (choro, depressao, irritabilidade). Ocasionalmente observam-se paranoia, alucinaçoes, delírios e comportamento maníaco.1,5

Em crianças sao pouco frequentes os sintomas neuropsiquiátricos. Sanchez-Albisua et al.4 relatam um caso de doença neurológica em 26 crianças avaliadas. Ghosh et al.12 descrevem duas meninas indianas de 12 anos, com diagnóstico a partir de doença neuropsiquiátrica, sendo uma com distúrbios da fala desde os sete anos de vida. Pan et al.13 mostraram diferença de idades nos tipos de apresentaçao, sendo a média de 21,5 ± 7,9 anos nos indivíduos com manifestaçao neurológica e 16,3 ± 9,5 anos nos que exibiam a forma hepática.

Manifestaçoes oftalmológicas

O anel de KF é decorrente do depósito de cobre na membrana Descemet no limbo da córnea, geralmente bilateral, e pode ser visualizado por profissional experiente por meio do exame oftalmológico com lâmpada de fenda. Nao é patognomônico da doença de Wilson porque pode estar presente em outras doenças nas quais há impregnaçao da córnea por bilirrubina. Ele está habitualmente ausente no início da doença. É mais frequentemente detectado em indivíduos com doença neurológica ou psiquiátrica e regride com a instituiçao do tratamento. O anel de KF está presente em torno de 99% dos pacientes que têm doença neurológica ou psiquiátrica1, mas em apenas 50% daqueles com doença hepática.6,10.

Em crianças, nao é comum a identificaçao de anéis de KF. Yuce et al.7, avaliando 33 crianças com idades de seis a 15 anos, evidenciaram o anel de KF em todas que tinham manifestaçao neurológica e em 58% das que tinham apenas doença hepática. O anel de KF foi encontrado em 41,2% dos pacientes acompanhados no Ambulatório de Hepatologia do Hospital das Clínicas da UFMG.11

A catarata em girassol está também associada à doença de Wilson. É menos frequente que o anel de KF e deve-se ao depósito de cobre nas lentes. É uma alteraçao que nao interfere na acuidade visual e consiste em um anel central na regiao pupilar do cristalino com forma de pétalas.14

Outras manifestaçoes

O acometimento renal é raro, geralmente regride com tratamento com quelante de cobre e se caracteriza por proteinúria, glicosúria, aminoacidúria, hematúria microscópica ou macroscópica, além de dificuldade de acidificaçao urinária, com tendência à litíase renal. Está relacionada a disfunçao tubular e alteraçao na perfusao renal, com reduçao na taxa de filtraçao glomerular.1.

A osteopenia é um achado frequente, provavelmente associado a hipercalciúria e hiperfosfatúria, secundárias à lesao renal. Outras manifestaçoes sao as artralgias, rabdomiólise e artrite acometendo grandes articulaçoes, secundária ao acúmulo de cobre na sinóvia.1,3

Entre as alteraçoes hematológicas, a mais conhecida é a hemólise intravascular, que pode ser transitória, decorrente da liberaçao abrupta de cobre durante a lise dos hepatócitos4. Quando associada à hepatite fulminante, é fator de pior prognóstico, contribuindo para insuficiência renal pela hemoglobinúria. A colelitíase pode ocorrer como consequência das crises recorrentes de hemólise.

É raro o acúmulo de cobre no miocárdio, mas sao descritas alteraçoes como arritmias, hipertrofia ventricular esquerda, hipotensao ortostática e morte súbita.1

Alguns pacientes apresentam alteraçao na coloraçao da pele, pela deposiçao de melanina. Acantose nigrans também pode estar presente. Outras alteraçoes sao relacionadas à própria cirrose, como ginecomastia e amenorreia.1

Há descriçao de alto risco de neoplasias, como o carcinoma hepatocelular15.

 

DIAGNOSTICO

O diagnóstico é um desafio para os pediatras, pois esse grupo de pacientes pode se apresentar de forma pouco sintomática, com exames pouco alterados. Além disso, nao há um único exame com sensibilidade adequada. Depende de alto grau de suspeiçao clínica diante de um paciente com doença hepática e/ou neuropsiquiátrica.4,5 A doença deve também ser pesquisada em todos os parentes de primeiro grau de um paciente com o diagnóstico.

A tríade clássica de apresentaçao é composta de doença hepática, neurológica e oftalmológica. No entanto, raramente está presente na faixa pediátrica, na qual predominam as manifestaçoes hepáticas. O diagnóstico baseia-se em alteraçoes laboratoriais do metabolismo do cobre, como: ceruloplasmina baixa e elevaçao do cobre urinário de 24 horas e do cobre livre.

