INTRODUÇÃO
A palavra icterícia significa amarelo, a partir das variações do latim icterus, que, por sua vez, tem origem no radical grego ikteros. Caracteriza a condição de coloração amarelada do plasma, pele e mucosas, determinada pelo acúmulo dos pigmentos biliares.1
A detecção de icterícia tem importante valor semiológico. Reflete perturbações na síntese ou nas etapas do metabolismo e excreção da bilirrubina e pode ser manifestação clínica de inúmeras doenças hepáticas e não hepáticas. A icterícia pode ser a primeira ou a única manifestação de hepatopatia.2
Pode ser evidenciada na esclera, pele, língua e outros locais ricos em elastina, devido à grande capacidade desses tecidos de se impregnarem do pigmento biliar.1,3
A icterícia é evidente quando a bilirrubina está acima de 2,5 a 3 mg/dL.3
Em estágio mais avançado, a urina, a lágrima e até o suor podem se apresentar amarelados devido ao acúmulo de bilirrubina conjugada.1
O metabolismo dos pigmentos biliares revela a produção de bilirrubina como produto final da degradação do grupo heme, o qual pode provir das hemoglobinas envelhecidas, dos eritrocitos da medula óssea por eritropoese ineficaz3-5 e, em menor parte, formada a partir da degradação de outros complexos proteicos (catalase, mioglobina e citocromo P-450)1, especialmente no baço, onde é posteriormente transportado para o fígado pela circulação esplénica.6
A bilirrubinemia está em excesso quando a produção de bilirrubina é elevada e atinge o máximo da capacidade de ligação do pigmento pela albumina, sai da circulação e dirige-se para vários tecidos, em especial fígado, rins, pulmoes, coração, glândulas suprarrenais e cérebro.6
As concentrações elevadas de bilirrubina, quando depositadas na pele e esclerótica, nem sempre significam que a bilirrubina sérica reflita realmente a concentração do composto acumulado.6
METABOLISMO FISIOLOGICO DA BILIRRUBINA
O metabolismo da bilirrubina pode ser subdividido em captação, armazenamento, conjugação e secreção hepática, na qual se encontram enzimas cujas atividades podem ser alteradas causando processos patogénicos.6
As hemácias são formadas na medula óssea e se destinam ao sistema circulatório, circulam por 120 dias e são destruídas. No transcorrer desse período, seu sistema metabólico torna-se cada vez menos ativo, a sua membrana fica mais frágil (senescente) e rompe-se durante sua passagem em lugares estreitos.7
Muitas hemácias se autodestroem no baço, onde os espaços entre as trabéculas estruturais da polpa vermelha pelos quais devem passar a maioria das hemácias medem apenas 3 µm de largura em comparação com o diâmetro de 8 µm das hemácias.7
A ruptura das hemácias libera a hemoglobina, que é fagocitada de imediato pelos macrófagos em muitas partes do organismo, especialmente pelas células de Kupffer, no fígado, e pelos macrófagos no baço e na medula óssea.7
É captada pelo sistema retículo-endotelial, sendo transformada a sua hemoglobina pela hemeoxigenase em biliverdina, monóxido de carbono e ferro. A biliverdina-redutase converte a biliverdina em bilirrubina livre, sendo gradualmente liberada dos macrófagos para o plasma.3,7
A taxa de conversão da biliverdina em bilirrubina livre é de 4 mg/kg/dia. Essa bilirrubina é lipossolúvel e apolar, podendo ligar-se à albumina e sua fração livre atravessar a barreira hematoencefálica.
A bilirrubina livre atravessa facilmente a barreira hematoencefálica, sendo potencialmente tóxica para o tecido nervoso.
A afinidade da bilirrubina pelo tecido nervoso não conjugada concomitante às concentrações elevadas no sangue em recém-nascidos pode impregnar os gânglios da base, causando kernicterus2.
A bilirrubina sérica se liga fortemente à albumina plasmática, sendo transportada por todo o sangue e fluido intersticiais.1,7
Observa-se que a pequena fração de bilirrubina não ligada ao plasma pode aumentar na doença hemolítica grave ou quando drogas ligadoras de proteínas deslocam a bilirrubina da albumina.5
A bilirrubina ligada às proteínas plasmáticas é denominada "livre", a fim de distinguir-se da forma conjugada.
