Implantes de células-tronco para o tratamento de miocardiopatia isquêmica: uma revisão sistemática metanálise

Introdução

As doenças cardiovasculares constituem a principal causa de mortalidade no mundo, sendo o infarto agudo do miocárdio (IAM) uma das suas formas clínicas mais críticas. Embora intervenções de reperfusão, como a angioplastia primária, tenham melhorado substancialmente a sobrevida dos pacientes na fase aguda, a restauração abrupta do fluxo sanguíneo em tecido isquêmico deflagra um processo inflamatório e cicatricial que pode comprometer de forma progressiva a estrutura e a função do miocárdio. O remodelamento ventricular adverso, frequentemente observado após o IAM, está diretamente associado à disfunção sistólica e à evolução para insuficiência cardíaca, contribuindo para o aumento da morbimortalidade a longo prazo.

Nesse contexto, a medicina regenerativa tem emergido como uma abordagem inovadora com o potencial de modificar o curso evolutivo da doença isquêmica cardíaca. Diferentemente das estratégias tradicionais, centradas na preservação da função residual, as terapias regenerativas buscam restaurar a arquitetura tecidual e a performance funcional do miocárdio por meio de mecanismos biológicos de reparo e regeneração. Entre essas abordagens, destacam-se o emprego de células-tronco com propriedades cardiogênicas e parácrinas, bem como o uso de biomateriais autólogos que atuam como arcabouços biológicos para suporte à regeneração miocárdica.

Tais estratégias visam não apenas à limitação da extensão do dano isquêmico, mas também a reconstituição da matriz extracelular e a integração funcional das áreas infartadas com o miocárdio viável remanescente. A aplicabilidade clínica dessas abordagens, contudo, ainda demanda robustez metodológica e validação translacional, dada a heterogeneidade dos protocolos, dos tipos celulares utilizados e dos modelos de lesão cardíaca empregados nos estudos.

Diante desse cenário promissor, mas ainda em construção, torna-se imprescindível revisar criticamente os fundamentos biológicos e clínicos das intervenções regenerativas no IAM. O presente trabalho tem como objetivo analisar as principais estratégias baseadas em terapias celulares e em enxertos biológicos autólogos aplicadas ao contexto do infarto miocárdico, discutindo suas evidências, limitações e perspectivas para integração na prática clínica.

Métodos

Protocolo e registro

Esta revisão sistemática e metanálise foi conduzida de acordo com as diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-analysis (PRISMA) (localizado no tópico materiais suplementares ao final da revisão) e estão registradas no PROSPERO sob o número de identificação CRD420251016178.

Fontes de informação e critérios de elegibilidade

Foram analisadas as bases de dados PubMed, LILACS e SciELO, abrangendo artigos científicos que atendem aos critérios de inclusão definidos como Ensaios Clínicos Controlados e Estudos Experimentais publicados entre 2013 e setembro de 2023, nos idiomas inglês, espanhol e português. A última data de busca foi em setembro de 2023. Esses estudos investigaram o uso de implantes de células-tronco na regeneração cardíaca, atendendo às especificações metodológicas definidas. Por outro lado, foram excluídas Revisões Sistemáticas, Relatos de Caso, Revisões Narrativas e estudos sem controle.

Estratégia de pesquisa

A estratégia de busca foi mediada pela construção da frase de pesquisa formada pelos operadores booleanos com os termos: (“Stem Cells” OR “Stem Cell” OR “Progenitor Cells” OR “Progenitor Cell” OR “Mother Cells” OR “Mother Cell” OR “Colony-Forming Unit” OR “Colony Forming Unit” OR “Colony-Forming Units” OR “Colony Forming Units”) AND (Heart OR Cardiac) AND (Regeneration OR Regenerations OR “Endogenous Regeneration”). Ademais foram aplicados os seguintes filtros: texto completo gratuito, ensaios clínicos, metanálises, estudos controlados randomizados, artigos publicados nos últimos 10 anos e realizados em seres humanos.

