RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Artigo de Revisão

Amp- Proteína Quinase Ativada (AMPK): O Elo Proteico entre Metabolismo e Câncer

Amp- Activated Protein Kinase (Ampk): The Protein Link Between Metabolism and Cancer

Ana Carolina Guimarães Castro; Mariana Ferreira Bizzi; Antonio Ribeiro-de-Oliveira-Jr

Universidade Federal de Minas Gerais, Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina - Belo Horizonte, MG - Brasil

Recebido em: 10/02/2020
Aprovado em: 30/04/2020

Instituição: Universidade Federal de Minas Gerais, Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina - Belo Horizonte, MG - Brasil.

Resumo

A proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK) atua como sensor metabólico e é ativada por aumentos na relação AMP / ATP. Esta proteína suprime a via de sinalização de mamíferos alvo da rapamicina (mTOR) que, quando ativada, estimula proliferação celular e proteção contra apoptose. A via de sinalização mTOR também é regulada pela via de sinalização PI3K / Akt. O adipócito é mediador central da resposta inflamatória em indivíduos obesos e age secretando hormônios como a adiponectina. Além disso, os adipócitos secretam fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs) e citocinas próinflamatórias, que são importantes na patogênese do câncer. Esses fatores aumentam a atividade da via de sinalização PI3K / Akt, estimulando proliferação celular. A relação entre obesidade, hiperinsulinemia, diabetes mellitus tipo 2 e aumento do risco de desenvolver diferentes tipos de câncer é bem conhecida. A adiponectina é essencial na regulação da sensibilidade à insulina e seus níveis circulantes estão inversamente associados à obesidade visceral. Estudos recentes in vitro mostraram correlação significativa entre baixos níveis plasmáticos de adiponectina e vários tipos de cânceres. A adiponectina ativa AMPK e, uma vez ativada, AMPK suprime o complexo mTOR 1 (mTORC1). Do ponto de vista terapêutico, existem drogas disponíveis cujos mecanismos de ação envolvem AMPK. Um desses medicamentos é a metformina, que atua inibindo a gliconeogênese por meio da ativação do AMPK no fígado. Esta revisão consiste numa análise da mólecula de AMPK, vias de sinalização, regulação (mTORC1) e metformina, bem como a relação entre obesidade e vários tipos de cânceres.

Palavras-chave: AMPK; Câncer; Metabolismo; Obesidade; Adiponectina

INTRODUÇÃO

De acordo com a Organização Mundial da Saúde, cerca de 13% dos adultos acima de 18 anos encontravam-se obesos em 2016.¹ A obesidade, e em especial a do tipo visceral, além do sedentarismo e da resistência à insulina, são importantes fatores relacionados à sindrome metabólica, hipertensão, diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, insuficiência renal e vários tipos de câncer.^2,3

Nas últimas décadas, a relação entre obesidade e aumento de mortes relacionadas ao câncer vem sendo estudada, estimando-se que 14% dos casos de morte por câncer em homens e 20% em mulheres são atribuíveis à obesidade.⁴ Para tentar explicar a relação entre obesidade e câncer, diferentes mecanismos em comum às doenças crônicas vêm sendo estudados. Foi demonstrado que a inflamação crônica, um fenótipo associado à obesidade, também é um importante fator que contribui para a progressão das doenças crônicas acima citadas. ⁵

O tecido adiposo, composto principalmente por adipócitos, representa o gatilho para o desencadeamento da inflamação associada à obesidade.⁵ Os adipócitos são células endócrinas que secretam, dentre várias substâncias, a adiponectina, um hormônio responsável pela sensibilidade à insulina e cujos níveis são inversamente proporcionais à obesidade abdominal.⁶ A adiponectina ativa AMP- proteína quinase ativada (AMPK) e suprime a via do receptor da rapamicina em mamíferos (mTOR).⁶

Esta revisão consiste numa análise da mólecula de AMPK, incluido suas vias de sinalização (mTOR), regulação, e relação com o anti-diabético oral metformina, incluindo a relação entre a obesidade e vários tipos de cânceres em humanos. Para esta finalidade, procedemos uma pesquisa no site Pubmed, utilizando-se os termos AMPK, metabolismo e câncer, seguido da seleção dos artigos que abordavam a relação em estudo nos últimos 10 anos.

