RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Artigo de Revisão

Doença falciforme e o efeito modulador da vitamina D em crianças: uma revisão integrativa

Sickle cell disease and the modulating effect of vitamin D in children: an integrative review

Thaís Sette Espósito¹; Franciane Vilela Réche da Motta²; Amanda do Carmo Gusmão³; Andressa de Araujo Rodrigues Neto⁴; Olivia Franco dos Santos⁵; Rodrigo De Martin Almeida⁶; Augusto Cézar Apolinário dos Santos⁷; Jordana Alícia Silveira Lopes⁸; Nathalia Noyma Sampaio Magalhães⁹; Daniela O. W. Rodrigues¹⁰

1. Aluna de Medicina no Centro Universitário Presidente Antônio Carlos e bolsista de iniciação científica da Fundação Hemominas/FAPEMIG. Juiz de Fora, Minas Gerais, Brasil
2. Enfermeira, Doutoranda em Saúde Coletiva na Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
3. Aluna de Medicina na Faculdade em humanos, tendo como referência as bases de dados MEDLINE, de Ciências Médicas e da Saúde de SciELO e LILACS. A busca foi efetuada mediante a consulta ao Juiz de Fora (Suprema). Juiz de Fora, MeSH. Os descritores utilizados foram: "children"; "vitamin D"; Minas Gerais, Brasil
4. Nutricionista, Mestra em Saúde Coletiva pela Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF). Juiz de Fora, Minas Gerais, Brasil
5. Médica da Atenção Primária à Saúde da Prefeitura Municipal de Juiz de Fora. Juiz de Fora, Minas Gerais, Brasil
6. Aluno de Medicina na Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde de Juiz de Fora (Suprema). Juiz de Fora, Minas Gerais, Brasil
7. Aluno de Medicina no Centro Universitário Presidente Antônio Carlos. Juiz de Fora, Minas Gerais, Brasil
8. Médica da Atenção Primária à Saúde da Prefeitura Municipal de Juiz de Fora. Juiz de Fora, Minas Gerais, Brasil
9. Aluna de Medicina na Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde de Juiz de Fora e bolsista de iniciação científica da Fundação Hemominas/FAPEMIG. Juiz de Fora, Minas Gerais, Brasil
10. Médica Hematologista da Fundação Hemominas Juiz de Fora, Doutora em Saúde Brasileira pela Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF). Juiz de Fora, Minas Gerais, Brasil

Endereço para correspondência

Autor Correspondente:
Daniela de Oliveira Werneck Rodrigues
Rua Doutor Antônio Carlos, 430/1400
CEP: 36010-560 Juiz de Fora/MG, Brasil
E-mail: danielawerneckhemato@hotmail.com

Recebido em: 10 de Outubro de 2022
Aprovado em: 18 de Novembro de 2022
Data de Publicação: 27 Março 2023

Editor Associado Responsável:
Dra. Ana Paula Fernandes Faculdade de Ciências Médica de Minas Gerais Belo Horizonte - MG, Brasil

Instituição onde o trabalho foi realizado:
Ambulatório da Fundação Hemominas, Juiz de Fora, Minas Gerais, Brasil

Fontes apoiadoras:
Fundação Hemominas e FAPEMIG.

Conflito de Interesse:
Os autores declaram não ter conflitos de interesses

Resumo

INTRODUÇÃO: A deficiência de Vitamina D (VD) é frequente na doença falciforme (DF) em decorrência do status inflamatório crônico, danos renais, endoteliais, hiperhemólise e melanodermia. Atualmente, a suplementação desse nutriente em falcêmicos tem se mostrado importante devido sua ação sistêmica e imunológica.
OBJETIVOS: Analisar o impacto da VD em crianças com DF.
MÉTODOS: Trata-se de uma revisão integrativa da literatura, onde foram analisados estudos, publicados originalmente em inglês e português, dos últimos dez anos, em humanos, tendo como referência as bases de dados MEDLINE, SciELO e LILACS. A busca foi efetuada mediante a consulta ao MeSH. Os descritores utilizados foram: "children"; "vitamin D"; "sickle cell anemia"; "supplementation". Foram identificados 32 artigos a partir da frase de pesquisa. Ao aplicar os critérios de inclusão, nove artigos foram eleitos para o estudo.
RESULTADOS: A partir da análise dos artigos incluídos, 6 avaliaram a prevalência da deficiência de VD em crianças com anemia falciforme e os outros três artigos relataram sobre a suplementação de VD em crianças também com anemia falciforme. Todos os estudos mostraram que as crianças tratadas com reposição de VD tiveram uma diminuição de idas ao pronto-socorro e maior estabilidade hemodinâmica durante os tratamentos.
CONCLUSÃO: Outros ensaios clínicos randomizados devem ser realizados para identificar o papel da DV na qualidade de vida e na redução da morbidade falciforme. A contribuição deste artigo é reconhecer que há evidências sobre a vitamina D fora dos ensaios clínicos randomizados.

