RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Volume: 23. (Suppl.3)

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Artigo Original

Epidemiologia e análise de sobrevida de pacientes com melanoma metastático de sítio primário conhecido e desconhecido

Epidemiology and analysis of survival of patients with known and unknown primary melanoma site

Gustavo de Oliveira Bretas1; Alberto Julius Alves Wainstein2; Ana Paula Drummond-Lage3; Fernando Augusto de Vasconcellos Santos4; Milhem Jameledien Morais Kansaon5; Flávia Vasques Bittencourt6; Flávia Magalhaes Cardoso1

1. Acadêmico(a) do curso de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Belo Horizonte, MG - Brasil
2. Cirurgiao Oncologista. Pós-doutor em Pesquisa e Vacinas para o câncer pelo Karmanos Cancer Institute (EUA). Pós-doutor em imunoterapia de tumores pelo Albert Einstein Center (EUA). Coordenador da Unidade de Oncologia do HAC - FHEMIG. Professor da Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais (FCMMG).Belo Horizonte, MG - Brasil
3. Farmacêutica. Doutora em Fisiologia e Farmacologia. Professora da FCMMG. Diretora de Pesquisa da Trymed Pesquisa Clínica S.A. Belo Horizonte, MG - Brasil
4. Cirurgiao Oncologista e do Aparelho Digestivo. Mestre em Cirurgia. Coordenador das residências de Cirurgia Geral e Cirurgia do Aparelho Digestivo do Hospital Governador Israel Pinheiro - IPSEMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
5. Cirurgiao Oncologista e Geral. Oncologia Cirúrgica e Cirurgia do Aparelho Digestivo (ONCAD) da FCMMG; Instituto Alfa de Gastroenterologia do Hospital das Clínicas da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil
6. Dermatologista. Pós-doutora em lesoes pigmentadas - New York University. Professora da Faculdade de Medicina da UFMG. Belo Horizonte, MG - Brasil

Endereço para correspondência

Gustavo de Oliveira Bretas
E-mail: golbretas@gmail.com

Instituiçao: Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais Oncologia Cirúrgica e Cirurgia do Aparelho Digestivo (ONCAD) Belo Horizonte, MG - Brasil

Resumo

INTRODUÇÃO: O melanoma é essencialmente cutâneo. Em alguns pacientes, não é possível determinar a localização do tumor primário. A incidência de melanoma com sítio primário desconhecido varia de 2 a 15%.
OBJETIVOS: Determinar se há diferença de sobrevida global entre os pacientes com melanoma primário conhecido comparado aos pacientes com melanoma primário desconhecido.
MÉTODOS: Foi realizada análise retrospectiva de pacientes com melanoma no banco de dados da Oncologia Cirúrgica e Cirurgia do Aparelho Digestivo (ONCAD) e identificados aqueles com sítio primário desconhecido e metástases para diferentes locais.
RESULTADOS: O principal local de metástases foi o linfonodo (50%) - inguinais (25%), axilares (16%) e periaórticos (8,3%). Metástases pulmonares foram encontradas em três pacientes (25%). Metástases para fígado, osso e pele foram observadas em um caso cada (8,3%).
CONCLUSÃO: A evolução clínica dos pacientes metastáticos com melanoma de sítio primário desconhecido é melhor em relação aos pacientes metastáticos com lesão primária conhecida, quando os dois grupos estao no mesmo estádio. Dessa forma, o fator mais determinante do curso clínico e do prognóstico é a localização das metástases. A maioria dos pacientes que apresenta doença sistêmica ao diagnóstico perde a chance de cura, como muitos pacientes com cutâneo primário fino e doença regional ao diagnóstico.

Palavras-chave: Melanoma; Neoplasias Primárias Desconhecidas; Neoplasias Cutâneas; Recidiva.

 

INTRODUÇÃO

Os tumores com localização primária desconhecida representam aproximadamente 3 a 5% de todos os tipos de cânceres, estando entre as seis maiores causas de óbito nos países ocidentais. Pode ser reconhecido como doença órfa, porque geralmente é diagnosticado baseado nas metástases e o tumor primário permanece não detectado em muitos pacientes.1

O melanoma da pele é menos frequente do que os outros tumores de pele, porém sua letalidade é mais elevada. A incidência dessa neoplasia está aumentando em taxas muito mais aceleradas do que muitas outras malignidades.2 No Brasil, estima-se a incidência de 6.230 novos casos de melanoma por ano.3 Sua letalidade é elevada, mas se detectado nos estádios iniciais seu prognóstico pode ser considerado bom, porém não significa necessariamente a cura, já que esse câncer apresenta evolução frequentemente imprevisível.

Clinicamente, o melanoma pode se apresentar como doença metastática, sem qualquer evidência de acometimento cutâneo primário. O diagnóstico de melanoma de origem desconhecida é relativamente frequente, feito em cerca de 2 a 15% dos casos4-6. Ainda não se sabe qual a causa exata dessa ausência de lesão primária, que foi primeiramente descrita por Pack et al.7, em 1952. A importância prognóstica desse diagnóstico é alvo de muitas pesquisas.