AMPK

O AMPK desempenha papel fundamental na regulação da resposta celular à baixa energia em todas as células eucarióticas. Sua ativação ocorre quando a concentração de adenosina trifosfato (ATP) é reduzida e a concentração de adenosina monofosfato (AMP) é elevada.⁷ Sendo assim, AMPK é ativado em resposta a uma variedade de estímulos associados a danos causados pelo estresse oxidativo, como choque osmótico, hipóxia e privação de glicose e outros nutrientes durante o jejum prolongado.⁸ Além disso, esta proteína é ativada por estímulos fisiológicos, como exercício físico, contração muscular e hormônios (por exemplo, adiponectina). O AMPK é considerado o principal sensor do equilíbrio entre as concentrações de ATP e AMP.⁹

Como o AMPK é ativado principalmente por uma redução no conteúdo energético celular (ou seja, um aumento na relação AMP-ATP), seu efeito principal é inativar as vias metabólicas que consomem ATP, tais como as vias anabólicas da síntese de ácidos graxos e colesterol. Além disso, o AMPK estimula as vias metabólicas que produzem ATP, como as vias catabólicas de oxidação de glicose e ácidos graxos.⁸

O glicogênio é um importante substrato para os músculos durante o exercício físico e para o fígado durante o jejum prolongado. O AMPK fosforila a glicogênio sintase (GS), causando a quebra do glicogênio, que aumenta a glicose no sangue e diminui a síntese de glicogênio. Quando os nutrientes não estão disponíveis, o que pode ocorrer durante o jejum prolongado, os lipídios podem ser o substrato energético primário e o AMPK desempenha um papel importante na regulação desses substratos. Acetil-CoA carboxilase (ACC) é uma enzima dependente de biotina que catalisa a carboxilação de acetil-CoA para produzir malonil-CoA através de duas enzimas catalíticas: biotina carboxilase e carboxiltransferase. A função mais importante do ACC é gerar malonil-CoA, que é o substrato para a biossíntese de ácidos graxos. O AMPK fosforila e inibe o ACC e, consequentemente, limita a síntese de ácidos graxos.¹⁰

A cinase hepática B1 (LKB1), também conhecida como serina / treonina quinase do fígado, fosforila diretamente o AMPK, que subsequentemente ativa o AMPK. A maioria dos sinais de AMPK é regulada por LKB1 em músculos, fígado e adipócitos. O LKB1 é necessário para manter a sinalização normal do AMPK nos adipócitos.¹¹ O LKB1 é bioquimicamente suficiente para ativar o AMPK in vitro e é geneticamente necessário para a ativação do AMPK durante o estresse de energia em linhagens de células de mamíferos. Devido a essa poderosa conexão com o AMPK, o LKB1 pode atuar como um regulador central do metabolismo in vivo.¹²

O fenótipo maligno das células cancerosas é caracterizado por um aumento na produção de lipídios e aumento da síntese de proteínas e DNA, bem como proliferação celular e migração celular. O AMPK regula todos esses eventos. A ativação do AMPK por LKB1 leva à inibição do complexo mTOR 1 (mTORC1), que regula alguns processos associados à promoção do crescimento e proliferação celular.¹³

Vias de sinalização

A insulina ativa a via de sinalização intracelular de Src / PI3K / Akt, que aumenta a proliferação celular e a proteção contra a apoptose. Entretanto, apenas níveis supra-fisiológicos de insulina (como observado na hiperinsulinemia) causam esses efeitos.¹⁴ O receptor de insulina (IR) existe nas isoformas IR-A e IR-B; ambos têm duas subunidades (alfa e beta). Quando a insulina se liga às subunidades alfa, as subunidades beta são ativadas e fosforilam as proteínas do substrato receptor de insulina (IRS1-4). A Src é subsequentemente fosforilada e ativada. A obesidade aumenta o nível de insulina, mas reduz os níveis de proteínas de ligação a fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFBPs), resultando na elevação do nível de fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) livre. Níveis elevados de IGF-1 livres estão associados à obesidade e a um aumento da circunferência da cintura. O IGF-1 também está envolvido no desenvolvimento, progressão e potencial metástase do câncer, reduzindo a apoptose e aumentando o crescimento celular.¹⁵

A via de sinalização PI3K / Akt tem sido extensivamente estudada nos últimos anos. É uma via de sinalização intracelular responsável pelo crescimento celular, proliferação celular e metabolismo da glicose (Figura 1).