Palavras-chave: Criança; Anemia falciforme; Vitamina D.

 

INTRODUÇÃO

A doença falciforme (DF) é causada pela presença de uma hemoglobina anormal denominada HbS, resultante da substituição do ácido glutâmico por valina, na posição número seis da cadeia de beta-globulina¹. É a síndrome hereditária mais comum no mundo e as suas principais representantes são: a anemia falciforme (Hb SS), a S beta talassemia e a DF SC e SD². As manifestações clínicas da DF estão intimamente relacionadas à HbS, que em situação de ausência ou diminuição da tensão de oxigênio sofre polimerização, adquirindo aspecto de foice. Consequentemente, esses eritrócitos falcizados cursam, direta ou indiretamente com fenômenos inflamatórios crônicos, ativação da coagulação, hipóxia, isquemia e hemólise crônica, gerando redução da qualidade de vida dos pacientes falcêmicos. A falcização das hemácias em situações de hipóxia acarreta isquemia e infarto de órgãos-alvo, tais como: cérebro, olhos, coração, pulmões, rins, baço e fígado. A alteração esplênica merece destaque nesses pacientes, já que essa disfunção pode gerar asplenia e menor opsonização de microorganismos, aumentando a susceptibilidade à infecção, sobretudo por: Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae. Além disso, a fisiopatologia da DF envolve uma diminuição da biodisponibilidade de óxido nítrico, o qual tem efeitos antioxidante, antitrombótico e antiagregante, além de ser essencial para o relaxamento da musculatura endotelial^1,2.

Segundo a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, a hipovitaminose D é altamente prevalente na população geral, com incidência de até 90% a depender da coorte estudada, constituindo, assim, um problema de saúde pública mundial³. Na DF, a deficiência de Vitamina D (VD) é uma carência importante, resultante de um processo multifatorial, associado principalmente ao aumento do catabolismo e ao déficit na ingestão de nutrientes. A fisiopatologia da hipovitaminose D nesses pacientes envolve uma série de fatores, sendo os principais: a redução de absorção da VD por redução do apetite e/ou danos na mucosa intestinal, o estado de hemólise crônica que demanda uma quantidade maior de nutrientes, danos renais que dificultam a ativação dessa vitamina, a melanodermia que reduz a produção de VD pela luz solar e a inflamação crônica, que por si só, já reduz os níveis desse micronutriente⁴.

A faixa etária mais propensa ao desenvolvimento de hipovitaminose D em pessoas com DF é o grupo infantil, sobretudo durante episódios de crise falcêmica: álgica, síndrome torácica aguda e aplástica^1,5. Acredita-se que a carência de VD nessa faixa etária esteja relacionada à redução do apetite, à ingestão alimentar pobre em nutrientes, à elevada frequência de intercorrências infecciosas e às condições socioeconômicas¹. Desse modo, a exposição dos indivíduos a tais fatores pode alterar a absorção e ativação do micronutriente, uma vez que a principal fonte da VD é através da síntese cutânea endógena ou pela ingestão de alguns alimentos, tais como: salmão, ovos, cogumelos e bacalhau³.

Estudos recentes indicam que essa vitamina é de fundamental importância no organismo, uma vez que atua de maneira sistêmica, influenciando no metabolismo ósseo, na imunidade, no tecido adiposo, na cognição e nos sistemas cardiovascular, respiratório e renal³. Sugere-se que níveis séricos adequados de VD são capazes de atuar positivamente em complicações frequentes da DF ao otimizar a resposta adaptativa do indivíduo através de sua ação sistêmica e imunológica, o que indica que a suplementação dessa vitamina ou a correção da hipovitaminose D possa exercer efeitos benéficos em algumas complicações, tais como: nefropatia, asma, dor crônica e distúrbios cardiovasculares, enquanto a deficiência da mesma possa exacerbar as manifestações clínicas da DF^4,6.