Neste estudo, foram avaliadas as características de pacientes portadores de melanoma metastático de sítio primário desconhecido e a sobrevida destes de acordo com o sítio da metástase, o tipo histológico do tumor e o envolvimento de linfonodos e órgaos internos.

 

MATERIAL E MÉTODO

Foi realizada análise retrospectiva de pacientes com diagnóstico histopatológico de melanoma, sob os cuidados de uma mesma equipe em uma única instituição localizada em Belo Horizonte, entre os anos de 2001 e 2011. A amostra foi de conveniência, não probabilística, incluindo todos os pacientes com diagnóstico de melanoma no período. O total de 523 casos de melanoma cutâneo primário ou metastático foi avaliado.

Foram coletados dados demográficos como idade e sexo; e dados referentes ao melanoma como localização do tumor, tipo histológico, grau de invasão baseado no nível de Clark e Breslow, crescimento vertical, índice mitótico e ulceração; metástases e localização das mesmas.

 

RESULTADOS

O total de 523 pacientes foi incluído na análise, sendo 227 (43,4%) homens e 269 (56,6%) mulheres. No momento do diagnóstico, 378 (71,3%) pacientes tinham 40 anos ou mais, 126 (24,1%) tinham menos de 40 anos e em 19 (3,63%) a idade era desconhecida. Sobre a cor da pele, 195 (37,3%) pacientes eram brancos, dois (0,38%) negros, 16 (3,05%) pardos e em 310 (59,3%) essa informação não estava disponível.

Em relação à localização do tumor primário, 64 (12,23%) apresentavam melanoma na face, 10 (1,91%) na regiao cervical, 192 (36,71%) no tronco, 54 (10,32%) nos membros superiores, 86 (16,4%) nos membros superiores, 79 (15,1%) na regiao acral, sete (1,33%) no couro cabeludo e 18 (3,4%) não continham informações.

Dos melanomas, 145 (27,7%) eram metastáticos, sendo que 12 (2,2%) pacientes apresentavam melanoma metastático de sítio primário desconhecido.

Em relação à classificação histológica, 223 (42,63%) pacientes apresentavam o tipo extensivo superficial, enquanto 68 (13%) eram nodulares e os tipos lentiginoso acral 42 (8%), lentigo maligno 34 (6,5%) e outros ou desconhecidos, 156 (29,8%).

Dos 523 pacientes, quatro (0,7%) tinham melanoma cutâneo in situ, 371 (70,9%) melanoma cutâneo invasivo e em 148 (28,2%) o índice de Clark era desconhecido ou não se aplicava.

A respeito do índice de Breslow, 177 (33,84%) apresentavam índice igual ou inferior a 1 mm, enquanto 150 (26,7%) tinham o índice acima de 1 mm. Já 196 (37,5%) tinham o índice de Breslow desconhecido ou não se aplicava.

Sobre o índice mitótico, 279 (53,34%) pacientes tinham melanoma com índice mitótico abaixo de seis, 53 (10,1%) tinham o índice igual ou superior a seis e em 191 (36,52%) esse índice era desconhecido.

Em relação à ulceração do tumor primário, era ausente em 241 (46%), presente em 57 (10,9%) e desconhecido em 218 (36,2%) dos tumores.

 

 

Dos 523 pacientes com melanoma avaliados neste estudo, 12 (2,3%) tiveram diagnóstico de doença metastática sem tumor primário detectável. O principal sítio de metástases foi o linfonodo (50%) - linfonodos inguinais (25%), axilar (16%) e periaórticos (8,3%). Metástases pulmonares foram encontradas em três pacientes (25%). Metástases para fígado, osso e pele foram observadas em um caso para cada sítio (8,3%).

A faixa etária dos pacientes com melanoma de sítio primário desconhecido ao diagnóstico variou de 33 a 83 anos, com idade média de 51,9 anos. A mais alta incidência aconteceu na faixa etária de 45 anos.

Dos 12 pacientes, quatro (33,3%) eram mulheres e oito (66,6%) eram homens.

Em relação ao estadiamento dos pacientes, seis (50%) eram estádio III e seis (50%) eram estádio IV.

Sobre o tempo de acompanhamento, quatro (33,3%) foram acompanhados por menos de seis meses, dois (16,6%) acompanhados por seis meses a um ano e seis (50%) por mais de um ano.

Desses 12 pacientes com melanoma metastático com sítio primário desconhecido, quatro (33,3%) evoluíram para óbito em seis meses, quatro evoluíram para óbito em um ano, dois perderam o seguimento e dois foram tratados e não apresentam recidivas até o momento. Dos pacientes com óbito precoce, três tinham sido estadiados como estádio IV e um como estádio III.