Figura 1. Lipase quinase PI3K fosforila o fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato (PIP2) para gerar fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato (PIP3), que, por sua vez, fosforila a proteína quinase B (Akt), que desencadeia uma cascata de respostas na função celular.⁹ PI3K / Akt aumenta a síntese proteica e a proliferação celular através da ativação de mTOR. A mTOR é uma quinase Ser / Thr que regula o crescimento e o metabolismo celular.¹⁶ A proteína ribossômica S6-cinase de 70 kDa (p70S6K) e a proteína ribossômica S6 são partes de uma via de sinalização contra regulatória (downetream) de mTOR.⁸ A mTOR é aumentada após a estimulação da insulina, e recentemente foi demonstrado que ela desempenha um papel importante na carcinogênese.¹⁷

Regulação de AMPK e mTORC1

A falta esporádica de nutrientes ou energia leva as células a um estado de transição entre os estados anabólico e catabólico. O alvo da rapamicina (TOR) é uma proteína importante que responde a essas mudanças. TOR é um alvo molecular da rapamicina, também conhecido como sirolimus, que é uma lactona macrocíclica produzida por Streptomyces hygroscopicus. Além de suas propriedades antifúngicas, a rapamicina inibe fortemente o crescimento celular e a proliferação celular. O mTOR interage com algumas proteínas para formar o complexo mTOR 1 (mTORC1) e o complexo mTOR 2 (mTORC2). O mTORC1 é sensível à rapamicina e regula alguns processos relacionados com a promoção do crescimento celular e proliferação celular.

Similarmente à rapamicina, AMPK também inibe diretamente mTORC1. Uma vez ativada, mTORC1 fosforila a proteína S6 quinase 1 (S6K1) e a proteína 1 de ligação ao fator de iniciação da tradução eucariótica 4E (4E-BP1). A S6K1 e a 4E-BP1 são os principais reguladores da tradução de proteínas, promovendo a proliferação celular e a angiogênese.¹⁸ Ao mesmo tempo, a fosforilação da S6K1 pela mTORC1, além de promover a tradução da proteína, regula negativamente a via de sinalização da PI3K, que, por sua vez, suprime a IRS1 e inibe a mTORC1. A inibição de mTORC1 por análogos de rapamicina previne a regulação negativa de PI3K, o que aumenta a fosforilação de PKB / Akt. Além disso, a inibição da mTORC1 pela rapamicina leva ao acúmulo de Akt fosforilada, o que ativa uma via de sinalização alternativa para inibir a apoptose e promover a proliferação celular.¹⁹ O mTORC2 é ativado por fatores de crescimento por mecanismos que ainda não foram bem elucidados.¹⁸ Ao contrário dos efeitos inibitórios da rapamicina sobre o mTORC1, seus efeitos sobre o mTORC2 são considerados mínimos.

Os complexos de esclerose tuberosa TSC1 e TSC2, também conhecidos como hamartina e tuberina, respectivamente, também regulam a proliferação celular. Ambos formam heterodímeros que inibem o Rheb, uma pequena GTPase necessária para a ativação do mTOR. Na sua forma ativa, esses complexos inibem a ativação do mTOR. No entanto, a fosforilação mediada por Akt desativa os complexos TSC1-TSC2 e ativa mTORC1. De fato, a perda dos complexos TSC1-TSC2 promove a ativação autônoma de mTORC1.²⁰

Drogas Estimuladoras do AMPK

A metformina age principalmente através da ativação do AMPK. A metformina inibe o complexo I da cadeia de transporte de elétrons, o que reduz o ATP e ativa o AMPK. Então, o AMPK inibe mTOR, levando a uma redução na síntese de proteínas e no crescimento celular. O AMPK está intimamente associada à via PI3K / Akt / mTOR, e essas vias de sinalização são essenciais para o crescimento celular em resposta a estímulos mitogênicos ou à ativação de receptores do fator de crescimento.^21,22