Os níveis séricos da ceruloplasmina estao reduzidos, sendo inferior a 20 mg/dL em 95% dos indivíduos com doença de Wilson. Alguns pacientes com a doença têm valores normais, devido à resposta de fase aguda associada à doença hepática ativa ou devido à doença ainda em fase assintomática, sem disfunçao hepática; até 10% dos pacientes têm valores inexplicavelmente normais.5

A excreçao urinária de cobre de 24 horas reflete o cobre circulante nao ligado à ceruloplasmina e tem como valor de referência diagnóstico níveis superiores a 100 µg/24h. Valores inferiores podem ser verificados em pacientes com doença de Wilson se o cobre livre nao estiver aumentado5. É importante a coleta adequada, em frasco isento de cobre. Valores elevados também sao encontrados em doenças biliares de longa duraçao, como cirrose, atresia de vias biliares, colangite esclerosante e hepatite autoimune, entretanto, seus valores nao excedem 300 µg/24h, exceto se houver necrose hepatocelular extensa, como na hepatite fulminante de qualquer etiologia.1

Alguns estudos mostram que 16 a 23% dos pacientes com doença de Wilson têm cobre urinário inferior a 100 µg/24h ao diagnóstico. O teste da D-penicilamina foi sistematizado para pacientes pediátricos e é realizado com a administraçao de 500 mg de D-penicilamina antes do início da coleta e depois de 12 horas. Durante a coleta de urina de 24 horas, o valor para diagnóstico deve ser superior a 1.600 µg de cobre/24h e é um método que eleva a sensibilidade do exame.3,5

O cobre sérico dosado rotineiramente é aquele ligado à ceruloplasmina. O cobre livre é mais específico para o diagnóstico de doença de Wilson porque independe dos valores de ceruloplasmina e os valores propostos para diagnóstico de doença de Wilson deverao ser superiores a 25 µg/dL. Valores entre 10 e 20 µg/dL podem ser encontrados em pacientes assintomáticos5. O valor do cobre nao ligado à ceruloplasmina deve ser estimado a partir dos valores de ceruloplasmina e cobre sérico total. Há em torno de 3,15 µg de cobre por miligrama de ceruloplasmina, portanto, o cálculo deve ser:

cobre livre = cobre sérico (µg/dL) - [3,15 x valor da ceruloplasmina (mg/dL)].

Esse valor pode estar elevado em outras doenças que levem à insuficiência hepática, em doenças colestáticas e intoxicaçoes por esse metal.

A biópsia hepática tem significativo valor no diagnóstico, com coleta do material para dosagem do cobre tecidual e estadiamento das lesoes hepatocíticas. A esteatose é uma das alteraçoes mais precoces, podendo ser micro ou macrovesicular. Também podem ser encontradas: necrose hepatocelular focal e núcleos glicogenados nos hepatócitos, inclusoes de lipídeos e cobre nas mitocôndrias, alteraçoes compatíveis com hepatite autoimune como necrose em saca-bocado e infiltrado inflamatório linfoplasmocitário. As alteraçoes histopatológicas, no entanto, sao inespecíficas. A cirrose é frequentemente encontrada em pacientes na segunda década de vida. As coloraçoes com a rodanina e orceína podem identificar os depósitos de cobre no tecido, todavia, a sensibilidade é baixa.3,5

A dosagem da concentraçao de cobre no tecido hepático parece ser de muita valia no diagnóstico, contudo, depende de diversos fatores, como o tempo de impregnaçao desse metal no tecido hepático, tamanho da amostra obtida (deve ser maior que 1 cm), distribuiçao heterogênea do cobre no tecido e disponibilidade de execuçao. O primeiro fator citado é especialmente importante em crianças, uma vez que a incorporaçao do metal é progressiva e depende do tempo de doença. O valor para o diagnóstico é igual ou superior a 250 µg por grama de tecido seco. Mesmo em pacientes heterozigotos, com mais concentraçao de cobre no tecido, esse valor nao ultrapassa o previamente citado.5

Os estudos de neuroimagem nao sao diagnósticos, mas auxiliam na suspeita clínica. A ressonância nuclear magnética é o método mais sensível de identificaçao de alteraçoes associadas à doença de Wilson no sistema nervoso central. O achado mais comum é o aumento da densidade em T2 nos gânglios da base, tálamo, podendo estar presente ainda no período assintomático.1

A avaliaçao genética nao tem muita utilidade para o diagnóstico, uma vez que existem mais de 200 mutaçoes descritas.2,5. Pode ser útil na identificaçao de mutaçoes mais comuns, como H1069Q, 3400delC e 2299insC, mais frequentes na Europa, e R778L no Japao, China e Coreia1. Em um estudo realizado em Sao Paulo16, foram identificadas 25 mutaçoes na populaçao brasileira, sendo 12 inéditas e a mais frequente foi a 3402delC (30,8%). Com isso, se as mutaçoes mais reiteradas nao estiverem presentes, a identificaçao de novas mutaçoes é mais difícil e muito demorada, uma vez que o método envolve sequenciamento genético. Esta dificuldade torna o diagnóstico clínico e laboratorial indispensável.