 

DISCUSSÃO

Em nossa série, a frequência de melanomas metastáticos com primário desconhecido (2,3%) é comparável com os dados descritos na literatura.6,8,9 Em relação ao estadiamento, estudo10 com 19 pacientes mostrou que 11 (58%) foram estadiados como IV, enquanto oito (42%) eram estádio III. Não foi observado diferença de estadiamento entre os pacientes deste estudo, já que metade foi considerada estadio III e a outra metade estadio IV.

Em relação à idade ao diagnóstico, tanto o presente estudo quanto outros mostram que a média ocorre na sexta década de vida.11 O melanoma cujo sítio primário é desconhecido pode ser dividido em dois grupos clínicos: envolvimento metastático linfonodal ou não linfonodal (metástases viscerais).

A etiologia do melanoma de origem desconhecida é controversa. Existem algumas teorias para justificar sua existência:

melanoma previamente retirado e não diagnosticado corretamente;

transformação maligna de célula de um nevo melanocítico previamente ectópica em um linfonodo ou em tecido não pele12;

regressão do tumor primário provocado pelo sistema imune após o estabelecimento da metástase.13 A regressão do melanoma já é bem documentada com frequência variando de 3,7 a 8,7% dos casos - característica tumoral que só é compartilhada com o neuroblastoma e o hipernefroma2.

Os critérios diagnósticos atuais do melanoma primário de sítio desconhecido incluem melanoma metastático confirmado clinicamente, histologicamente ou a partir de imuno-histoquímica; ausência de tumor cutâneo prévio, pigmentado ou não, que tenha sido excisionado sem histologia; exclusão de sítios primários não usuais como urogenital, otorrinolaringológico ou oftalmológico.2 Todos os 12 pacientes deste trabalho foram exaustivamente estudados em busca de um melanoma primário.

Nos pacientes com doença metastática linfonodal, a busca pelo tumor primário deve ser restrita à inspeção da pele e das mucosas, principalmente na regiao de drenagem linfática do grupo linfonodal acometido. Nos pacientes com doença visceral, exame mais detalhado deve ser feito com o auxílio de exames de imagem complementares. Todos esses pacientes devem ser submetidos aos exames de estadiamento preconizados para melanoma, principalmente a dosagem de desidrogenase láctica (LDH) e tomografia computatorizada de tórax e abdome/pelve.14 Quando indicado, esses pacientes devem ser submetidos a rectoscopia e exames ginecológico, oftalmológico e laringoscópico, na tentativa de se identificar o tumor primário.

Quanto ao tratamento, o padronizado nos casos de doença nodal é a linfadenectomia radical ou modificada. Quimioterapia pode ser utilizada em esquema de adjuvância ou paliação. As drogas mais comumente usadas eram interferon-a, interleucina-2 e dacarbazina. Atualmente, os inibidores da tirosina quinase, imunomoduladores como antiPD1, PD1L e antiCTLA4 estao apresentando resultados surpreendentes, proporcionando grandes esperanças para pacientes e médicos que lidam com melanoma. A radioterapia também é utilizada em alguns esquemas de tratamento, para casos devidamente selecionados.15

Metanálise publicada em 201116 mostra resultados diferentes entre os pacientes que têm metástases nodal ou em trânsito (estádio III) e aqueles com doença sistêmica (estádio IV). As taxas de sobrevida em cinco anos variaram entre 28,6 e 75,6%, enquanto as taxas de sobrevida em 10 anos chegaram a 18,8 a 62,9%. Nos casos dos pacientes com doença visceral à distância, o prognóstico é bem pior. A taxa de sobrevida em cinco anos ficou entre 5,9 e 18%. Não houve relato de pacientes vivos após 10 anos de seguimento em algum estudo apresentado. Já em pesquisas que avaliaram a sobrevida de pacientes com melanoma metastático dentro de um mesmo estádio (III ou IV), variando o conhecimento ou não do sítio primário, foi possível associar melhor prognóstico ao grupo dos pacientes com sítio desconhecido.17 Vários fatores também têm sido apresentados influenciando a sobrevida. Entre aqueles relacionados como de melhor prognóstico, podem ser citados: baixo número de linfonodos acometidos; cirurgias precoces; metástases nodais e não sistêmicas e melanomas que sofreram regressão espontânea.18 Níveis elevados de LDH foram associados a piores prognósticos em pacientes no estádio IV.2

 

CONCLUSÕES

Não há dados brasileiros para prevalência de melanomas metastáticos com sítio primário desconhecido. Melanoma metastático deve ser considerado como diagnóstico diferencial para todos os pacientes que tenham alguma neoplasia de origem desconhecida, principalmente quando estes apresentarem metástases cutâneas ou linfonodais ao diagnóstico.

O tratamento para a doença metastática é o mesmo dos casos de melanoma cutâneo metastático com primário conhecido, devendo ser instituído o mais precocemente possível. Os melhores índices de sobrevida pós-operatórios nos pacientes com sítio primário desconhecido sugerem o papel de uma forte resposta imune endógena contra o melanoma primário. Sempre deve ser procurado o melanoma primário, sendo que nos casos com estadiamento III e IV, o estadiamento T do tumor primário causa pouco ou nenhum impacto na sobrevida.

 

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