A significativa eficácia da metformina na inibição da proliferação celular, demonstrada in vivo e in vitro recentemente reunida em uma revisão sistemática²³, justificam a crescente investigação para comprovação de sua eficácia como potencial adjuvante ou tratamento anticâncer. Sendo assim, podemos inferir que a atividade antiglicêmica da metformina represente um meio importante na atividade anticâncer já que seu efeito direcionado à molécula de AMPK na célula cancerosa tem se mostrado muito eficaz e promissor.

Já as drogas tiazolidinedionas (TZDs) ativam o PPARγ e aumentam a sensibilidade à insulina. O principal mecanismo de ação das TZDs é a liberação de adiponectina nos adipócitos, que causa ativação da AMPK no fígado, diminuindo a produção de glicose.²⁴ Foi demonstrado que as TZDs podem ativar a AMPK por um mecanismo independente da transcrição gênica regulada por PPARγ.²⁵

Obesidade, Citocinas Pró-inflamatórias e Câncer

Obesidade e inatividade física são os principais determinantes da resistência à insulina e da hiperinsulinemia em um estado não diabético. Independentemente dos seus efeitos nos adipócitos, a atividade física melhora a sensibilidade à insulina e reduz os níveis circulantes. A insulina tem propriedades promotoras de crescimento e também aumenta os níveis de IGF-1.²⁶

Entre as citocinas pró-inflamatórias secretadas pelo tecido adiposo, o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a interleucina 6 (IL-6) desempenham papéis essenciais na carcinogênese e no desenvolvimento do tumor. Hipóxia, estresse do retículo endoplasmático e estresse oxidativo têm sido propostos para explicar essa produção aumentada de citocinas na obesidade. Além disso, à medida que o tecido dos adipócitos se expande, o suprimento de sangue torna-se insuficiente para garantir a distribuição adequada de oxigênio aos adipócitos. A hipoxia resultante inicia uma resposta inflamatória e angiogênica semelhante à resposta que ocorre durante o crescimento do tumor. Além disso, a hipertrofia dos adipócitos promove alterações metabólicas e estruturais, desencadeando o estresse do retículo endoplasmático que também estimula a produção de TNF-α e IL-6 por meio da ativação do NF-kB (fator nuclear kB).²⁷

Diabetes e Câncer

O diabetes é uma síndrome metabólica complexa caracterizada por níveis prolongados de glicose nocivamente acima do normal no sangue e freqüentemente associados com complicações potencialmente fatais.

Um recente e importante estudo demonstrou que uma hiperglicemia constante tem um efeito adverso no DNA 5-hidroximetiloma. Foi identificado por esse estudo o TET2, um supressor de tumor que tem como substrato o AMPK.²⁸ Altos níveis de glicose impedem que AMPK fosforile TET2 em serina 99, resultando na desestabilização do supressor de tumor TET2, dos níveis de 5hmC e consequentemente na atividade supressorora de tumor do TET2 in vitro e in vivo. Após o tratamento com a metformina, observou-se que essa droga anti-diabética protege a fosforilação mediada por AMPK de serina 99, aumentando assim a estabilidade TET2 e os níveis de 5hmC. Essas descobertas elucidam a via de regulação e estabilização do TET2 que conecta glicose e AMPK à TET2 e 5hmC, que conecta diabetes ao câncer. Sendo assim, uma via epigenética pela qual a metformina regula a supressão tumoral é demonstrada. Este estudo apresenta um novo modelo de como um ambiente nocivo como uma hiperglicemia constante pode reprogramar diretamente o epigenoma em direção a um estado oncogênico, apontando a metformina como uma estratégia potencial e eficaz para a prevenção ao cancer.²⁸