Para o diagnóstico da doença de Wilson, segundo os critérios do protocolo proposto pelo Ministério da Saúde, os pacientes devem ser enquadrados em um dos seguintes casos17:

presença de pelo menos dois dos seguintes:

Anel de KF;
ceruloplasmina reduzida (inferior a 20 mg/dL);
cobre livre superior a 25 µg/dL.

cobre urinário de 24 horas acima de 100 µg/24h associado à ceruloplasmina reduzida;
cobre tecidual acima de 250 µg/g de tecido hepático seco.

Em caso de apenas um exame do metabolismo do cobre alterado em pacientes com doença hepática crônica, o diagnóstico nao deve ser descartado. Devem ser excluídas outras causas de hepatopatias crônicas, como hepatite autoimune, hepatite crônica pelos vírus B e C e deficiência de α1-antitripsina. Podem ser necessárias investigaçoes mais avançadas, como dosagem de cobre hepático.5

 

TRATAMENTO

O tratamento adequado deve ser iniciado precocemente a fim de diminuir os efeitos nocivos da impregnaçao do cobre nos diversos tecidos.

A dieta de restriçao de alimentos que contêm grande quantidade de cobre é importante como adjuvante no tratamento, entretanto, nao deve ser usada como terapia única. Os alimentos com alto teor de cobre sao as vísceras, cogumelos, frutos secos (amêndoas, avelas, nozes), chocolate e frutos do mar.3

O tratamento efetivo é o farmacológico, inicialmente com drogas quelantes de cobre. A D-penicilamina é a droga mais amplamente utilizada e está indicada como terapia inicial. Age promovendo a excreçao urinária do metal. Também parece induzir a metalitioneina, além de açao imunossupressora. A droga é absorvida pelo trato gastrintestinal e deve ser ingerida em jejum para que nao haja interferência na sua biodisponibilidade.

Cerca de 10 a 50% dos pacientes apresentam piora dos sintomas neurológicos ou psiquiátricos logo após o início do tratamento, que podem nao regredir com sua descontinuidade. Desta forma, deve-se considerar uma alternativa a D-penicilamina em pacientes com manifestaçoes neuropsiquiátricas.1,3,5

Os efeitos colaterais precoces ocorrem nas primeiras três semanas de uso e sao reaçoes de hipersensibilidade como rash cutâneo, febre, linfadenomegalia, neutropenia, plaquetopenia e proteinúria. Outras reaçoes como nefrotoxicidade, toxicidade medular, alteraçoes dermatológicas, polimiosite, perda de paladar e hepatotoxicicidade sao mais tardias. No entanto, esses efeitos sao raros em crianças que, em geral, toleram bem a medicaçao.3,5 Entre os 16 pacientes em tratamento no Ambulatório de Hepatologia do Hospital das Clínicas da UFMG, cinco apresentaram efeitos colaterais como cefaleia (1/16), plaquetopenia (1/16), proteinúria (1/16), náuseas e vômitos (2/16) e dor em membros (1/16). No entanto, esses efeitos foram transitórios, nao sendo necessária a suspensao ou troca do medicamento.11

O tratamento deve ser iniciado com doses de 250-500 mg/dia, em duas a três tomadas, com aumento de 250 mg a cada quatro a sete dias até 750 a 1.000 mg/dia, administrada 1 hora antes ou 2 horas após as refeiçoes. A dose pediátrica é de 20 mg/Kg/dia (iniciar com 10 mg/Kg/dia). Devido ao seu efeito antipiridoxina, recomenda-se o uso de vitamina B6 diariamente na dose de 25 a 50 mg/dia.17

A monitorizaçao da resposta é feita com dosagens de cobre urinário de 24 horas, que deverá ser mantido entre 200 e 500 µg/24h, e cobre livre, abaixo de 25 µg/dL. Os efeitos tóxicos medulares e renais também devem ser investigados por meio de hemograma e urina rotina.17

A trientina é uma droga quelante de cobre, especialmente indicada para pacientes com intolerância à D-penicilamina. Tem a funçao de quelar o cobre, porém, diferentemente da D-penicilamina, mobiliza diferentes pools de cobre do organismo. É pouco absorvida no trato gastrintestinal, interferindo na absorçao do cobre.

