RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Artigos de Revisão

Flavonóides e doenças cardiovasculares: Ação antioxidante

Flavonoids and cardiac disease: Antioxidant action

Vanessa Patrocínio de Oliveira¹; Ana Cristina Rocha Espeschit¹; Maria do Carmo Gouveia Peluzio²

1. Acadêmicas, Curso de Nutrição, Universidade Federal de Viçosa
2. Profª Adjunto, Departamento de Nutrição e Saúde, Universidade Federal de Viçosa

Endereço para correspondência

Drª Maria do Carmo Gouveia Peluzio
Av. P.H. Rolfs, s/n Departamento de Nutrição e Saúde - Campus UFV
Viçosa - MG Cep: 36.570-000
E-mail: mpeluzio@ufv.br

Resumo

As doenças cardiovasculares ainda são a principal causa de morte no Brasil e no mundo. Além dos conhecidos métodos de prevenção e cura, estudos vêm demonstrando o efeito de substâncias antioxidantes na prevenção dessas doenças, entre elas os flavonóides. Esses compostos têm estrutura fenólica e estão distribuídos no reino vegetal em diversas espécies. A atividade antioxidante dos flavonóides é atribuída a seus radicais fenólicos que atuam como doadores de prótons. Parecem inibir também as reações formadoras de radicais livres, como a reação de Fenton. Diversos estudos laboratoriais e epidemiológicos vêm demonstrando a ação dos flavonóides como poderoso antioxidante, atuando significativamente na redução do risco do desenvolvimento de doenças cardiovasculares.

Palavras-chave: Flavonóides; Doenças cardiovasculares/prevenção & controle; Antioxidantes.

 

INTRODUÇÃO

As doenças cardiovasculares englobam uma magnitude de doenças que vão além da arteriosclerose, incluindo cardiopatias isquêmicas e doença arterial coronariana. Essas doenças têm como sua principal causa a obstrução de vasos devido à formação de depósitos de gordura (xantoma), diminuindo a luz vascular.¹

As doenças cardíacas, distribuídas ao redor do planeta, chegam a custar ao governo americano $95 bilhões de dólares por ano em tratamento cirúrgico e emergencial.² No Brasil, são a principal causa de morte da população^.3 Os fatores de risco clássicos: alta taxa de colesterol na lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) no sangue e dieta rica em gorduras explicam dois terços dos casos clínicos.⁴ Porém, muitos fatores na gênese do ateroma ainda não estão bem esclarecidos e vão além da alta concentração de gorduras como o colesterol.^5,6,7

A placa de ateroma é formada por uma lesão vascular que induz a agregação monocitária na íntima, onde ocorre sua ativação em macrófagos. Os macrófagos endocitam as moléculas de LDL-c, principalmente as moléculas anômalas que não são degradadas, acumulando-se no citoplasma da célula, formando as células espumosas, elemento característico do início da lesão.⁵ De modo geral, a oxidação da LDL-c no plasma sanguíneo é baixa, devido à ação de substâncias antioxidantes.⁶

Existem vários tipos de substâncias com ação antioxidante: alfa-tocoferol, beta-caroteno, ácido ascórbico, metais antioxidantes, probucol, flavonóides, entre outros.

Os flavonóides são espécies não-nutritivas presentes em alimentos do reino vegetal, como chás, maçã, cebola, uva, brócolis, chicória, aipo e vinho. Tem sua atividade antioxidante atribuída aos radicais fenólicos de sua estrutura.

 

OS FLAVONÓIDES: ESTRUTURA E FONTES ALIMENTARES

Possuem estrutura básica formada por C6-C3-C6 (Fig. 1).⁸ Dependendo do número, lugar e combinação dos grupamentos participantes da molécula, os flavonóides podem ser classificados em: antocianinas, flavonas, flavonóis, auronas, cauconas, isoflavonas, flavononas, catequinas e dihidroflavonois.⁸

 

 

Os flavonóides são compostos fenólicos encontrados em diversos alimentos do reino vegetal, como maçã, repolho, uva, cebola, brócolis, chicória, aipo, chá, soja e cacau.^{1,6,8,9,10,11}

Os flavonóides possuem várias atividades biológicas, como ação antiinflamatória, antiviral, antibacteriana, antialérgica e vasodilatadora, e estão associados à prevenção de doenças crônicas, como o câncer e as doenças cardiovasculares.^1,6,8 Suas fontes alimentares são várias, entre elas citam-se:

Chás: os chás possuem considerável quantidade de flavonóides, apesar desta ainda não ser precisa, e constitui a principal fonte de flavonóides da dieta oriental. O consumo de chá é um hábito antigo, principalmente na população oriental, sendo considerada a segunda bebida mais consumida no mundo, depois da água.^10,12,13. Existem dois tipos principais de chás: chá verde (Camellia senensis) consumido quase que exclusivamente na Ásia e em países norte-africanos, cujos principais flavonóides são as catequinas e flavonol glicosídico; chá preto, representando aproximadamente 80% do consumo no mundo inteiro, cujos flavonóides são as catequinas que, com o processo de fermentação, são enzimaticamente oxidadas, formando teaflavona e bisflavodsand thearubigin.^10,11 Em estudos animais, tanto o chá preto como o chá verde parecem apresentar a mesma eficácia na prevenção da tumorogênese.¹⁴

Uvas e vinhos: os compostos polifenólicos são encontrados em mais quantidade em vinhos tintos (1000-4000mg/l) que em vinhos brancos (200-300mg/l), estando em sua maioria solubilizados em água.¹¹ Os principais flavonóides das uvas e, conseqüentemente, dos vinhos são os flavonóis, ácidos fenólicos, antocianinas, encontrados na casca, e catequinas, encontradas nas sementes e polpa. Também são encontradas proantocianinas¹⁵, epicatequina, malvidina, cianidina, miricetina e quercitina.¹⁶

Cacau: os compostos fenólicos do cacau são os flavonóis monoméricos, epicatequina, procianidina oligomérica, flavona, antocianina e quercitina glicosídica.¹¹

Soja: os principais flavonóides da soja são a isoflavona e seus derivados daidzeína, genidteína e gliciteína.¹⁷

 

HIPÓTESE OXIDATIVA DA LDL E AÇÃO DOS FLAVONÓIDES ANTIOXIDANTES

A hipótese da modificação da LDL-c é subdividida em dois estágios: a primeira fase ocorre antes da ativação monocitária e caracteriza-se pela baixa peroxidação lipídica e alteração da Apo B; nesse estágio, a LDL-c é minimamente oxidada (MM-LDL-OX).⁷ A segunda fase inicia-se com a ativação de monócitos em macrófagos e forma-se a LDL-c altamente oxidada (LDL-OX) que, além da oxidação lipídica, sofre oxidação protéica. Essa LDL-c modificada passa a não ser mais reconhecida pelos receptores de membranas celulares comuns, sendo reconhecida por receptores acetilados (removedores, scavengers) e/ou oxidados presentes nos macrófagos, que tem sua captação aumentada. A LDL-OX, além da formação das células espumosas, induz efeitos biológicos diversos (inflamação especializada), podendo acentuar a lesão endotelial e ativação de suas células (liberação de ânion superóxidos formando endoperóxidos cíclicos e prostaglandinas).¹⁸

O processo de oxidação da LDL-c ocorre em cascata, com a mediação de espécies reativas de oxigênio (ROS), processo catalisado por metais de transição ou ceruloplasmina. Inicia-se com os ácidos graxos poliinsaturados dos fosfolipídeos da superfície da lipoproteína, propagando-se até o colesterol e, por fim, degradando a Apo B 100. As ROS reagem com o hidrogênio de ácidos graxos poliinsaturados, formando o radical lipídico, que reage com o oxigênio, formando radical peróxido, que gera mais radicais livres, formando uma cascata de eventos oxidativos.⁶

Os flavonóides atuam como removedores dos íons superóxidos e radicais hidroxil e "doam" átomo de hidrogênio para o radical peroxil, formando o radical flavonol. Também atuam quelando metais participantes da reação de Fenton, produtora de espécies reativas de oxigênio.^8,9,10,11

 

EFEITO DO PROCESSAMENTO E ATIVIDADE ANTIOXIDANTE

Os flavonóides, com sua capacidade antioxidante, podem contribuir significativamente para a saúde humana, reduzindo o risco de doenças cardiovasculares7,19, além de seus efeitos biológicos como antibacteriano, antiviral²⁰, antiinflamatório, antialérgico²¹ e vasodilatador²². Porém, os resultados das pesquisas são ainda contraditórios e põem em dúvida essa bioatividade no organismo, podendo haver alguma alteração nessas substâncias, quando processadas.