Adiponectina e Câncer

O tecido adiposo é considerado um órgão endócrino ativo que secreta vários hormônios proteicos. Quando ativas, essas adipocitocinas contribuem para manter a homeostase energética em todo o corpo. A adiponectina é um hormônio peptídico secretado pelo tecido adiposo o qual é responsável pelo aumento da sensibilidade à insulina e seus níveis são inversamente proporcionais à obesidade abdominal. Os níveis de adiponectina são muito baixos entre os pacientes obesos com diabetes mellitus do tipo 2. Existem estudos demonstrando correlações entre baixos níveis de adiponectina e vários tipos de tumores, como prolactinomas, câncer de mama, câncer de endométrio, câncer de cólon e câncer de estômago.^29,30

O AMPK desempenha um papel regulador na energia e homeostase e atua como um sensor metabólico para regular a concentração de adenosina trifosfato (ATP). Além disso, o AMPK está associado à regulação do crescimento celular. Análises de Western blot revelaram que a adiponectina ativa o AMPK e inibe a via de sinalização da mTOR. A via de sinalização mTOR desempenha um papel importante na regulação da proliferação, crescimento, diferenciação e migração celular, bem como na proteção contra a apoptose. Esta via de sinalização pode ser anormalmente regulada em tumores. A proteína S6 quinase ribossômica de 70 kDa (proteína p70S6K) e a proteína ribossômica S6 fazem parte da via de sinalização contraregulatória de mTOR.¹⁷

AMPK e Câncer de Mama

Entre todos os tipos de câncer, o papel do AMPK é melhor caracterizado no câncer de mama. Estudos de imunohistoquímica demonstraram que o AMPK fosforilado está bastante aumentada no epitélio mamário normal, enquanto sua expressão é significativamente reduzida em amostras de tumores primários da mama.³¹

O tamoxifeno, um agente antiestrogênico não esteroidal, é a droga mais comumente usada no tratamento de cânceres de mama positivos para receptores de estrogênio e / ou progesterona. Este medicamento tem se mostrado eficaz na redução do risco de recorrência e mortalidade. Um estudo usando um modelo animal analisou o efeito da combinação de tamoxifeno com metformina em células de carcinoma mamário. Uma análise de Western blot revelou que a metformina por si só aumentou os níveis de AMPK fosforilado nestas células, enquanto os níveis de mTOR e proteína p70S6 foram reduzidos. A combinação de tamoxifeno e metformina também aumentou o nível de AMPK fosforilado e reduziu a fosforilação de mTOR e p70S6.³² Esta descoberta demonstra um efeito protetor da metformina independente do tamoxifeno.

Em um estudo randomizado, Hadad et al (2015) avaliaram a atividade do AMPK fosforilado em pacientes com câncer de mama durante o tratamento quimioterápico pré-operatório (neoadjuvante). Os pacientes não diabéticos foram randomizados em dois grupos para avaliar o efeito da metformina pré-operatória: um grupo recebeu 500 mg por dia na primeira semana e 1g duas vezes por dia na semana seguinte, e o segundo grupo recebeu um placebo. A imuno-histoquímica foi realizada em biópsias pré-randomização e nas amostras de biópsia de ambos os grupos. Em pacientes tratados com metformina, a imuno-histoquímica demonstrou a regulação positiva do AMPK fosforilado e a regulação negativa da Akt em comparação com o grupo controle. As mudanças foram independentes do IMC. Esses biomarcadores sugerem mecanismos de regulação da AMPK pela metformina in vivo em pacientes com câncer de mama.³³

AMPK e Câncer Colorretal

As vias de sinalização regulam funções como crescimento celular, proliferação celular e proteção contra apoptose. A Src quinase é uma proteína-tirosina quinase citoplasmática que desempenha um papel em vários processos celulares associados à proliferação celular. Cada tipo de câncer é particularmente influenciado por certas vias de sinalização que são alteradas devido a mutações genéticas ou carcinógenos ambientais. O câncer de cólon é um exemplo de um câncer fortemente associado à via de sinalização PI3K / Akt. A ativação desta via nos carcinomas do cólon é explicada pela ativação da proteína-tirosina quinase Src. Entretanto, apenas 12% dos pacientes com este tipo de câncer apresentam mutações de Src ativadoras.³⁴ Para outros pacientes, a ativação da via de sinalização PI3K / Akt pode ocorrer em resposta a fatores de risco associados à obesidade, como hiperinsulinemia, fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), leptina, TNFα e IL-6. Uma meta-análise de 31 estudos com 70.000 pacientes mostrou uma associação entre um alto IMC e carcinoma colorretal.³⁵