Processo de seleção de estudos

O processo de seleção dos estudos foi realizado em etapas. Na primeira etapa, um revisor eliminou as duplicatas. Na segunda etapa, dois revisores independentes fizeram a triagem inicial pela leitura dos títulos, seguida da análise dos resumos, e, por último, exclusão de artigos cujo tema ou população não se alinharam com o objetivo do estudo. As discordâncias entre os revisores foram resolvidas pela consulta a um terceiro revisor.

Processo de recolha dos dados e dados dos itens

A coleta de dados foi realizada por um revisor independente que utilizou um formulário padronizado feito na planilha eletrônica da Microsoft, o Excel, que incluiu informações sobre a identificação do estudo (autor, ano de publicação, DOI), o tipo de delineamento de estudo, o nível de evidência científica, a estratégia PICO, as características da amostra (número de participantes do grupo controle e experimental, sexo, idade, taxa de mortalidade, taxa de morbidade, taxa de sobrevida e taxa de re-hospitalizações), descrição detalhada dos métodos, dos resultados, da discussão e da conclusão de cada artigo selecionado. Os dados coletados foram organizados e apresentados na tabela Excel do material suplementar (sTabela 1).

Risco de viés

A avaliação do risco de viés foi realizada utilizando o checklist da Joanna Briggs Institute, sendo conduzida por 2 revisores independentes e o terceiro revisor avaliou as discordâncias existentes. O instrumento utilizado foi a planilha eletrônica Excel para documentar e demonstrar os resultados obtidos.

Medidas de efeito

Os desfechos avaliados incluíram FEVE, tamanho do infarto, níveis de NT-proBNP, re-hospitalização, mortalidade e classe funcional NYHA. Para os desfechos dicotômicos foram calculados os riscos relativos (RR) ou odds ratios (OR) com intervalos de confiança (IC) de 95%. Já para os desfechos contínuos, foram utilizadas diferenças de médias (DM) ou diferenças de médias padronizadas (DMP). A heterogeneidade estatística foi avaliada por meio do teste de I², e modelos de efeitos fixos ou randômicos foram aplicados conforme apropriado. Todas as análises foram conduzidas no software OpenMetaAnalyst.

Método de síntese

Para cada síntese realizada, foram selecionados os estudos que, além de atenderem aos critérios de inclusão descritos no item 5 do protocolo PRISMA, apresentavam intervenções, grupos controle e desfechos comparáveis entre si. Também foram considerados os desfechos relatados, como fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE), níveis de NT-proBNP, tamanho do infarto, classe funcional NYHA, re-hospitalização e mortalidade. Os resultados dos estudos individuais foram apresentados em tabelas descritivas. As sínteses quantitativas foram representadas por meio de gráficos de floresta (forest plots), com intervalos de confiança (IC) de 95%. Foram calculadas medidas de efeito apropriadas para cada tipo de desfecho, como riscos relativos (RR), odds ratios (OR), diferenças de medias (DM) e diferenças de médias padronizadas (DMP). As representações visuais foram elaboradas com o auxílio do programa Excel e do software OpenMetaAnalyst, desenvolvido pela Brown Univertity (Center for Evidence-Based Medicine)

Embora tenha sido observada heterogeneidade em alguns dos desfechos avaliados, não foram realizadas análises de subgrupos ou meta-regressões devido ao número limitado de estudos disponíveis e à variabilidade insuficiente nas características clínicas relatadas. A decisão visou a evitar conclusões pouco robustas ou estatisticamente não confiáveis.

Análises de sensibilidade não foram realizadas, considerando o número limitado de estudos incluídos em algumas comparações e a baixa variação metodológica entre eles. Futuras atualizações da revisão, com maior volume de dados, poderão incorporar esse tipo de avaliação para aumentar a robustez das conclusões.

Avaliação do viés reportado

Devido ao número limitado de estudos incluídos (n = 6), não foi possível realizar testes estatísticos formais para avaliar viés de publicação, como o gráfico de funil ou o teste de Egger, conforme recomendado pelas diretrizes metodológicas. Em substituição, foi realizada uma avaliação qualitativa da completude dos dados relatados nos artigos. Foram observados os desfechos pré-estabelecidos em relação aos efetivamente reportados, a presença de possíveis omissões seletivas e eventuais conflitos de interesse. Essas estratégias visam a identificar indícios indiretos de viés de publicação ou viés de não divulgação de resultados.