A bilirrubina livre, quando chega ao fígado, é recolhida pelos hepatócitos por meio de sistemas proteicos, transportadores de membrana (proteínas X e Y), num processo chamado captação.1
É a seguir liberada da albumina plasmática7 e conjugada por ação de enzimas microssomais (UDP glicuroniltransferase) com uma ou duas moléculas de ácido glicurônico, formando um composto mais polar e hidrossolúvel, a "bilirrubina conjugada".1,3
Parte dessa bilirrubina liberada nos hepatócitos pode-se ligar a uma proteína citoplasmática denominada ligandina, etapa posterior à sua conjugação, que impede o efluxo dessa substância do hepatócito para o plasma.2
A bilirrubina conjugada é excretada através do polo biliar dos hepatócitos que está em íntimo contato com os canalículos biliares1,3 e daí para os intestinos.
A conjugação da bilirrubina ocorre majoritariamente no fígado, sendo também observada nas células dos túbulos renais e nos enterócitos.
A bilirrubina conjugada é transportada como complexo lipídico-micelar até o duodeno através do ducto biliar principal, sendo desconjugada e reduzida no cólon por ação das glicuronidases bacterianas, formando os urobilinogênios (Figura 1).1
Figura 1 - Metabolismo da bilirrubina – Esquema mostrando o metabolismo da bilirrubina e a ação da UDP glicoroniltransferase na síntese da bilirrubina conjugada. A deficiência dessa enzima pode acarretar aumento da bilirrubina indireta no plasma, causando icterícia.
Essas moléculas são excretadas nas fezes, em sua maioria, e pequena parte é reabsorvida através da mucosa intestinal e volta ao fígado pelo sistema porta, constituindo o ciclo entero-hepático da bilirrubina1; e cerca de 5% são excretados na urina pelos rins.7
A ligação forte da bilirrubina não conjugada com a albumina plasmática e o estabelecimento de interações fracas com os sais biliares, micelas mistas e vesículas lipídicas tornam-se sua excreção renal limitada, razao pela qual é eliminada, sobretudo pelo fígado.6
CLASSIFICAÇÃO E ETIOLOGIA DAS ICTERICIAS
A bilirrubina não conjugada, quanto aos glucuronídeos de bilirrubina (conjugada), pode acumular-se sistematicamente e depositar-se nos tecidos, dando origem à icterícia.
Essa icterícia torna-se evidente quando as concentrações de bilirrubina sérica sobem acima de 2,0 a 3,0 mg/dL, ocorrendo quando o equilíbrio entre a produção e a remoção é perturbado por um ou mais dos seguintes mecanismos:
produção excessiva de bilirrubinas: pode ocorrer nas anemias hemolíticas, reabsorção de sangue de hemorragias internas e nas síndromes de eritropoese ineficaz.
captação reduzida pelo hepatócito: nas interferências de drogas com sistemas de transportes na membrana e alguns casos na síndrome de Gilbert.
Os três primeiros produzem hiperbilirrubinemia não conjugada e os dois últimos hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada.5
SINDROME DE GILBERT E HIPERBILIRRUBINEMIA
A síndrome de Gilbert foi descrita no início do século 20 por Gilbert e Lereboullet.4 Sua principal característica constitui-se no aparecimento de discreta hiperbilirrubinemia indireta, cronicamente recorrente.3,8 Sua causa primária é a redução na atividade de glucuronidação hepática da bilirrubina.5
Atinge aproximadamente 5 a 10% da população, sendo mais frequentemente descrita em adultos jovens8, com incidência quatro vezes superior no sexo masculino3,4. Em geral é associada a períodos de baixa ingesta, na vigência de doenças intercorrentes8, quando os pacientes são submetidos a estresse ou exercícios, durante a fase de sangramento ativo do ciclo menstrual, podendo ocorrer antes, durante ou após o ato anestésico.3
A base genética dessa doença foi descrita há 10 anos. Uma variante do promotor para o gene codificador uridinodifosfoglucuronato glucuronosiltransferase 1 (UDPGT1) seria a responsável pela redução da formação de glucuronídeos de bilirrubina, deficiência esta causadora da síndrome.8
A enzima conjugadora hepática, UGT1A1, é produto do gene UGT1 localizado no cromossomo 2q37, considerada membro da família de UGTs que catalisam a glicuronidação de vários substratos.5
A enzima UGT1A1 está localizada principalmente no retículo endoplasmático agranular e granular dos hepatócitos, como única isoforma que catalisa a glucuronidação da bilirrubina.5
A transcrição (RNA mensageiro) contém base adicional TA no promotor TATAA, que origina 7(A[TA]7TAA) em lugar do usual 6(A[TA]6TAA).8
Os genótipos 6/6, 6/7 e 7/7 apresentam, respectivamente, frequências de 0,57, 0,32 e 0,10; enquanto 5/5 e 7/8 são encontrados em apenas 3% da população.9