Já foi discutido anteriormente se o câncer de cólon pode ser considerado uma doença associada ao sistema endócrino. Sua associação com a obesidade e a síndrome metabólica sugere que o câncer de cólon está provavelmente associado ao sistema endócrino porque os fatores derivados do tecido adiposo podem desempenhar um papel importante em sua ocorrência. O papel do AMPK como mediador de efeitos pró-apoptóticos em células de câncer de cólon tem sido estudado. Zulato et al (2014) analisaram semi-quantitativamente a expressão de AMPK por imuno-histoquímica em 48 pacientes com câncer colorretal tratados com quimioterapia e com bevacizumabe, que é um agente antiangiogênico. A baixa expressão de AMPK foi associada com pior sobrevida global (p <0,05) nesses pacientes.³⁶ A ativação do AMPK com o ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AICAR) aumentou a sensibilidade das células à apoptose em células neoplásicas do cólon.³⁷

Estudos demonstraram que indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 de início na idade adulta apresentam maior risco de desenvolver câncer de cólon. Uma meta-análise de estudos publicados em 2005 mostrou uma associação significativa (risco relativo de 1,43) entre diabetes mellitus tipo 2 e câncer de cólon.³⁸ Além do fato de o diabetes mellitus tipo 2 estar associado ao aumento da incidência de câncer colorretal³⁷, um estudo recente mostrou associação entre o uso intensivo de metformina e menor taxa de mortalidade entre pacientes diabéticos com câncer colorretal dos estágios I a III, em comparação com pacientes não diabéticos com câncer nos mesmos estágios.³⁹ Além disso, a metformina tem sido associada a uma redução da incidência de adenomas colorretais entre pacientes diabéticos com diagnóstico de câncer colorretal.³⁹

No diabetes mellitus, a hiperinsulinemia e o aumento da resistência à insulina são considerados importantes fatores de risco no desenvolvimento do câncer colorretal.⁴⁰ O eixo IGF-1 / IGF-1R desempenha um papel importante na carcinogênese do câncer colorretal⁴¹ e já foi demonstrado que os níveis de IGF-1 estão aumentados em pacientes com adenomas do cólon e carcinomas do cólon.⁴²

A ligação da insulina e do IGF-1 a seus receptores em células malignas ou pré-malignas ativa a via de sinalização PI3K / Akt, responsável por processos como o crescimento celular, a proliferação celular e a proteção contra a apoptose. Além disso, a resistência à insulina e o aumento de gordura causam estresse oxidativo em tecidos que expressam citocinas inflamatórias, como TNF-α e IL-6, que estimulam o crescimento celular e a progressão tumoral. Este aumento do estresse oxidativo promove dano ao DNA e ativa a via de sinalização PI3K / Akt. Assim, a resistência à insulina e a subsequente cascata inflamatória envolvendo estresse oxidativo são fatores que contribuem para o desenvolvimento do câncer colorretal relacionado à obesidade.⁴³

A hipótese de que o IGF-1 estimula a carcinogênese colorretal também foi apoiada em pacientes que sofrem de acromegalia. Os níveis excessivos de hormônio de crescimento observados nesses pacientes estimulam a elevação anormal do IGF-1, levando a um possível aumento do risco de câncer colorretal.⁴⁴

AMPK e Câncer Endometrial e Ovariano

O papel do AMPK no câncer de endométrio e ovário é menos conhecido do que no câncer de mama. A redução da expressão de AMPK em amostras de carcinoma ovariano está correlacionada com tumores de alto grau e está associada a um pior prognóstico.⁴⁵ Além disso, as concentrações de glicose são maiores nos tumores deficientes em AMPK, indicando que a regulação do AMPK depende do metabolismo energético. A obesidade é o principal fator de risco para o carcinoma endometrial, e baixos níveis de adiponectina têm se mostrado um fator de risco independente em estudos epidemiológicos.⁴⁶ Usando linhas celulares de cancro do endométrio, Moon et al (2011) mostraram que a adiponectina inibe a proliferação celular, a adesão celular e a invasão celular através de seus efeitos nos receptores de adiponectina.⁴⁷ Neste mesmo estudo, os autores demonstraram que a adiponectina aumentou a fosforilação de LKB1 e AMPK, cancelando assim o efeito direto da adiponectina na inibição da proliferação, adesão e invasão celular.