Avaliação do grau de confiança

A certeza da evidência para cada desfecho principal foi avaliada utilizando a abordagem GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Desse modo a evidência foi classificada em quatro níveis: alta, moderada, baixa ou muito baixa. A avaliação foi conduzida de forma independente por dois revisores, com consenso em caso de divergência.

Resultados

Inicialmente, foram identificados 41 artigos nos bancos de dados. Não houve necessidade de remoção por duplicidade. Após a leitura dos títulos, 24 artigos foram considerados relevantes, com a exclusão de 17 por não atenderem aos critérios de seleção. Em seguida, a leitura dos resumos resultou na inclusão de 19 artigos, com a exclusão de 5 por não apresentarem informações relevantes ao tema proposto. Posteriormente, 13 estudos foram incluídos por atingirem os objetivos da revisão, sendo 6 excluídos nesta etapa. A análise da população estudada permitiu selecionar 6 artigos condizentes com a proposta da pesquisa, enquanto 7 foram descartados por incompatibilidade com o foco populacional desejado. Por fim, foram incluídos 6 artigos para a análise qualitativa e quantitativa, compondo a base de dados final da revisão sistemática. Além disso, as exclusões foram devidamente justificadas ao longo do processo. Os principais motivos incluíram falta de alinhamento com os critérios de inclusão, abordagem de populações distintas e irrelevância para a pergunta norteadora do estudo, conforme a Figura 1.

Resultados individuais e das sínteses por desfecho

Os seis ensaios clínicos avaliaram diferentes desfechos relacionados ao uso de células-tronco da medula óssea (BMC) comparadas ao placebo em pacientes com doença cardíaca isquêmica^1-6. No total, foram analisadas 11 variáveis clínicas, sendo destacadas neste trabalho aquelas com dados suficientes para estimativas estatísticas comparáveis entre os grupos. Entre esses dados, estão evidenciadas a seguir: a mortalidade, NT-proBNT, tamanho do infarto, FEVE.

Ademais, como forma sintetizar os achados por meio desta revisão sistemática, a Tabela 1 foi criada a fim de apresentar de forma resumida a quantidade de pacientes iniciais por estudo e suas respectivas taxas de acordo com os desfechos dos estudos.

Outrossim, abaixo segue uma breve descrição, também por desfecho, dos resultados com um gráfico o qual compara o resultado dos 6 estudos (Figura 2) e o Gráfico de floresta ao final para sumarizar os resultados por diferença média (Figura 3).

Mortalidade

No desfecho de mortalidade, foi observado 1 óbito entre 5 pacientes no grupo BMC (20%) e nenhum óbito no grupo placebo (0%). Aplicando correção de continuidade, o risco relativo (RR) foi estimado em 2,5 (IC 95%: 0,13–48,85), e a odds ratio (OR) foi de 3,0 (IC 95%: 0,095–95,18). Apesar da tendência numérica desfavorável ao grupo BMC, os resultados não alcançaram significância estatística.

NT-proBNP

Os níveis médios de NT-proBNP diminuíram 996,4 pg/mL no grupo BMC e 680,3 pg/mL no grupo placebo, com diferença média entre grupos de −316,1 pg/mL (IC 95%: −1410,4 a 778,2). Apesar da maior redução no grupo tratado, o intervalo de confiança incluiu o zero, não sendo estatisticamente significativo.

Tamanho do Infarto

Após um ano, o tamanho do infarto residual médio foi de 10,1% no grupo BMC e 11,4% no grupo placebo. A diferença entre os grupos foi de 1,3% (IC 95%: −0,65 a 3,25). Esses resultados sugerem um possível benefício clínico do grupo BMC, mas sem significância estatística robusta nos estudos individuais.

Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE)

O aumento médio da FEVE foi de 5,1% no grupo BMC contra 2,8% no placebo, resultando em diferença de 2,3% (IC 95%: −4,0 a 8,6). Assim como nos demais desfechos contínuos, a análise sugere tendência favorável ao BMC, mas sem significância estatística.