A deficiência de VD constitui um entrave tanto para a pessoa com DF quanto para o médico assistente, uma vez que este último pode confundir-se com as manifestações clínica da hipovitaminose com crises de dor, já que dores ósseas e musculares podem mimetizar a crise álgica ou síndrome da dor crônica^7,8. Além disso, distúrbios ósseos podem ser causados ou ao menos exacerbados pela carência de vitamina D⁹.

Estudos acerca do impacto da suplementação de VD em crianças com DF são de fundamental importância para a melhoria da qualidade de vida dos pacientes com DF, uma vez que viabilizam o conhecimento acerca dos efeitos desse micronutriente no organismo da população em foco. Nesse ínterim, o presente estudo tem como objetivo realizar uma revisão integrativa do efeito da VD em crianças com DF.

 

MÉTODOS

Trata-se de uma revisão integrativa de literatura, cujo objeto de pesquisa é o impacto da vitamina D em crianças com doença falciforme. Para a elaboração da presente revisão, foram seguidos os procedimentos metodológicos: 1) Formulação da questão e dos objetivos da revisão; 2) Estabelecimento de critérios para seleção dos artigos; 3) Categorização dos estudos; 4) Avaliação dos estudos incluídos na revisão integrativa; 5) Análise dos dados e apresentação dos resultados⁹.

A pesquisa do referencial foi realizada durante o período de setembro de 2020 a março de 2022, incluindo estudos dos últimos 10 anos. Para a seleção dos artigos foram utilizadas três bases de dados eletrônicas, a fim de ampliar o âmbito da pesquisa, evitando possíveis vieses nessa etapa do processo de produção de tal revisão integrativa, sendo: Publisher Medline (PubMed), Scientific Electronic Library Online (SciELO) e Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS). Para a estratégia de busca foram utilizados os seguintes descritores: "anemia falciforme", "vitamina D", "suplementação" e "crianças", os quais foram combinados através do operador AND. Para a busca no Pubmed, os descritores foram identificados no Medical Subject Headings (Mesh), disponível na U.S. National Library of Medicine, e foi utilizada a expressão de busca: ("vitamin D" [MeSH Terms] AND "sickle cell anemia" [MeSH Terms]) AND "supplementation" [MeSH Terms]) AND "children" [MeSH Terms]. Para a busca no LILACS e SciELO foram identificados os Descritores em Ciências da Saúde (DeCS), disponíveis no portal da Biblioteca Virtual em Saúde.

No intuito de estabelecer claramente a adequação da literatura encontrada para esse estudo de revisão, foram estabelecidos os seguintes critérios de inclusão: a) artigos com seres humanos; b) artigos publicados nos últimos 10 anos; c) pacientes de ambos os sexos; d) pacientes crianças; e) artigos publicados em inglês e português. Os critérios de exclusão foram desenvolvidos para eliminar artigos que não utilizassem em sua metodologia os seguintes parâmetros: a) estudos de revisão; b) short communication; c) publicações nos demais idiomas; e, e) relato de casos.

As buscas foram realizadas por três examinadores independentes, no período de setembro de 2020 a março de 2022. As discordâncias no decurso das etapas de seleção e elegibilidade foram solucionadas por meio de um consenso. Em virtude da natureza da pesquisa não foi necessário submeter o projeto para aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa.

Conforme observado na Figura 1, a busca resultou em 78 artigos relacionados ao tema abordado, dos quais 46 foram excluídos por duplicidade nas bases de dados consultadas. Após a leitura dos resumos, dezesseis artigos foram excluídos e nove foram escolhidos para inclusão neste estudo.

 

 

REVISÃO DE LITERATURA

A partir da análise dos 9 artigos incluídos na presente revisão de literatura, 6 avaliaram a prevalência da deficiência de vitamina D em crianças com anemia falciforme e os outros 3 artigos relataram sobre a suplementação de vitamina D em crianças também com anemia falciforme.

Todos os estudos mostraram que as crianças tratadas com reposição de vitamina D tiveram uma diminuição de idas ao pronto-socorro e maior estabilidade hemodinâmica durante os tratamentos. A Tabela 1 apresenta os principais achados da revisão bibliográfica.