A progesterona tem um efeito antiproliferativo sobre as células cancerígenas do endométrio através da sua ação no receptor de progesterona (PR). No entanto, a resistência ocorre frequentemente devido à regulação negativa de PR. Estudos demonstraram que a AMPK aumenta a expressão de PR em pacientes tratados com metformina, onde a metformina também tem um efeito sinérgico com o acetato de medroxiprogesterona na inibição da proliferação celular.⁴⁸

AMPK e Câncer de Pâncreas

Os fatores de risco para câncer de pâncreas incluem tabagismo, consumo de álcool, pancreatite crônica e obesidade. Em uma análise de coorte com 14 estudos, o risco de desenvolver câncer pancreático foi 47% maior entre pacientes com IMC maior que 30. Uma circunferência abdominal alta está associada ao câncer de pâncreas, sugerindo que a obesidade central aumenta o risco de câncer pancreático.⁴⁹

A relação entre diabetes mellitus e câncer de pâncreas é bidirecional porque estudos mostraram um aumento do risco de câncer de pâncreas em pacientes com diabetes mellitus de longa duração, bem como uma maior incidência de diabetes em pacientes com câncer de pâncreas. Uma meta-análise com 36 estudos de 2005 demonstrou que pacientes que tinham diabetes há mais de cinco anos tinham um risco aumentado de 50% de desenvolver câncer de pâncreas.⁵⁰ O diabetes é caracterizado por hiperglicemia e aumento da resistência à insulina, e ambos podem contribuir para a carcinogênese. A hiperinsulinemia diminui os níveis de IGFBP enquanto aumenta os níveis de IGF-1. O IGF-1 se liga ao receptor de membrana e ativa a via de sinalização PI3K / Akt, promovendo assim a proliferação celular. Além disso, um baixo nível de adiponectina está associado a um risco aumentado de câncer pancreático. Um estudo retrospectivo que incluiu 302 pacientes com câncer de pâncreas tratados no MD Anderson Cancer Center mostrou um aumento na sobrevida entre pacientes diabéticos tratados com metformina em comparação com pacientes que não receberam metformina.⁵¹

AMPK e Carcinoma de Células Renais

O carcinoma de células renais (câncer renal) é um tumor altamente agressivo. Este tipo de câncer é caracterizado pela hiperativação da via de sinalização Akt / mTOR. No estudo in vitro com tumores de células renais foi demonstrado que a metformina desempenha um papel na supressão da carcinogênese das células renais.⁵² Kleinmann et al (2014) sugerem que deficiências em todo o eixo hormonal da adiponectina (o hormônio e seu receptor) resultam na subativação do AMPK, levando a um aumento das capacidades angiogênicas e invasivas do carcinoma de células renais.⁵³

CONSIDERAÇÕES FINAIS

O AMPK é uma proteína associada à regulação da proliferação celular através da inibição da via de sinalização da mTOR. A adiponectina é uma adipocitocina produzida pelo tecido adiposo que ativa o AMPK. Os níveis de adiponectina são elevados em indivíduos com peso normal e reduzido em indivíduos obesos. A metformina é uma biguanida usada no tratamento da intolerância à glicose e diabetes mellitus tipo 2. Tanto a metformina como a adiponectina promovem a fosforilação do AMPK, inibindo as vias de proliferação celular de Akt / PI3K / mTOR pela inibição da mTORC1. Essas vias são ativadas no câncer. Portanto, a ligação entre o metabolismo e o câncer através da ativação do AMPK induzida pela adiponectina e pela metformina deve ser alvo de estudos futuros sobre o câncer, especialmente em pacientes obesos.

AGRADECIMENTOS

Agradecemos o apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa de Minas Gerais - Fapemig (AROJr), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq (AROJr, MB).
AROJr

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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