Risco de Viés

Dos seis estudos avaliados, quatro apresentaram baixo risco de viés, enquanto dois foram classificados como de risco moderado. As principais incertezas nos estudos com baixo risco estavam relacionadas à intervenção, medida dos resultados e acompanhamento dos participantes. Já os estudos com risco moderado apresentaram fragilidades na alocação dos grupos, cegamento, intervenção e análise dos participantes conforme a randomização. As informações foram dispostas nas Tabelas 2 e 3.

Vieses reportados

O resumo dos achados dos estudos avaliados destaca a importância de considerar as incertezas relacionadas à intervenção, cegamento e alocação ao interpretar os resultados. O Estudo REGENERATE - AMI apresenta incertezas significativas que afetam a confiabilidade de seus achados, enquanto o REGENERATE – IHD demonstra um risco baixo de viés, oferecendo conclusões mais confiáveis. Já os Estudos AGTP e PERICOSPE apresentam risco moderado de viés, potencialmente comprometendo a interpretação dos resultados, especialmente devido a problemas com alocação e cegamento. Por outro lado, o Estudo CCTRN TIME revela um risco baixo, indicando maior confiabilidade em suas conclusões.

Discussão

Mormente, é válido ressaltar que alguns estudos científicos têm demonstrado que o uso de células-tronco em situações de isquemia miocárdica promove reconstituição do tecido lesado, por meio da angiogênese e mecanismos antiapoptóticos, permitindo, portanto, a redução da inflamação e da fibrose, conforme elucidado por Rebouças et al (2020)⁷. Consoante Matsuda et al. (2014)⁸ os benefícios dessa terapêutica advêm de células-tronco hematopoiéticas, mioblastos esqueléticos e cardiomiócitos fetais, para que, de fato, se alcance os efeitos benéficos da terapia.

Desse modo, os achados desta revisão sistemática reforçam e ampliam as evidências previamente descritas por Rebouças et al. (2020) and Matsuda et al. (2014), uma vez que ressaltam o impacto potencial da terapia com células derivadas da medula óssea (BMCs) na regeneração cardíaca, particularmente em pacientes com insuficiência cardíaca isquêmica e infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segment ST (STEMI)^1,2. Os estudos incluídos demonstram que a administração intramiocárdica de BMCs pode melhorar a função cardíaca, reduzir biomarcadores de insuficiência e contribuir para a remodelação ventricular favorável^1,4. Além disso, foi identificado que certos fenótipos celulares, como CD31+, CD45+CD31+ e CD45+CD31low, estão associados a uma maior redução do tamanho do infarto, sugerindo que a eficácia da terapia pode depender das características específicas das células injetadas⁶.

A revisão sistemática conduzida por Tsilimigras et al. (2017)⁹ sobre a terapia com células-tronco em doenças cardíacas congênitas apresenta uma convergência importante com o presente estudo: ambos os trabalhos destacam o potencial terapêutico das células-tronco na regeneração miocárdica e na melhora da função cardíaca. Entretanto, assim como observado na presente revisão, o estudo de Tsilimigras et al. (2017)⁹ também evidencia limitações significativas relacionadas ao tamanho reduzido das amostras, heterogeneidade metodológica e falta de padronização nos protocolos terapêuticos, fatores que comprometem a generalização dos resultados e a adoção da terapia como prática clínica consolidada.

De maneira geral, os achados sugerem que a administração intramiocárdica de BMCs pode ter um efeito benéfico na recuperação da função cardíaca, embora os resultados sejam heterogêneos e nem sempre estatisticamente significativo^1,2,4.