 

 

DISCUSSÃO

O déficit de vitamina D é um problema de saúde pandêmico, inclusive em áreas com alta incidência solar. Evidências de diferentes áreas documentaram que a deficiência de vitamina D é comum em crianças e adultos com DF¹⁹. Habitualmente, pacientes com DF são melanodérmicos, o que indica uma maior quantidade de melanina - pigmento produzido pelos melanócitos que age como uma barreira cutânea contra a luz solar -, fazendo com que indivíduos com tons de pele mais escurecidos necessitem de maior exposição solar para alcançarem uma produção considerável de vitamina D²⁰. Como a maioria da vitamina D em humanos resulta da exposição solar, a incidência de deficiência seria esperada ao considerar a latitude, estação e pigmentação da pele. Mas também, há de se considerar que a prevalência desta deficiência varia de acordo com sexo, as fases da vida e a ingestão alimentar²¹.

O metabolismo da vitamina D é complexo devido ao envolvimento de diferentes órgãos, incluindo pele, intestinos, fígado, rim e paratireoide²². Pacientes com DF apresentam algumas características peculiares que podem levar ao desenvolvimento de deficiência de vitamina D, como diminuição do apetite ou redução da absorção de nutrientes devido ao dano à mucosa intestinal. A produção contínua de hemácias para compensar a anemia característica da DF causa um aumento da taxa metabólica basal com maiores demandas nutricionais^23,24. Além disso, em pacientes com DF e insuficiência renal, a conversão da vitamina D em sua forma ativa pode ser reduzida. Finalmente, os níveis de proteína de ligação de vitamina D podem ser baixos²⁵. A importância da avaliação da vitamina D em pacientes com DF é apoiada pela demonstração de que a deficiência é mais frequente entre crianças com DF do que em controles¹⁹.

Foram incluídos na presente revisão nove artigos publicados entre os anos de 2014 e 2021. Tais pesquisas foram realizadas nas seguintes localidades: Londres, Estados Unidos, Itália, Canadá, Nigéria e Arábia Saudita, com delineamentos metodológicos nos formatos de estudo transversal, revisão retrospectiva e ensaio-clínico. Os estudos analisados foram desenvolvidos com crianças e adolescentes com idades entre 5 e 20 anos. A maior amostragem foi encontrada no estudo realizado na Arábia Saudita com 640 participantes enquanto a menor foi observada no estudo realizado no Canadá, com 38 crianças e adolescentes.

De maneira geral, os estudos utilizaram em sua metodologia avaliação de prontuários, aplicação de questionários, dosagem de citocinas, avaliação dos níveis séricos de vitaminas e minerais, administração de suplementação de vitamina D e dosagens sanguíneas. Em todos os estudos foram encontrados níveis de vitamina D insuficientes entre os participantes.

Özen et al. (2013)²⁶ relataram que 50% da população examinada apresenta distúrbios endócrinos caracterizados principalmente, por insuficiência ou deficiência de vitamina D. Esse micronutriente exerce efeitos sistêmicos de fundamental importância, estando intimamente relacionado com o desenvolvimento adequado dos ossos na infância, com a regulação do cálcio, metabolismo da glicose e dos lipídeos e função cardiovascular²⁷. Além disso, acredita-se que a vitamina D possa influenciar a função nervosa periférica e parassimpática por meio de efeitos antiinflamatórios mediados por citocinas pró-inflamatórias reduzidas, liberação de prostaglandina e efeitos nas respostas de células T25. Assim, a deficiência de vitamina D pode levar a alterações nos processos neurais e imunológicos.

Atualmente, a suplementação de vitamina D tem sido considerada como um alvo potencial para reduzir a dor em indivíduos falcêmicos, pois estes são frequentemente acometidos por crises dolorosas. A dor é a causa mais comum de visitas ao pronto-socorro, o que afeta profundamente a qualidade de vida. Infelizmente, atualmente, não há classificação uniforme na literatura; contudo, os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D (25-OHD) de ≤20ng/mL são geralmente considerados como deficiente²⁸.

Sugere-se que a suplementação de vitamina D em uma dose alta de ataque combinado com uso diário de 1.000UI de vitamina D3 seja mais eficiente em elevar os níveis de VD comparado à suplementação diária isolada¹⁸.