Os efeitos de piora neurológica após o uso da droga foram descritos, mas com menos frequência se comparado à D-penicilamina. Os efeitos colaterais, menos intensos, podem ser pancitopenia, deficiência de ferro, anemia sideroblástica, lupus-like, rash cutâneo e proteinúria (2 a 3%).

A dose recomendada é de 750 a 1.500 mg/dia divididos em duas a três tomadas. Em crianças, usam-se 20 mg/kg/dia. Os cuidados de sua administraçao e monitorizaçao sao iguais ao da D-penicilamina.17

O zinco é um metal que interfere na absorçao do cobre pelo trato intestinal, por induzir a metalotioneína dos enterócitos (quelante endógeno de cobre). A metalotioneína tem alta afinidade pelo cobre, diminuindo sua absorçao. O cobre é perdido nas fezes após a descamaçao habitual dos enterócitos1. O seu uso está preconizado como terapia associada à D-penicilamina ou trientina, podendo ser usada como terapia única nos pacientes assintomáticos.

A dose preconizada é de 150 mg/dia de zinco elementar divididos em três tomadas, administrada longe das refeiçoes, sendo 75 mg/dia em crianças com menos de 50 Kg. As formulaçoes podem ser com acetato, sulfato, gluconato ou outros sais. Há relatos de menos intolerância gástrica associada ao acetato.1 Os efeitos colaterais sao poucos e 5 a 10% dos usuários manifestam intolerância gástrica. A monitorizaçao da adesao ao tratamento deve ser feita a partir da dosagem de zinco urinário; e a monitorizaçao do tratamento, com cobre urinário cujos valores objetivados devem ser de 50 a 125 µg/dia.17.

A droga mais nova é o tetratiomolibdato, que tem sua principal indicaçao para pacientes com doença de Wilson e sintomas neurológicos. Essa substância, quando ingerida com a refeiçao, age formando um complexo com a proteína e o cobre, que nao é absorvido. E quando administrada longe da alimentaçao, é absorvida e forma um complexo com albumina e cobre livre e é excretada pela via biliar.18 A dose é de 120 mg/dia, sendo 20 mg com a refeiçao três vezes ao dia e 60 mg sem refeiçao, ao deitar. Os efeitos colaterais observados foram: anemia, leucopenia e elevaçao de aminotransferases, que responderam à reduçao da dose.

De acordo com o Guideline de 20031, a droga de escolha para manutençao é o zinco. Habitualmente, com o tratamento de um a cinco anos com um quelante, pode ser instituída a manutençao com zinco, após o paciente ter enzimas hepáticas normais e funçao normal, além de cobre livre normal e cobre urinário entre 200 e 500 µg/dia.

O transplante hepático é a única forma de tratamento para os que evoluem com insuficiência hepática grave e irreversível. As indicaçoes de transplante sao: insuficiência hepática fulminante e insuficiência hepática progressiva, apesar da terapia adequada e complicaçoes da hipertensao portal. Alguns pacientes com doença neurológica melhoram após o transplante hepático, no entanto, esta nao deve ser uma indicaçao de transplante isoladamente1.

 

CONCLUSOES

A doença de Wilson é uma enfermidade rara e seu diagnóstico é um desafio para pediatras e hepatologistas, pois pode se apresentar de forma oligossintomática e com exames pouco alterados. A principal forma de apresentaçao na faixa etária pediátrica é a hepática. O diagnóstico depende da observaçao de dados clínicos e laboratoriais, que evidenciam o metabolismo anormal de cobre, mas nenhum parâmetro é confiável isoladamente. O diagnóstico laboratorial baseia-se na dosagem sérica de ceruloplasmina (<20 mg/dL), cobre em urina de 24 horas(>100 mg/dL) e cobre livre (> 25µg/dL). Entretanto, muitos pacientes pediátricos nao apresentam essa tríade. O erro mais frequente é pensar que todos os parâmetros devem estar alterados. A doença deve ser sempre considerada em qualquer indivíduo, em qualquer idade, desde que apresente anormalidades hepáticas ou neurológicas.4 A principal exigência para estabelecer-se o diagnóstico da doença é pensar na sua possibilidade, mantendo alto grau de suspeiçao. O diagnóstico precoce é importante para o tratamento específico, contribuindo para melhorar o prognóstico dos pacientes e evitar a evoluçao para formas graves de doença hepática ou neurológica.

 

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