A avaliação crítica dos estudos avaliados indica que as abordagens de terapia regenerativa têm potencial, mas resultados clínicos consistentes ainda são um desafio^3,5. Cabe destacar que a maior limitação encontrada durante a análise dos estudos se refere às amostras avaliadas, haja vista que nenhum dos estudos apresentou uma amostra que representasse um número expressivo de pacientes, sendo limitada a no máximo 100 participantes^1,3. Desse modo, houve dificuldade em avaliar os efeitos desse tipo de propedêutica a nível populacional. As evidências científicas analisadas parecem sugerir incremento da função cardíaca em resultados modestos qualitativa e quantitativamente^2,4. Porém, os resultados conflitantes entre os estudos ressaltam desafios importantes na aplicação clínica da terapia celular. A variabilidade na resposta dos pacientes pode estar relacionada a múltiplos fatores, como características individuais, tempo de administração após o evento isquêmico, viabilidade celular e a via de administração⁶. Além disso, a ausência de impacto significativo em desfechos clínicos robustos, como mortalidade ou re-hospitalizações, limita a aplicabilidade imediata da terapia na prática clínica^2,4.

Entretanto, os achados sugerem que a terapia celular pode ser uma estratégia complementar no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca avançada ou STEMI, especialmente para aqueles cuja terapêutica convencional não é efetiva^3,5. A melhora na fração de ejeção do ventrículo esquerdo, na qualidade de vida e na classe funcional NYHA indica um potencial benefício clínico, ainda que modesto^2,4. Além disso, a identificação de biomarcadores celulares específicos pode auxiliar na seleção de pacientes mais responsivos à terapia, permitindo uma abordagem mais personalizada⁶.

Apesar do seguimento rigoroso das diretrizes do PRISMA 2020 e do registro prévio no PROSPERO, alguns limites metodológicos devem ser considerados. A busca foi realizada em três bases de dados, o que, embora relevante, pode ter deixado de fora estudos indexados em outras fontes. Além disso, a inclusão foi restrita a publicações em inglês, espanhol e português, o que pode ter introduzido viés de idioma, excluindo potenciais evidências relevantes em outras línguas. Embora a seleção dos estudos e a extração dos dados tenham sido realizadas por três revisores de forma independente, o processo ainda está sujeito a julgamentos subjetivos. A avaliação do risco de viés foi conduzida com a ferramenta da Joanna Briggs Institute, reconhecida por sua qualidade, mas que, como qualquer instrumento, depende da interpretação dos avaliadores e pode apresentar limitações quanto à padronização entre revisores.

O maior desafio para a implementação clínica da terapia celular em cardiologia é a variabilidade dos resultados e a ausência de impacto significativo em desfechos clínicos robustos, como mortalidade e hospitalizações por insuficiência cardíaca^1,5. Além disso, a necessidade de padronização na obtenção, processamento e aplicação das células BMCs, bem como a definição do momento ideal para a administração, representa uma barreira para a ampla adoção do tratamento. Estudos multicêntricos mais abrangentes são necessários para confirmar a eficácia da terapia e estabelecer protocolos clínicos bem definidos^2,4.

Conclusão

A terapia celular com células derivadas da medula óssea (BMCs) representa uma abordagem inovadora no manejo da insuficiência cardíaca isquêmica e do infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (STEMI)^1,2,4,6. Os estudos analisados demonstram que a administração intramiocárdica das BMCs pode promover melhora na função cardíaca e nos sintomas de insuficiência cardíaca, especialmente quando associada a fatores celulares específicos, como a presença de células CD31+ e CD45+CD31low⁶. No entanto, a heterogeneidade dos resultados evidencia a necessidade de maior refinamento nos critérios de seleção dos pacientes e na padronização dos protocolos terapêuticos^2,4,5.

A aplicabilidade clínica ainda enfrenta desafios, sobretudo pela ausência de impacto consistente em desfechos clínicos primários, como remodelação cardíaca sustentada e redução da mortalidade^2,3,5. O maior entendimento das propriedades funcionais das células, aliado a estratégias personalizadas de terapia, pode ser a chave para potencializar os benefícios e superar as limitações atuais^4,6.

Dessa forma, a terapia celular ainda não se consolidou como uma alternativa de rotina na cardiologia, mas seu potencial terapêutico é evidente em casos específicos^1,3,5. Estudos futuros devem focar na estratificação de pacientes e na otimização dos métodos de administração para transformar essa estratégia promissora em um tratamento eficaz e acessível para a regeneração do miocárdio isquêmico^2,5,6.

Referências

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