Esse transcritor, recentemente renomeado como UGT1A1*285, reduz 80% da glucuronização hepática nos homozigotos. Esses indivíduos apresentam, ainda, reduzido aumento na produção de bilirrubina, responsável por níveis discretamente aumentados de bilirrubinemia total. Tais níveis não são responsáveis por hiperbilirrubinemias significativas (>15 mg/dL), a não ser que sejam associados a quadros causadores de aumento expressivo de produção de bilirrubina.8
A concomitância da deficiência de glicose 6 fosfato desidrogenase (G6PD)7 pode levar a hiperbilirrubinemias graves e kernicterus. Na deficiência dessa enzima, sem associação com a síndrome de Gilbert, as hiperbilirrubinemias importantes (>15 mg/dL) são raras (9,7%). Nos heterozigotos para Gilbert, esses valores ocorrem em 31,6%; nos homozigotos, aumentam para 50%. Sua associação com ß-talassemia também foi comprovada.8
A descrição desse caso chama a atenção para a associação pouco frequente de doença hemolítica pelo fator Rh e icterícia prolongada, porém é de suma importância, por produzir hiperbilirrubinemias muito intensas, recorrentes e se não tratadas convenientemente podem conduzir a kernicterus.8
A identificação dos portadores da síndrome de Gilbert como doença geneticamente transmitida deve alertar os familiares para a possibilidade de aparecimento de icterícias importantes em irmãos e descendentes futuros, permitindo, em outras gravidezes, o aconselhamento e acompanhamento em maternidades dotadas de recursos adequados.8
Vale ainda lembrar que cerca de 40% da população possuem pelo menos um alelo do promotor da síndrome de Gilbert.
O diagnóstico da síndrome pode ser feito observando-se a história familiar, a duração da doença, a ausência de outras hepatopatias que justifiquem a icterícia e o seu aparecimento pelos fatores predisponentes, como: jejum, menstruação, estresse e exercícios, podendo ser confirmado pela melhora da icterícia após o uso de fenobarbital e pela piora após o uso de ácido nicotínico por via venosa.3
A síndrome de Gilbert não apresenta consequência clínica, exceto a ansiedade que um paciente ictérico poderia justificavelmente experimentar com essa condição inócua sob os demais aspectos.5
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A icterícia é sinal de grande interesse para o médico e o paciente. Representa manifestação visível de doença, seja hepática ou não, quando os níveis de bilirrubinemia ultrapassam 2 mg/dL. Na síndrome de Gilbert a icterícia ocorre de forma ocasional, sendo caracterizada pela redução da atividade da enzima UDP-glucuronil-transferase em graus variados, o que faz com que a síndrome se manifeste diferentemente de pessoa para pessoa. O único inconveniente mais sério da síndrome é que algumas drogas que necessitam da UDP-glucuronil-transferase para a sua metabolização podem ter o seu efeito prolongado. Sua identificação como doença geneticamente transmitida deve alertar os familiares para a possibilidade de aparecimento de icterícias importantes em irmãos e descendentes futuros, permitindo, em outras gravidezes, o aconselhamento e acompanhamento em maternidades dotadas de recursos adequados.
REFERENCIAS
1. Franchi-Teixeira AR, Antoniali F, Boin IFSF, Leonardi, LS. Icterícia Obstrutiva: conceito, classificação, etiologia e fisiopatologia. Medicina (Ribeirao Preto). 1997 abr./jun;30:159-63.
2. Martinelli ALC, Icterícia,. Medicina (Ribeirao Preto). 2004 jul/dez;37:246-52.
3. Barbosa FT, Santos SML, Costa JSMB, Bernardo RC. Anestesia em Paciente com Síndrome de Gilbert. Relato de Caso. Rev Bras Anestesiol, 2004;54:3:399-403.
4. Gonçalves JV Leitâo J, Rodrigues B, Mouro AM, QUINA MG. Síndrome de Gilbert Breve revisão a propósito de 5 caso. Med Inter. 1997;4:1:53-5.
5. Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins e Cotran Patologia - Bases patológicas das doenças. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2005.
6. Schinoni MI. Fisiologia hepática. Gaz Méd Bahia. 2006;76(Sup. 1):S5-S9.
7. Guyton AC, Hall JE. Tratado de fisiologia médica. 11ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2006.
8. Facchini FP Assis AM. Hiperbilirrubinemia neonatal prolongada devido à associação entre síndrome de Gilbert e doença hemolítica por incompatibilidade RhD. J Pediatr (Rio J.). 2005;81:421-4.
9. Abnet CC, Fagunde RB, Strickland PT, et al. The influence of genetic polymorphisms in Ahr, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, GSTM1, GST T1 and UGT1A1 on urine 1-hydroxypyrene glucuronide concentrations in healthy subjects from Rio Grande do Sul, Brazil. Carcinogenesis. 2007 Jan;28(1):112-7.