Liebert et al.¹⁹ mostraram que, ao se submeter chá verde e preto a diferentes condições de fervura e processamento (folhas de chá picadas e cortadas), a capacidade antioxidante, assim como o conteúdo de substâncias polifenólicas, aumenta com o tempo de fervura e quando as folhas do chá são picadas antes da fervura.¹⁹

Dekker et al.²³ estudaram a atividade antioxidante do suco de maçã e do chá depois do processamento, utilizando ratos (machos) com lipoperoxidação induzida. Concluíram que o processo convencional de se produzir o suco reduz significativamente a quantidade de flavonóides. Já na infusão de chá, a atividade antioxidante é afetada de acordo com o tempo e temperatura de infusão²³.

Langley-Evans¹³ estudou diferentes tipos de preparações de chá verde e preto. Levando em consideração o preparo doméstico mais comum, analisou a atividade antioxidante usando a redução do clorideto de ferro ligado ao cromóforo. Concluiu que a máxima capacidade antioxidante foi obtida em chás feitos com água em infusão a 90ºC por dois minutos e adicionado ou não a leite desnatado.¹³

Talcott e Lee²⁴ estudaram a conservação da concentração de flavonóides e capacidade antioxidante de vinhos e sucos feitos à base de uva vitis rotundifolia. Observaram que tanto o vinho branco como o tinto tinham teor mais alto de polifenóis após estoque de 60 dias do que os sucos feitos sob prensa. A capacidade antioxidante é mais afetada pelo tempo de estoque que a temperatura de armazenamento. Ressaltaram, portanto, que os métodos de processamento têm influência na concentração de flavonóides antioxidantes e que também a fermentação e o tempo de estoque têm importância na manutenção da capacidade antioxidante dos produtos.²⁴

 

ESTUDOS DA ATIVIDADE ANTIOXIDANTE DOS FLAVONÓIDES

Estudos in vitro

Estudos in vitro mostraram a grande capacidade de flavonóides inibirem a oxidação da LDL-c, chegando a ser superior à de antioxidantes clássicos, como o alfa-tocoferol.²⁵ A despeito dessa alta capacidade antioxidante, não se sabe ao certo qual seria o mecanismo de ação desses compostos. Cook e Samman⁸ sugeriram que os flavonóides podem reduzir a formação de ROS ou proteger o alfa-tocoferol da LDL-c contra a oxidação.

Estudo feito por Cherubini et al.¹⁰ utilizaram os principais antioxidantes polifenólicos do chá, denominados BTL (black tea polifenols) e BTP (black tea extract). Adicionaram esses produtos ao plasma humano, com substâncias pró-radicais livres, comprovando que a epicatequina gálica (EGEG) contida nos extratos de BTL e BTP reduziram a peroxidação no plasma. Nesse experimento a ação de flavonóides foi a de removedores de radical peroxil.¹⁰

No estudo desenvolvido por Moridani et al.²⁶ , mostrou-se que flavonóides complexados com metais como o Cu2+, Fe2+ e Fe3+ obtiveram mais atividade removedora de radical superóxido que os flavonóides não complexados.²⁶

Verstraeten et al.²⁷ estudaram o efeito antioxidante de determinados polifenóis (epicatequina e catequina) sobre a membrana de lipossomos. Quando induziram a oxidação dos lipossomos por ROS, os polifenóis inibiram a oxidação lipídica devido à sua interação com grupos hidroxil dos fosfolipídeos da membrana. Assim, concluíram que flavonóides e procianidinas podem reduzir a oxidação de membranas celulares por restringirem o acesso de ROS e a cascata de eventos da oxidação lipídica à matriz hidrofóbica da membrana.²⁷

Estudos in vivo

Estudos epidemiológicos correlacionaram a ingestão de flavonóides de chá e vinho com baixos índices de doenças cardiovasculares.^7,11 No entanto, os resultados desses estudos, comparados aos procedidos em laboratório com animais ou humanos, ainda apresentam controvérsias.