De maneira geral, os artigos encontraram que a suplementação de vitamina D promoveu efeitos positivos na saúde das crianças, reduzindo inclusive os episódios de internação e a gravidade da doença, assim sendo importante para melhorar a qualidade de vida. O artigo de Adegoke et al. (2017)¹³ encontrou que a suplementação de vitamina D aumentou as citocinas anti-inflamatórias séricas e diminuiu as citocinas pró-inflamatórias em crianças com doença falciforme. Estudos intervencionistas recentes mostraram efeitos promissores da suplementação de vitamina D nas dores devidas ao câncer e dores musculares - mas apenas em pacientes com níveis insuficientes de vitamina D ao iniciar a intervenção. Possíveis mecanismos para a vitamina D no controle da dor são os efeitos anti-inflamatórios mediados pela redução da liberação de citocinas e prostaglandinas e os efeitos nas respostas das células T. A recente descoberta da inibição da prostaglandina E2 (PGE2) mediada pela vitamina D é especialmente interessante e exibe uma explicação mecanicista credível¹⁹.

Conforme evidenciado nos estudos, houve alta prevalência de insuficiências ou deficiências de vitaminas em crianças com DF, que foram associadas ao aumento da gravidade da doença. Os mecanismos precisos pelos quais a suplementação de vitamina D reduz a taxa de visitas ao pronto-socorro relacionadas à dor permanecem obscuros; no entanto, sabe-se que a deficiência pode agravar o processo da doença e aumentar o risco de complicações através da alteração dos processos neurais e imunológicos que contribuem para a experiência da dor¹⁹.

Sabe-se que a sobrevida de crianças com doença falciforme tem aumentado, principalmente nas últimas décadas, devido ao diagnóstico precoce e à melhor qualidade do atendimento. No entanto, a incidência de complicações a longo prazo, como distúrbios metabólicos e endócrinos, tem sido muito expressiva nesta população²⁸. Sob este aspecto, deficiências ou insuficiências nutricionais são comumente observadas, especificamente, a literatura evidencia que crianças com DF apresentam risco de deficiência de vitamina D, B6 e zinco^21,29 assim como deficiência de vitamina B12, folato; além de níveis séricos elevados de homocisteína^30,31.

Há de se considerar alguns fatores podem ser limitantes na execução dos estudos, tais como: o tamanho amostral que afetou a capacidade de detectar efeitos significativos, as diferentes formulações de suplementos de vitamina D disponíveis, o sabor desagradável, a aderência limitada ou a incapacidade de determinar a adesão, a realização de estudos não controlados aleatoriamente e possíveis fatores de confusão.

Diante da carência de estudos controlados de alta qualidade, se faz necessário o fomento à pesquisa nesta área, a fim de investigar melhor o efeito da suplementação de vitamina D nos indivíduos com DF e orientar o manejo clínico.

 

CONCLUSÃO

A partir da análise da presente revisão integrativa observou-se que níveis séricos suficientes de VD contribuíram para: redução do número de visitas ao pronto-socorro, diminuição de citocinas pró-inflamatórias e elevação das anti-inflamatórias, aumento da hemoglobina fetal e declínio de complicações metabólicas. Embora outros estudos sejam necessários para identificar os mecanismos específicos assim como a relação entre VD e DF, revisões da literatura são de extrema relevância perante a comunidade científica, pois direcionam e influenciam novas pesquisas cujos resultados podem contribuir para a qualidade de vida e na redução da morbidade em crianças com DF.

Conclui-se que a VD desempenha função sistêmica fundamental em indivíduos falcêmicos, possibilitando de maneira ampla saúde, bem-estar e qualidade de vida. Este artigo contribui para o reconhecimento das evidências científicas sobre a vitamina D fora dos ensaios clínicos randomizados.

 

COPYRIGHT

Copyright© 2021 Espósito et al. Este é um artigo em acesso aberto distribuído nos termos da Licença Creative Commons Atribuição 4.0 Licença Internacional que permite o uso irrestrito, a distribuição e reprodução em qualquer meio desde que o artigo original seja devidamente citado.

 

CONTRIBUIÇÃO DE AUTORES

Conceptualização, Investigação, Metodologia, Visualização & Escrita - análise e edição: Rodrigues DOW, Motta FVR, Neto AAR, Santos OF, Espósito TS. Administração do Projeto, Supervisão & Escrita - rascunho original: Magalhães NNS, Gusmão AC, Santos ACA, Lopes JAS, Almeida RDM.

 

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