Em alguns estudos, os efeitos dos flavonóides foram relatados como significantes, diminuindo o colesterol sérico^10,28, índice aterogênico^28,29, peso e deposição de lipídeos no fígado de ratos e hamsters.²⁸

Tanto os flavonóides encontrados no chá verde quanto no chá preto apresentaram redução da oxidação da LDL-c25. Em ratos alimentados com 2,5% de chá verde na dieta, por longo tempo observou-se a redução de triglicérides e colesterol, aumento na atividade enzimática da superóxido dismutase, sem danos no fígado e nos rins.³⁰ Estudos justificam a redução do colesterol plasmático pela precipitação do mesmo e eliminação fecal³¹ e até mesmo a alteração da atividade enzimática na biossíntese do colesterol.³²

Em coelhos alimentados com dieta suplementada com citrusflavonóides (5% de narangina e 15% de naringerina) observou-se diminuição plasmática de colesterol, LDL-c e redução da atividade da enzima acil colesterol coenzima A aciltransferase (ACAT) hepática. Também se verificou redução nas estrias gordurosas das aortas dos coelhos, sugerindo efeito antiaterogênico dos flavonóides.³³

Estudo com rato ODS (que não sintetizam ácido ascórbico) examinou a capacidade de os flavonóides do chá verde modificarem a oxidação da LDL-c. Os ratos receberam dieta contendo 25mg de ácido ascórbico por quilograma de dieta. Além de 25mg de ácido, a dieta continha 8g de flavonóides do chá verde por quilograma da dieta. Verificou-se que a dieta contendo flavonóides diminui a oxidação da LDL-c através do seu efeito na recuperação do α-tocoferol da LDL-c e/ou ácido ascórbico.⁹

Estudos citados por Dufresne et al.¹² mostraram que quando humanos foram submetidos a consumo agudo de chá, não houve efeito ou este foi de forma insignificante. Sugeriram que esse fato poderia ser explicado pela baixa bioatividade desses polifenóis em humanos. Ainda, sugeriram que o consumo sistemático desses compostos poderia ter ação protetora.¹²

No estudo de Rotterdan⁷ foram avaliados 7.983 homens e mulheres com 55 anos de idade, durante 34 meses, associando-se idade, sexo, índice de massa corporal, fumo, educação, alcoolismo e consumo de café, chá, vitaminas antioxidantes e total de energia. Verificou-se uma associação inversa entre o consumo de chá e a intensidade da aterosclerose aórtica. Essa associação foi maior em mulheres que em homens.⁷ Stein et al.³³ estudaram o efeito dos flavonóides contidos no vinho tinto e suco de uvas sobre a vasodilatação em aortas de ratos e artérias coronarianas humanas. Relataram que o consumo de vinho ou suco de uva, em curto prazo, melhorou o fluxo mediato da vasodilatação e diminuiu a susceptibilidade da LDL-c à oxidação, concluindo que o consumo de produtos das uvas pode proteger o organismo contra doenças cardiovasculares.³⁴

Young et al. ³⁴ perceberam que uma alta ingestão de uva-passa e suco de maçã tinha efeito pró-oxidante nas proteínas do plasma, apesar de a taxa de oxidação lipídica ter diminuído.

Aviran et al.²⁹, em estudo com humanos, relataram que, após o consumo de suco de romã, houve redução da agregação de LDL- c e aumento de 20% da atividade de uma HDL esterase, protegendo a molécula contra a peroxidação lipidica. Quando o estudo foi realizado em camundongos Apo E deficientes, houve redução da oxidação da LDL-c pelos macrófagos peritoniais e também do tamanho da lesão aterosclerótica. Os resultados levaram à conclusão que os antioxidantes do suco de romã têm ação antiaterogênica.⁶

Quando Cui et al. ³⁵ estudaram o efeito do consumo de uvas na reperfusão após isquemia cardíaca, em ratos machos, perceberam que houve proteção do coração quando o consumo era de 100 ou 200mg de uva/Kg de peso, mostrando o efeito benéfico dos antioxidantes presentes na uva. Auger et al.²⁸ , avaliando hamsters hipercoleterolêmicos, descreveram que, apesar do etanol complementar o efeito benéfico das substâncias polifenólicas do vinho tinto, o consumo de vinho tinto sem álcool pode prevenir o desenvolvimento de aterosclerose.

 

CONCLUSÃO

Os flavonóides são substâncias de grande importância para a saúde, principalmente no que diz respeito às suas propriedades antioxidantes. Vários estudos demonstram o efeito cardioprotetor dessas sustâncias fenólicas, refletido principalmente na redução da LDL-c e da peroxidação lipídica das lipoproteínas. No entanto, a quantidade e o tempo necessários de consumo de fontes de flavonóides para a obtenção dos efeitos benéficos desses compostos ainda são incertos, havendo necessidade de mais estudos para verificar-se o efeito do consumo regular, de uma possível suplementação e das fontes de flavonóides mais disponíveis ao consumo dos brasileiros, já que as principais fontes citadas na literatura (uva e chá) não fazem parte do nosso hábito alimentar.

 

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